RIVAROXABAN MEDREG - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rivaroxaban Medreg 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg rivaroxabanu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 57 mg laktózy a 0,720 mg oranžové žluti (E 110).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Přibližně 7mm oranžové kulaté bikonvexní potahované tablety označené „20“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární
fibrilací síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk
75 let a vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba přípravkem Rivaroxaban Medreg má být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní
mozkové příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít přípravek Rivaroxaban Medreg co nejdříve a
pokračovat v užívání jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být tentýž den
zdvojnásobena, aby se nahradila vynechaná dávka.


Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie u dospělých
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg
dvakrát denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence
hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo
plicní embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým
chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po
dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je
10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Rivaroxaban Medreg 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání
přípravku Rivaroxaban Medreg 20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující hluboké
žilní trombózy a plicní
embolie
Den 1–21 15 mg dvakrát denně 30 mg
Den 22 a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence recidivující
hluboké žilní trombózy
a plicní embolie
Po dokončení alespoň
měsíců léčby
hluboké žilní
trombózy nebo plicní
embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg nebo 20 mg

K usnadnění změny dávkování po 21. dnu léčby z 15 mg na 20 mg při léčbě HŽT/PE je registrované
balení pro zahájení léčby přípravkem Rivaroxaban Medreg pro první 4 týdny léčby.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1.–21. den), má pacient užít přípravek Rivaroxaban Medreg co nejdříve, aby se zajistil denní
příjem 30 mg přípravku Rivaroxaban Medreg. V tomto případě mohou být užity dvě 15mg tablety
najednou. Pacient má pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den
podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce,
má pacient užít přípravek Rivaroxaban Medreg co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně
následující den podle doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den
zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Rivaroxaban Medreg
- Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace:
antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rivaroxaban Medreg zahájit při
hodnotě mezinárodního normalizovaného poměru (INR) ≤3,0.
- Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivy u dospělých:

antagonisty vitaminu K je třeba vysadit a léčbu přípravkem Rivaroxaban Medreg zahájit při
hodnotě INR ≤2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Rivaroxaban Medreg budou po užití
přípravku Rivaroxaban Medreg hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru (INR) falešně
zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Rivaroxaban Medreg validní, a
proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Rivaroxaban Medreg na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Rivaroxaban Medreg na antagonisty vitaminu K existuje možnost
neadekvátní antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být
zajištěna kontinuální adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Rivaroxaban Medreg může
přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Rivaroxaban Medreg na antagonisty vitaminu K, mají být
tito antagonisté podáváni současně, dokud není hodnota INR ≥2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze
převodu má být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným
dávkováním těchto antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak
přípravek Rivaroxaban Medreg, tak antagonisty vitaminu K, nemá být prováděno testování INR dříve
než 24 hodin po předchozí dávce, ale před další dávkou přípravku Rivaroxaban Medreg. Jakmile je
přípravek Rivaroxaban Medreg vysazen, může být testování INR spolehlivě provedeno minimálně
24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Rivaroxaban Medreg
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Rivaroxaban Medreg v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím,
než má dojít k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární
hepariny) nebo v době vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní
nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Rivaroxaban Medreg na parenterálně podávaná antikoagulancia
Vysaďte přípravek Rivaroxaban Medreg a podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v čase,
kdy by měla být užita další dávka přípravku Rivaroxaban Medreg.

Speciální populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 29 ml/min) signalizují, že jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu významně zvýšeny.
Rivaroxaban Medreg je proto u těchto pacientů nutno používat s opatrností. Použití se nedoporučuje
u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30–49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu
15–29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:

- Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2).

- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu
prvních tří týdnů.
Poté v době, kdy je doporučená dávka 20 mg jednou denně, je třeba zvážit snížení dávky
z 20 mg jednou denně na 15 mg jednou denně, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko
vzniku recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na
farmakokinetickém modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body 4.4,
5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.


Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 80 ml/min) (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Rivaroxaban Medreg je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací
Child Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pacienti podstupující kardioverzi
Léčba přípravkem Rivaroxaban Medreg může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů,
jejichž stav vyžaduje provedení kardioverze.
U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou kardioverzi, kteří nebyli
předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Rivaroxaban Medreg zahájena nejméně
hodiny před kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2). Před
provedením kardioverze je třeba u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval přípravek
Rivaroxaban Medreg, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení léčby a o jejím trvání se musí
vzít v úvahu pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci)
s implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI
s implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg přípravku
Rivaroxaban Medreg jednou denně (nebo 10 mg přípravku Rivaroxaban Medreg jednou denně
u pacientů se středně závažnou renální insuficiencí [clearance kreatininu 30–49 ml/min]) současně
s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz body 4.4 a 5.1).

Pediatrická populace

Přípravek Rivaroxaban Medreg 20 mg se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let kvůli
nepřiměřenosti této lékové formy. Děti a dospívající mladší 18 let mají užívat alternativní léčivé
přípravky obsahující rivaroxaban.

