Rivaroxaban medreg Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC kód: B01AF
Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný při perorálním
podání. Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cestu koagulační kaskády a inhibuje vznik
trombinu i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly
prokázány žádné účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je
rivaroxabanem ovlivňován úměrně dávce, a pokud je pro test použit Neoplastin, objevuje se vysoká
korelace s plazmatickými koncentracemi (hodnota R je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné

17


výsledky. Hodnotu PT je nutno stanovit v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný
poměr) je kalibrován a validován pouze pro kumariny a nelze jej využívat pro jiná antikoagulancia.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2–4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a
od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8–16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro
dávku 20 mg jednou denně (18–30 hodin po požití).
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a
systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1–4 hodiny po užití tablety
(tedy v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu
jednou denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně závažným poškozením renálních funkcí léčených
dávkou 15 mg jednou denně. Nejnižší hodnoty (16–36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 12 do 26 s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně závažným
poškozením renálních funkcí léčených 15 mg jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n = 22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou
rozdílných typů PCC, 3-faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X).
3-faktorový PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času) při použití
Neoplastinu přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami
pozorovanými u 4-faktorového PCC. Naproti tomu 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový
efekt na reverzní změny tvorby endogenního trombinu než 4-faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v běžné klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je to klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí
kalibrovaných kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Hodnoty PT (reagencium Neoplastin), aPTT a testu anti-faktoru Xa (s kalibrovaným kvantitativním
testem) vykazují u dětí úzkou korelaci s plazmatickou koncentrací. Korelace mezi anti-faktorem Xa a
plazmatickou koncentrací je lineární a hodnota sklonu se blíží 1. Ve vztahu k odpovídající plazmatické
koncentraci se mohou vyskytnout individuální nesrovnalosti s hodnotou anti-faktoru Xa vyšší nebo
nižší. Během klinické léčby rivaroxabanem není nutné pravidelně sledovat koagulační parametry. Je-li
to však klinicky indikováno, lze koncentraci rivaroxabanu měřit kalibrovaným kvantitativním testem
anti-faktoru Xa v μg/l (viz Tabulka 13 v bodě 5.2, která uvádí rozmezí plazmatických koncentrací
rivaroxabanu pozorovaných u dětí). Je-li ke kvantifikaci plazmatické koncentrace rivaroxabanu u dětí
použit test anti-faktoru Xa, je nutné vycházet z dolního limitu kvantifikace. Prahová hodnota pro
příhody související s účinností nebo bezpečností nebyla stanovena.
Viz bod 4.2 pro více informací o podání přípravku Rivaroxaban Medreg 20 mg pediatrické populaci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,až 3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců.
34,9 % pacientů bylo léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik
třídy III, včetně amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace “per
protocol“ (dle protokolu) v období sledování „on treatment“ (po dobu léčby), se cévní mozková

18


příhoda nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71 % za rok) a
u 241 pacientů na warfarinu (2,16 % za rok) (HR 0,79; 95 % CI, 0,66–0,96; P <0,001 pro non-
inferioritu). Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT se primární cílový
parametr vyskytl u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu
(2,42 % za rok) (HR 0,88; 95 % CI, 0,74–1,03; P <0,001 pro non-inferioritu; P = 0,117 pro
superioritu). Výsledky sekundárních cílových ukazatelů v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze,
jsou ukázány v Tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (medián 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se
nelišil napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých
kvartilech (P = 0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu byl poměr rizik (HR) rivaroxaban
versus warfarin 0,74 (95 % CI, 0,49–1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti ze studie fáze III ROCKET AF

Sledovaná populace ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencí)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik HR
(95 % CI)
p-hodnota, test
pro superioritu
Cévní mozková příhoda a
systémová embolizace
nepostihující CNS
269
(2,12)
306
(2,42)
0.88 (0,74–1,03)
0,117
Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS a
vaskulární úmrtí
572
(4,51)
609
(4,81)
0,94 (0,84–1,05)
0,265
Cévní mozková příhoda,
systémová embolizace
nepostihující CNS,
vaskulární úmrtí a infarkt
myokardu
659
(5,24)
709
(5,65)
0,93 (0,83–1,03)
0,158
Cévní mozková příhoda 253
(1,99)
281
(2,22)
0,90 (0,76–1,07)
0,221
Systémová embolizace
nepostihující CNS
20
(0,16)
27
(0,21)
0,74 (0,42–1,32)
0,308
Infarkt myokardu 130
(1,02)
142
(1,11)
0,91 (0,72–1,16)
0,