Způsob podání

Přípravek Rivaroxaban Medreg je určen pro perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Rozdrcení tablet
Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Rivaroxaban Medreg
těsně před užitím rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré a poté podána perorálně. Po
podání rozdrcené potahované tablety Rivaroxaban Medreg 15 mg nebo 20 mg musí být dávka
okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta může být také podána gastrickou sondou (viz body 5.2 a 6.6).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 tohoto
přípravku.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně
patřit současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních
nádorů s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku,
míchy nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo
podezření na ně, arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality
v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin, atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux,
atd.), perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) se nedoporučuje
s výjimkou specifické situace, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když
je podáván UFH v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katetru (viz bod 4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.

Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Rivaroxaban Medreg mají být
pečlivě sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě
zvýšeného rizika krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Rivaroxaban
Medreg je třeba přerušit (viz bod 4.9).

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů, podrobně uvedených dále, hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto
pacienty je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých
komplikací a anemie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu
měřené kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných
situacích, kdy znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinickém rozhodování, např. při
předávkování nebo při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Pediatrická populace

Existují jen omezené údaje o dětech s trombózou mozkových žil a splavů, které mají infekci CNS (viz
bod 5.1). Před léčbou a během léčby je třeba pečlivě vyhodnocovat riziko krvácení.

Porucha funkce ledvin
U dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) mohou být
plazmatické hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (v průměru 1,6násobně), což může vést ke
zvýšenému riziku krvácení. Přípravek Rivaroxaban Medreg musí být u pacientů s clearance kreatininu
15–29 ml/min užíván s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu
<15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
Rivaroxaban Medreg musí být používán s opatrností u pacientů s renálním poškozením, kteří současně
užívají jiné léčivé přípravky, které zvyšují koncentraci rivaroxabanu v plazmě (viz bod 4.5).
Přípravek Rivaroxaban Medreg se nedoporučuje u dětí a dospívajících se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce ledvin (stupeň glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2), protože nejsou k dispozici
žádné klinické údaje.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Rivaroxaban Medreg se nedoporučuje u pacientů současně léčených systémovými
azolovými antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo
inhibitory HIV proteáz (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů
CYP3A4 a současně P-gp, a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky
významném rozsahu (v průměru 2,6násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. U dětí
podstupujících souběžnou systémovou léčbu silnými inhibitory jak CYP3A4, tak P-gp nejsou
k dispozici žádné klinické údaje (viz bod 4.5).

Postupujte opatrně, pokud jsou pacienti současně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími krevní
srážlivost, jako jsou například nesteroidní antirevmatika (NSAID), kyselina acetylsalicylová (ASA) a
inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) či
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a norepinefrinu (SNRI). U pacientů s rizikem vředové
gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz bod 4.5).

Jiné rizikové faktory krvácení
Podobně jako v případě jiných antitrombotik se použití rivaroxabanu nedoporučuje u pacientů se
zvýšeným rizikem krvácení, například:
- vrozené nebo získané krvácivé poruchy
- léčbou nekorigovaná těžká arteriální hypertenze
- jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke
krvácivým komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a
gastroesofageální refluxní choroba)
- cévní retinopatie
- bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.

Pacienti s nádorovým onemocněním
Pacienti s maligním onemocněním mohu mít současně vyšší riziko krvácení a trombózy. Individuální
prospěch z antitrombotické léčby musí být zvážen oproti riziku krvácení u pacientů s aktivním
nádorovým onemocněním v závislosti na umístění nádoru, protinádorové léčbě, a stádiu nemoci.
Nádory lokalizované v gastrointestinálním nebo genitourinálním traktu jsou spojovány se zvýšeným
rizikem krvácení během léčby rivaroxabanem.
U pacientů s maligními nádory s vysokým rizikem krvácení je použití rivaroxabanu kontraindikováno
(viz bod 4.3)

Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili
transkatétrovou náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost přípravku Rivaroxaban
Medreg nebyly hodnoceny u pacientů se srdečními chlopenními náhradami; proto neexistují žádné

údaje podporující tvrzení, že Rivaroxaban Medreg poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny
pacientů. Léčba přípravkem Rivaroxaban Medreg se u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena
u pacientů s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště
u pacientů s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti
beta 2-glykoproteinu I) může být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní
ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Rivaroxaban Medreg se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému
heparinu u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou
podstoupit trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost přípravku
Rivaroxaban Medreg nebyla pro tyto klinické situace stanovena.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je provedena neuroaxiální anestezie (spinální či epidurální anestezie) nebo spinální, resp.
epidurální punkce, hrozí u pacientů léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený
po operaci, nebo současné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické
potíže, je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží
potenciální přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační
léčbu podat v rámci tromboprofylaxe. S použitím 20 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou
klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během současného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální nebo epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký. Přesný čas, kdy je u každého pacienta
antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám, a tuto skutečnost je třeba mít na paměti při
zvažování naléhavosti diagnostických postupů.
Odstranění epidurálního katetru má být na základě farmakokinetických vlastností provedeno nejméně
po době představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých dospělých pacientů a 26 hodin
u starších pacientů po posledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2). Další dávka rivaroxabanu se
nepodává dříve než 6 hodin po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.
Ve vztahu k době zavedení či vyjmutí neuroaxiálního katétru u dětí užívajících přípravek Rivaroxaban
Medreg nejsou k dispozici žádné údaje. V takových případech je třeba rivaroxaban vysadit a zvážit
krátkodobě působící parenterální antikoagulancium.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Rivaroxaban
Medreg 20 mg vysazen minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě
klinického posouzení lékařem.

Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Rivaroxaban Medreg má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo
chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího
lékaře dosaženo odpovídající hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při
jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Přípravek Rivaroxaban Medreg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.
Přípravek Rivaroxaban Medreg obsahuje oranžovou žluť, která může způsobit alergické reakce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Současné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6 resp. 2,5násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,7 resp.
1,6násobnému nárůstu jeho střední hodnoty Cmax, s významným zesílením farmakodynamických
účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku Rivaroxaban Medreg
nedoporučuje u pacientů užívajících současně systémová azolová antimykotika, jako je ketokonazol,
itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteáz HIV. Tyto léčivé látky jsou silnými
inhibitory systémů CYP3A4 a současně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který je považován za silný inhibitor CYP3A4 a středně silný inhibitor P-gp,
způsobuje 1,5násobný nárůst středních hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4násobný nárůst Cmax. Interakce
s klaritromycinem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který středně silně inhibuje CYP3A4 a P-gp, způsobuje
1,3násobný nárůst středních hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná
u vysoce rizikových pacientů.
U pacientů s mírnou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně)
k 1,8násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl
erythromycin k 2,0násobnému nárůstu střední hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6násobnému nárůstu
v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k poruše
funkce ledvin (viz bod 4.4).


Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl
k 1,4násobnému zvýšení průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3násobnému zvýšení průměrné
Cmax. Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může
být potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod
4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům,
které jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky
testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti současně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID/inhibitory agregace trombocytů
Při současném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky
relevantní prodloužení doby krvácení. Některé osoby však mohou mít silnější farmakodynamickou
odezvu.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (úvodní dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru
GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti současně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují
riziko krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě současného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při současném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla
u všech léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitaminu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více
než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici
aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se použít
testy aktivity anti-faktoru Xa, PiCT a HepTest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny. Čtvrtý
den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je třeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu, lze použít měření
INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3A4
Současné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu střední hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického účinku.
Současné podání rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,

10


karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum)) může také vést
ke snížení plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout současnému podávání
silných induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům
trombózy.

Jiné současně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
současném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy).
Rivaroxaban neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, HepTest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

Rozsah interakcí u pediatrické populace není známý. Výše uvedené údaje o interakcích byly získány
u dospělých a u pediatrické populace je třeba vzít v úvahu upozornění v bodě 4.4.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Bezpečnost a účinnost přípravku Rivaroxaban Medreg u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě,
známému riziku krvácení a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Rivaroxaban
Medreg kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem zabránit otěhotnění.

Kojení
Bezpečnost a účinnost přípravku Rivaroxaban Medreg u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje
z experimentů na zvířatech signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku
Rivaroxaban Medreg je během kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda
přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Rivaroxaban Medreg má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny
nežádoucí účinky jako synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté)
(viz bod 4.8). Pacienti, kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat
stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena ve třinácti pivotních studiích fáze III (viz Tabulka 1).

Celkem bylo 69 608 dospělých pacientů léčených rivaroxabanem v devatenácti studiích fáze III a
488 dětských pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou studiích fáze III.


11


Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální délka léčby ve
studiích fáze III u dospělých a pediatrických pacientů

Indikace Počet
pacientů*
Celková denní dávka Maximální délka
léčby
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dnů
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u hospitalizovaných
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dnů
Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a
plicní embolie (PE) a prevence jejich
recidivy
790 1.–21. den: 30 mg
22. den a dále: 20 mg
Po minimálně
měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
329 Dávka upravená
vzhledem k tělesné
hmotnosti s cílem
dosáhnout podobné
expozice, jaká byla
pozorována
u dospělých s HŽT
léčených 20 mg
rivaroxabanu jednou
denně
12 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po akutním koronárním
syndromu (AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných společně
s ASA nebo s
kombinací ASA plus
klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA nebo
10 mg v monoterapii
47 měsíců
256** 5 mg podávaných
společně s ASA
42 měsíců
* Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu
** Ze studie VOYAGER PAD

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, bylo krvácení
(Tabulka 2) (viz také bod 4.4 a níže uvedený „Popis vybraných nežádoucích účinků“). Nejčastěji
hlášeným krvácením byla epistaxe (4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).


12


Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u dospělých a pediatrických pacientů
vystavených rivaroxabanu v dokončených studiích fáze III

Indikace Jakékoli krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence jejich recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Léčba VTE a prevence recidivy VTE
u donošených novorozenců a dětí ve
věku méně než 18 let po zahájení
standardní antikoagulační léčby
39,5 % pacientů 4,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní
28 na 100 pacientoroků 2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 na 100 pacientoroků 1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 na 100 pacientoroků 0,15 na 100 pacientoroků**
8,38 na 100 pacientoroků# 0,74 na 100 pacientoroků***#
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody
krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při
sběru nežádoucích příhod.
*** Byl použit selektivní přístup ke shromažďování nežádoucích příhod.
# Ze studie VOYAGER PAD.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášený u přípravku Rivaroxaban Medreg podávaného dospělým a
pediatrickým pacientům je shrnutý v Tabulce 3 níže podle tříd orgánových systémů (v MedDRA) a
podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
velmi vzácné (<1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)


13


Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky hlášené u dospělých pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém používání* a u pediatrických pacientů ve dvou studiích fáze II a dvou
studiích fáze III

Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu
trombocytů),
trombocytopenie A

Poruchy imunitního systému
Alergické reakce,
alergická
dermatitida,
angioedém a
alergický edém
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického
šoku

Poruchy nervového systému
Závratě, bolest hlavy Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze, hematom
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe,
hemoptýza
Eosinofilní
pneumonie

Gastrointestinální poruchy
Gingivální krvácení,
krvácení
z gastrointestinálního
traktu (včetně
rektálního krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nauzea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatázy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu
(s přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,


14


Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka

Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxická
epidermální
nekrolýza,
DRESS
syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v
končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální
krvácení (včetně
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin (včetně
zvýšení hladin
kreatininu a
močoviny v krvi)
Renální
selhání/akutní
renální
selhání
vzniklé
sekundárně po
krvácení
natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfúzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA,
periferní edém,
pokles celkové síly a
energie (včetně
únavy, tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(včetně
malátnosti)
Lokalizovaný
edémA


Vyšetření
Zvýšení hladiny
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení
z rány), kontuze,
sekrece z ranA
Cévní
pseudoaneurysmaC


A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy, plicní embolie a u prevence jejich recidivy jako
velmi časté u žen <55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)

15


* Ve vybraných studiích fáze III byl použit předem specifikovaný selektivní přístup ke
shromažďování nežádoucích příhod. Výskyt nežádoucích účinků se nezvýšil a po analýze těchto
studií nebyl zjištěn žádný nový nežádoucí účinek.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání přípravku Rivaroxaban
Medreg spojeno se zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu
s možným následkem posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně možného
fatálního zakončení) se mohou lišit podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz
bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem
v porovnání s léčbou VKA častěji pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální,
gastrointestinální krvácení, urogenitální krvácení včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího
menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno
vhodným, může laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu být přínosem pro detekci okultního
krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení. Riziko krvácení bude možná zvýšeno
u některých skupin pacientů, například osob s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo
souběžnou léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení
může být intenzivnější a/nebo prodlouženo. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako
celková slabost, bledost, závratě, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný
šok. V některých případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je
bolest na hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním přípravku Rivaroxaban Medreg byly hlášeny známé sekundární komplikace
závažného krvácení jako kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfúze. Možnost
krvácení je proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.

Pediatrická populace

Hodnocení bezpečnosti u dětí a dospívajících vychází z údajů o bezpečnosti ze dvou otevřených,
aktivním přípravkem kontrolovaných studií fáze II a jednoho otevřeného, aktivním přípravkem
kontrolovaného hodnocení fáze III, jichž se účastnili pediatričtí pacienti ve věku od narození do méně
než 18 let. Zjištění týkající se bezpečnosti byla u rivaroxabanu a srovnávacího přípravku ve skupinách
s různým pediatrickým věkem zpravidla podobná. Celkově byl bezpečnostní profil u 412 dětí a
dospívajících léčených rivaroxabanem podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému u dospělé
populace a konzistentní napříč věkovými podskupinami, i když toto hodnocení bylo omezeno nízkým
počtem pacientů.
U pediatrických pacientů byly příznaky jako bolest hlavy (velmi častá, 16,7 %), horečka (velmi častá,
11,7 %), epistaxe (velmi častá, 11,2 %), zvracení (velmi časté, 10,7 %), tachykardie (častá, 1,5 %),
zvýšená hladina bilirubinu (častá, 1,5 %) a zvýšená hladina konjugovaného bilirubinu (méně častá,
0,7 %) hlášeny ve srovnání s dospělými častěji. Stejně jako u dospělé populace byla u 6,6 % (časté)
dospívajících ženského pohlaví po menarché pozorována menorhagie. Trombocytopenie, pozorovaná
u dospělé populace v postmarketingovém používání, byla v pediatrických klinických studiích častá
(4,6 %). Nežádoucí účinky léčiva byly u pediatrických pacientů převážně mírné až středně závažné.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek


16

4.9 Předávkování

U dospělých byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1 960 mg. V případě předávkování
má být pacient pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí
(viz odstavec „Léčba krvácení“). U dětí jsou k dispozici omezené údaje. Z důvodu omezené absorpce
se u dospělých očekává efekt stropu účinku bez dalšího zvýšení průměrné plazmatické hladiny
v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších, u dětí však nejsou ve
vztahu k vyšším než terapeutickým dávkám k dispozici žádné údaje.
Pro dospělé je k dispozici specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický
účinek rivaroxabanu, ta však nebyla ověřena u dětí (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa).
Lze zvážit podání aktivního uhlí ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další
dávky rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit dle potřeby. Rivaroxaban má u dospělých
biologický poločas asi 5 až 13 hodin. Biologický poločas u dětí, odhadovaný pomocí modelu
populační analýzy farmakokinetiky (popPK), je kratší (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle
závažnosti a lokalizace krvácení. Podle potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako
je mechanická komprese (např. u závažné epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly
krvácení, náhradou tekutin a zajištěním hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo
čerstvá zmrazená plasma v závislosti na související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační látky, jako je koncentrát protrombinového komplexu
(PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní faktor VIIa (r-
FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím těchto
léčivých přípravků u dospělých osob a dětí užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo
omezenými neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a
titrovat v závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat s
odborníkem na koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.
U dospělých užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. U dětí užívajících rivaroxaban
nejsou s použitím těchto látek žádné zkušenosti. Neexistují ani vědecké důvody přínosu ani zkušenosti
s použitím systémového hemostatika desmopressinu u osob užívajících rivaroxaban. Vzhledem
k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné

17


výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiná antikoagulancia.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2–4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a
od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8–16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro
dávku 20 mg jednou denně (18–30 hodin po požití).
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a
systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1–4 hodiny po užití tablety
(tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu
jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených
dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16–36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným
poškozením renálních funkcí léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n = 22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou
rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X).
3-faktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití
Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami
pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový
efekt na reverzní změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním
testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a
plazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo
nižší. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li
to však klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem
anti-faktoru Xa v μg/l (viz Tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací
rivaroxabanu pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí
použit test anti-faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro
příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.
Viz bod 4.2 pro více informací o podání přípravku Rivaroxaban Medreg 20 mg pediatrické populaci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková

18


příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a
u 241 pacientů na warfarinu (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95 % CI, 0,66–0,96; P <0,001 pro non-
inferioritu). Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový
parametr vyskytl u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu
(2,42 % za rok) (HR 0,88; 95 % CI, 0,74–1,03; P <0,001 pro non-inferioritu; P = 0,117 pro
superioritu). Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze,
jsou ukázány v Tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se
nelišil napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých
kvartilech (P = 0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban
versus warfarin 0,74 (95 % CI, 0,49–1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF

Sledovaná populace ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencí)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik HR
(95 % CI)
p-hodnota, test
pro superioritu
Cévní mozková příhoda a
systémová embolizace
nepostihující CNS
269
(2,12)
306
(2,42)
0.88 (0,74–1,03)
0,117
Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
572
(4,51)
609
(4,81)
0,94 (0,84–1,05)
0,265
Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a infarkt
myokardu
659
(5,24)
709
(5,65)
0,93 (0,83–1,03)
0,158
Cévní mozková příhoda 253
(1,99)
281
(2,22)
0,90 (0,76–1,07)
0,221
Systémová embolizace
nepostihující CNS
20
(0,16)
27
(0,21)
0,74 (0,42–1,32)
0,308
Infarkt myokardu 130
(1,02)
142
(1,11)
0,91 (0,72–1,16)
0,

19


Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF

Sledovaná populace Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencí)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik
(95 % CI)
p-hodnota
Závažné a méně závažné
klinicky významné příhody
krvácení
475
(14,91)
449
(14,52)
1,03 (0,96–1,11)
0,442
Závažné příhody krvácení 395
(3,60)
386
(3,45)
1,04 (0,90–1,20)
0,576
Úmrtí v důsledku
krvácení*
27
(0,24)
55
(0,48)
0,50 (0,31–0,79)
0,003
Krvácení do kritického
orgánu*
91
(0,82)
133
(1,18)
0,69 (0,53–0,91)
0,007
Intrakraniální krvácení* 55
(0,49)
84
(0,74)
0,67 (0,47–0,93)
0,019
Pokles hemoglobinu* 305
(2,77)
254
(2,26)
1,22 (1,03–1,44)
0,019
Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo plné krve*
183
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01–1,55)
0,044
Méně závažné klinicky
významné krvácivé
příhody
185
(11,80)
151
(11,37)
1,04 (0,96–1,13)
0,345
Úmrtí z jakékoli příčiny 208
(1,87)
250
(2,21)
0,85 (0,70–1,02)
0,073
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu
léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 704 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 skóre bylo 1,9 a HAS-BLED skóre bylo 2,0 ve studii XANTUS v porovnání
s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného
krvácení činil 2,1 na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato
pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k prevenci mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní u více než 162 000 pacientů ve čtyřech
zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro ischemickou cévní mozkovou příhodu byla 0,(95 % CI 0,44–1,13). Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,(95 % CI 0,31–0,59) pro intrakraniální krvácení, 1,04 (95 % CI 0,65–1,66) pro gastrointestinální

20


krvácení, 0,41 (95 % CI 0,31–0,53) pro urogenitální krvácení a 0,40 (95 % CI 0,25–0,65) pro ostatní
krvácení.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X-VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii
nebo předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající
rivaroxaban s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci
kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1–5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka,
systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal
u 5 (0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n = 978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA
(n = 492; RR 0,5; CI 0,15–1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné
krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n = 988) a u 4 (0,8 %) pacientů
léčených VKA (n = 499), (RR 0,76; 95 % CI 0,21–2,67; safety populace). Tato analytická studie
ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě
kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2 124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30–49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30–49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95 % CI 0,0,76; p <0,001, a HR 0,63; 95 % CI 0,50–0,80; p <0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %),
36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů
s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání
s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice), a poté byla provedena
předdefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo
12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

21


V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván
s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6–12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
(medián 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván
se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p <0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný
čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen
s poměrem rizik 0,67 ((95 % CI: 0,47–0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch
rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou
dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a
12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba
v cílovém INR rozmezí 2,0–3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p = 0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban
versus warfarin 0,69 (95 % CI: 0,35–1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.


22


Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)

Sledovaná populace

449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKA b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36
(2,1 %)
51
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
20
(1,2 %)
18
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
14
(0,8 %)
28
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %) 0
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
139
(8,1 %)
138
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14
(0,8 %)
20
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443–1,042),
p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz Tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749–1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95 % CI:
0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0–3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p = 0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95 % CI: 0,277–1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem
(1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem
rizik 0,493 (95 % CI: 0,308–0,789).


23


Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE

Sledovaná populace 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 2 Enoxaparin/VKA b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
50
(2,1 %)
44
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
23
(1,0 %)
20
(0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
18
(0,7 %)
17
(0,7 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza 0
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
11
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
249
(10,3 %)
274
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26
(1,1 %)
52
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE

Sledovaná populace 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 4 Enoxaparin/VKA b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86
(2,1 %)
95
(2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
43
(1,0 %)
38
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
32
(0,8 %)
45
(1,1 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
15
(0,4 %)
13
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
388
(9,4 %)
412
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40
(1,0 %)
72
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně

24


b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,1,186)

Předdefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95 % CI: 0,614–0,967), nominální hodnota
p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension

Sledovaná populace Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla
podávána léčba a prevence recidivujícího žilního
tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
nebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
42
(7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %)
13
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
31
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4
(0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
32
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p <0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087–0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban
20 mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní
bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.


25


Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

Sledovaná populace Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu
u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N = 1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N = 1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N = 1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189–362] dní 353 [190–362] dní 350 [186–362]
dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
17
(1,5 %)*
13
(1,2 %)**
50
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0.5 %)
(0.5 %)
19
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
30
(2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 0
(0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19
(1,7 %)
18
(1,6 %)
56
(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
(2,7 %)
22
(2,0 %)
20
(1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
(2,1 %)+
17
(1,5 %)++
53
(4,7 %)
* p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR = 0,34 (0,20–0,59)
** p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR = 0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR = 0,32 (0,18–0,55), p <0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se

26


standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.

Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95 % CI: 0,1,50), 0,91 (95 % CI: 0,54–1,54) a 0,51 (95 % CI: 0,24–1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE
u více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na
100 pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí
k hospitalizaci kolísala od 0,64 (95 % CI 0,40–0,97) v UK do 2,30 (95 % CI 2,11–2,51) v Německu.
Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31(95 % CI 0,23–0,42)
pro intrakraniální krvácení, 0,89 (95 % CI 0,67–1,17) pro gastrointestinální krvácení, 0,44 (95 %
CI 0,26–0,74) pro urogenitální krvácení a 0,41 (95 % CI 0,31–0,54) pro ostatní krvácení.

Pediatrická populace

Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂18 let)
s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂6 let a 54 dětí ve věku ˂2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem),
trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-
VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂18 let
non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂6 let
(35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve
skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <6 měsíců. 22 pacientů
s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se
srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období
studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky). Na konci hlavního léčebného
období studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu,
pokud to bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní

27


podle uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku
˂2 roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují Tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující
VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve
skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda Rivaroxaban
N = 335*
Srovnávací
přípravek
N = 165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95 % CI
0,4 %–3,0 %)
(3,0 %, 95 % CI
1,2 %–6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení

(1,5 %, 95 % CI
0,6 %–3,4 %)
(3,6 %, 95 % CI
1,6 %–7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + beze změny při opakování
zobrazení
21
(6,3 %, 95 % CI
4,0 % – 9,2 %)
19
(11,5 %, 95 % CI
7,3 % – 17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení

128
(38,2 %, 95 % CI
33,0%–43,5%)
43
(26,1 %, 95 % CI
19,8 % - 33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
závažné krvácení (čistý klinický přínos)

(1,2 %, 95 % CI
0,4 %–3,0 %)
(4,2 %, 95 % CI
2,0 %–8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie

(0,3 %, 95 % CI
0,0 %–1,6 %)
(0,6 %, 95 % CI
0,0 %–3,1 %)
* FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti


28


Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období

Rivaroxaban
N = 329*
Srovnávací
přípravek
N = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné méně
závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
10
(3,0 %, 95 % CI
1,6 %–5,5 %)
(1,9 %, 95 % CI
0,5 %–5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95 % CI
0,0 %–1,1 %)
(1,2 %, 95 % CI
0,2 %–4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž
byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů
s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.
Viz bod 4.2 pro více informací o podání přípravku Rivaroxaban Medreg 20 mg pediatrické populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech na: lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %)
ve skupině s warfarinem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Následující informace vycházejí z údajů zjištěných u dospělých.
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2–4 hodiny po užití
tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu ve formě tablety
perorální absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80–100 %). Užívání při
jídle neovlivňuje při dávce 2,5 mg a 10 mg AUC ani Cmax rivaroxabanu.
Pro 20mg tabletu byla v důsledku sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66 %
při stavu nalačno. Když byly užívány 20mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení
průměrné AUC o 39 % ve srovnání s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní
absorpci a vysokou biologickou dostupnost po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má
užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg přibližně lineární. Po jídle
byla u 10mg, 15mg a 20mg tablet rivaroxabanu prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve
vyšších dávkách je absorbce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické
dostupností a stupeň absorbce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.

29


Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno
29% a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální časti tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální
části tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Proto se má zabránit podání rivaroxabanu
distálně od žaludku, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax) 20 mg rivaroxabanu podaného per os ve formě rozdrcené tablety
vmíchané do jablečného pyré nebo suspendované ve vodě a podané žaludeční sondou s následnou
tekutou stravou byla v porovnání s podáním celé tablety srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému,
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu jsou výsledky biologické dostupnosti
z této studie spíše aplikovatelné na nižší dávky rivaroxabanu.

Pediatrická populace

Dětem byly podávány tablety rivaroxabanu během podávání výživy či konzumace jídla nebo krátce po
nich a s typickou dávkou tekutin, aby se zajistilo podání odpovídající dávky. Stejně jako u dospělých
se i u dětí rivaroxaban po perorálním podání ve formě tablet rychle absorboval. K dispozici nejsou
žádné PK údaje po intravenózním podání dětem, takže absolutní biologická dostupnost rivaroxabanu u
dětí není známa. U zvyšujících se dávek (v mg/kg tělesné hmotnosti) byl zjištěn pokles relativní
biologické dostupnosti, což naznačuje absorpční limit u vyšších dávek, a to i při užití s jídlem.
Tablety rivaroxabanu 20 mg se mají užívat s podáváním výživy nebo s jídlem (viz bod 4.2).

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 % – 95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné pro děti specifické údaje o vazbě rivaroxabanu na plazmatické proteiny a
žádné PK údaje po intravenózním podání rivaroxabanu dětem. Hodnota Vss odhadovaná na základě
populačního modelu PK u dětí (věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu
závisí na tělesné hmotnosti a lze ji popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 113 l
u subjektu s tělesnou hmotností 82,8 kg.

Biotransformace a eliminace
U dospělých se z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je
polovina vylučována ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována
ledvinami přímo jako nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů – P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu
nejsou žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi
10 l/h klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační
poločas asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci
rivaroxabanu z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších osob a s terminálním
poločasem 11 až 13 hodin u starších osob.

Pediatrická populace

K dispozici nejsou žádné údaje o metabolismu specifické pro děti a žádné PK údaje po intravenózním
podání rivaroxabanu dětem. Hodnota clearance odhadovaná na základě populačního PK modelu u dětí
(věkové rozmezí 0 až ˂18 let) po perorálním podání rivaroxabanu závisí na tělesné hmotnosti a lze ji
popsat pomocí alometrické funkce; průměrná hodnota činí 8 l/h u subjektu s tělesnou hmotností
82,8 kg. Hodnoty geometrického průměru poločasu eliminace (t1/2) odhadované na základě
populačního PK modelu se s klesajícím věkem snižují; pohybovaly se od 4,2 h u dospívajících přes
přibližně 3 h u dětí ve věku 2 roky – 12 let až k 1,9 h u dětí ve věku 0,5 – ˂2 roky a 1,6 h u dětí ve
věku méně než 0,5 roku.

30



Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku. Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly v expozici rivaroxabanu u dětí
mužského a ženského pohlaví.

Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (<50 kg nebo >120 kg) u dospělých měly pouze malý vliv na plazmatické
koncentrace rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava dávky není nutná.
U dětí se dávky rivaroxabanu stanovují na základě tělesné hmotnosti. Explorační analýza neodhalila
relevantní vliv podváhy či obezity na expozici rivaroxabanu u dětí.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u dospělých pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani
Číňanů.
Explorační analýza neodhalila žádné relevantní rozdíly mezi etniky v expozici rivaroxabanu
u japonských, čínských nebo asijských dětí mimo území Japonska a Číny ve srovnání s příslušnou
celkovou pediatrickou populací.

Porucha funkce jater
Dospělí pacienti s cirhózou s mírnou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší
změny ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu) a výsledky byly
téměř srovnatelné s kontrolní zdravou skupinou. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh B) střední AUC rivaroxabanu významně stoupla – 2,3x
v porovnání se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází
ke snížení renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce
ledvin.
O farmakokinetice u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve
srovnání se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se
středně těžkou poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější a vztah mezi koncentrací a PT měl
tak strmější průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C
(viz bod 4.3).
U dětí s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Porucha funkce ledvin
U dospělých byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla
posuzována prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U osob s lehkou (clearance kreatininu 80 ml/min), středně těžkou (clearance kreatininu 30–49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 29 ml/min) poruchou funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4;
1,5 resp. 1,6x. Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U osob s lehkou,
středně těžkou a těžkou ledvinovou nedostatečností byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se
zdravými dobrovolníky zvýšena 1,5; 1,9 resp. 2,0x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3; 2,2 a
2,4x. O použití u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.

31


Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu <15 ml/min. Rivaroxaban je u pacientů
s clearance kreatininu 15–29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).
U dětí ve věku 1 rok nebo starších se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (stupeň
glomerulární filtrace ˂50 ml/min/1,73 m2) nejsou k dispozici žádné klinické údaje.

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT)
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2–4 hodiny a přibližně 24 hodin po
podání dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
215 (22–535) a 32 (6–239) μg/l.

U pediatrických pacientů s akutním VTE vedlo podávání dávek rivaroxabanu upravených na základě
tělesné hmotnosti k podobné expozici, jaká byla zjištěna u dospělých pacientů s HŽT, kteří užívali
dávku 20 mg jednou denně. Geometrický průměr koncentrací (90% interval) v době intervalu
odebírání vzorků představoval zhruba hodnoty maximální a minimální koncentrace během
dávkovacího intervalu. Tyto hodnoty jsou shrnuty v Tabulce 13.

Tabulka 13: Souhrnné statistické údaje (geometrický průměr (90% interval)) plazmatické
koncentrace rivaroxabanu v ustáleném stavu (μg/l) podle dávkovacího režimu a věku

Časové
intervaly

Jednou
denně
N 12 – <18 let N 6 – <12 let
po 2,5–4 h 171 241,5
(105–484)
24 229,7
(91,5–777)

po 20–24 h 151 20,6
(5,69–66,5)
24 15,9
(3,42–45,5)

dvakrát
denně
N 6 – <12 let N 2 roky – N 0,5 roku – < roky

po 2,5–4 h 36 145,4
(46,0–343)
38 171,8
(70,7–438)
n.c.
po 10–16 h

33 26,0
(7,99–94,9)
37 22,2
(0,25–127)
10,(n.c.–n.c.)

třikrát
denně
N 2 roky – N narození – <
roky
N 0,5 roku – N narození –
<0,5 roku
po 0,5–3 h 5 164,7
(108–283)
25 111,2
(22,9–320)
13 114,3
(22,9–346)
12 108,0
(19,2–320)
po 7–8 h 5 33,2
(18,7–99,7)
23 18,7
(10,1–36,5)
12 21,4
(10,5–65,6)
11 16,1
(1,03–33,6)
n.c. = nevypočteno (not calculated)
Hodnoty pod dolním limitem kvantifikace (lower limit of quantification, LLOQ) byly pro účely
výpočtu statistických údajů nahrazeny 1/2 LLOQ (LLOQ = 0,5 μg/l).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Po podání různě velkých dávek (5–30 mg dvakrát denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika cílovými
parametry PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, HepTest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot
přibližně 3 až 4 s/(100 μg/l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji
získanými u zdravých jedinců.


32

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku v indikaci prevence
cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu
(např. hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla
pozorována embryonální a fetální toxicita (post-implantační ztráty, opožděná nebo progredující
osifikace, hepatální mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také
placentárních změn. V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená
životaschopnost potomků, a to v dávkách toxických pro matky.

Rivaroxaban byl hodnocen u juvenilních potkanů v léčbě trvající až 3 měsíce, zahájené 4. den po
narození. Během tohoto hodnocení byl nezávisle na dávce pozorován nárůst výskytu periinsulárních
krvácení. U specifických cílových orgánů nebyly zjištěny žádné důkazy toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Natrium-lauryl-sulfát
Hypromelóza (2910)
Sodná sůl kroskarmelózy
Mikrokrystalická celulóza
Magnesium-stearát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:
Potahová soustava Opadry 04F530010 oranžová:
Hypromelóza (2910)
Oxid titaničitý (E 171)
Makrogol 3350 (E 1521)
Hlinitý lak oranžové žluti (E 110)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Černý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

33



Rozdrcené tablety
Rozdrcené tablety rivaroxabanu jsou stabilní ve vodě nebo jablečném pyré po dobu až 4 hodin.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 10, 14, 28, 98 nebo 100 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

Tablety rivaroxabanu lze rozdrtit a suspendovat v 50 ml vody a podávat nazogastrickou sondou nebo
gastrickou vyživovací sondou poté, kdy bylo potvrzeno správné umístění sondy v žaludku. Sondu je
pak třeba vypláchnout vodou. Jelikož absorpce rivaroxabanu závisí na místě uvolňování léčivé látky,
je třeba předejít podání rivaroxabanu distálně od žaludku, protože to může způsobit sníženou absorpci
a tedy sníženou expozici léčivé látky. Po podání 15mg nebo 20mg tablety rivaroxabanu je nutné po
dávce okamžitě aplikovat enterální výživu.

Tento léčivý přípravek se nedoporučuje u dětí a dospívajících mladších 18 let. Má být podána
vhodnější léková forma alternativního přípravku obsahujícího rivaroxaban.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medreg s.r.o.
Na Florenci Nové Město
110 00 Praha Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/570/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

16. 5.