19


Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky ze studie fáze III ROCKET AF

Sledovaná populace Pacienti s nevalvulární fibrilací sínía)
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně (15 mg
jednou denně
u pacientů se středně
závažnou renální
insuficiencí)

Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Warfarin titrovaný
na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)



Výskyt příhod
(100 pacientoroků)
Poměr rizik
(95 % CI)
p-hodnota
Závažné a méně závažné
klinicky významné příhody
krvácení
475
(14,91)
449
(14,52)
1,03 (0,96–1,11)
0,442
Závažné příhody krvácení 395
(3,60)
386
(3,45)
1,04 (0,90–1,20)
0,576
Úmrtí v důsledku
krvácení*
27
(0,24)
55
(0,48)
0,50 (0,31–0,79)
0,003
Krvácení do kritického
orgánu*
91
(0,82)
133
(1,18)
0,69 (0,53–0,91)
0,007
Intrakraniální krvácení* 55
(0,49)
84
(0,74)
0,67 (0,47–0,93)
0,019
Pokles hemoglobinu* 305
(2,77)
254
(2,26)
1,22 (1,03–1,44)
0,019
Transfúze 2 nebo více
jednotek erytrocytů
nebo plné krve*
183
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01–1,55)
0,044
Méně závažné klinicky
významné krvácivé
příhody
185
(11,80)
151
(11,37)
1,04 (0,96–1,13)
0,345
Úmrtí z jakékoli příčiny 208
(1,87)
250
(2,21)
0,85 (0,70–1,02)
0,073
a) “Safety“ populace, „on treatment“ (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu
léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 704 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické
praxi. Průměrné CHADS2 skóre bylo 1,9 a HAS-BLED skóre bylo 2,0 ve studii XANTUS v porovnání
s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného
krvácení činil 2,1 na100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková
příhoda nebo systémová embolie byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků. Tato
pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k prevenci mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní u více než 162 000 pacientů ve čtyřech
zemích. Četnost příhod na 100 pacientoroků pro ischemickou cévní mozkovou příhodu byla 0,(95 % CI 0,44–1,13). Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,(95 % CI 0,31–0,59) pro intrakraniální krvácení, 1,04 (95 % CI 0,65–1,66) pro gastrointestinální

20


krvácení, 0,41 (95 % CI 0,31–0,53) pro urogenitální krvácení a 0,40 (95 % CI 0,25–0,65) pro ostatní
krvácení.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X-VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii
nebo předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající
rivaroxaban s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci
kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1–5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka,
systémová embolie mimo CNS, infarkt myokardu (IM) a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal
u 5 (0,5 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n = 978) a u 5 (1,0 %) pacientů léčených VKA
(n = 492; RR 0,5; CI 0,15–1,73; modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné
krvácení) se vyskytl u 6 (0,6 %) pacientů léčených rivaroxabanem (n = 988) a u 4 (0,8 %) pacientů
léčených VKA (n = 499), (RR 0,76; 95 % CI 0,21–2,67; safety populace). Tato analytická studie
ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě
kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2 124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1:1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30–49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30–49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu
1, 6 nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA.
Primární bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %),
117 (16,6 %) a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95 % CI 0,0,76; p <0,001, a HR 0,63; 95 % CI 0,50–0,80; p <0,001). Sekundární parametr (kompozit
kardiovaskulárních příhod: CV úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %),
36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů
s rivaroxabanem vykazoval významné snížení klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání
s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích
fáze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice), a poté byla provedena
předdefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka
léčby ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo
12 měsíců v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.

21


V úvodní 3týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg
dvakrát denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo
podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin
podávaný minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí
PT/INR (≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení
hodnot PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván
s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.

Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou
žilní trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6–12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci
fatální plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie. Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli
ze studie vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace
(medián 351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a rivaroxaban 10 mg jednou denně byl srovnáván
se 100 mg kyseliny acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p <0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik (HR): 0,680 (0,443–1,042), p = 0,076 (test superiority)). Předem definovaný
čistý klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen
s poměrem rizik 0,67 ((95 % CI: 0,47–0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch
rivaroxabanu. Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3 % pro průměrnou
dobu léčby 189 dní a 55,4 %, 60,1 % a 62,8 % doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3, 6 a
12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba
v cílovém INR rozmezí 2,0–3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí recidivujícího žilního
tromboembolismu (p = 0,932 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban
versus warfarin 0,69 (95 % CI: 0,35–1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl
podobný v obou léčebných skupinách.


22


Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)

Sledovaná populace

449 pacientů se symptomatickou akutní hlubokou žilní
trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Enoxaparin/VKA b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36
(2,1 %)
51
(3,0 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
20
(1,2 %)
18
(1,0 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
14
(0,8 %)
28
(1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %) 0
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
139
(8,1 %)
138
(8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14
(0,8 %)
20
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443–1,042),
p = 0,076 (superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz Tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p = 0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749–1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95 % CI:
0,633–1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí
s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0–3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p = 0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95 % CI: 0,277–1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné
krvácivé příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve
skupině léčené enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního
bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem
(1,1 % (26/2412)) než ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2,2 % (52/2405)) s poměrem
rizik 0,493 (95 % CI: 0,308–0,789).


23


Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE

Sledovaná populace 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 2 Enoxaparin/VKA b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 2 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
50
(2,1 %)
44
(1,8 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
23
(1,0 %)
20
(0,8 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
18
(0,7 %)
17
(0,7 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza 0
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
11
(0,5 %)
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
249
(10,3 %)
274
(11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26
(1,1 %)
52
(2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledků studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE

Sledovaná populace 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 4 Enoxaparin/VKA b)
3, 6 nebo 12 měsíců
N = 4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86
(2,1 %)
95
(2,3 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
43
(1,0 %)
38
(0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
32
(0,8 %)
45
(1,1 %)
Symptomatická plicní embolie
a hluboká žilní trombóza
(<0,1 %)
(<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
15
(0,4 %)
13
(0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné
méně závažné krvácení
388
(9,4 %)
412
(10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40
(1,0 %)
72
(1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou
denně

24


b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se současným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p <0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,1,186)

Předdefinovaný čistý klinický přínos (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95 % CI: 0,614–0,967), nominální hodnota
p = 0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně ve srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension

Sledovaná populace Pokračování léčby u 1 197 pacientů, u nichž byla
podávána léčba a prevence recidivujícího žilního
tromboembolismu
Dávkování a doba léčby Rivaroxaban a)
nebo 12 měsíců
N = Placebo
nebo 12 měsíců
N = Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
42
(7,1 %)
Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,3 %)
13
(2,2 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %)
31
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody 4
(0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
32
(5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p <0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087–0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz Tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban
20 mg, tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní
bezpečnostní parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg a 10 mg jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.


25


Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice

Sledovaná populace Pokračování v prevenci recidivujícího žilního tromboembolismu
u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban 20 mg
jednou denně
N = 1 Rivaroxaban 10 mg
jednou denně
N = 1 Kyselina
acetylsalicylová
100 mg jednou
denně
N = 1 Medián doby léčby
[rozsah mezi kvartily]
349 [189–362] dní 353 [190–362] dní 350 [186–362]
dní
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus
17
(1,5 %)*
13
(1,2 %)**
50
(4,4 %)
Symptomatická
recidivující plicní
embolie
(0.5 %)
(0.5 %)
19
(1,7 %)
Symptomatická
recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(0,7 %)
30
(2,7 %)
Fatální plicní embolie/
úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 0
(0,2 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus,
infarkt myokardu, cévní
mozková příhoda nebo
systémová embolizace
nepostihující CNS
19
(1,7 %)
18
(1,6 %)
56
(5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6
(0,5 %)
(0,4 %)
(0,3 %)
Klinicky významné méně
závažné krvácení
30
(2,7 %)
22
(2,0 %)
20
(1,8 %)
Symptomatický
recidivující žilní
tromboembolismus nebo
závažné krvácení (čistý
klinický přínos)
(2,1 %)+
17
(1,5 %)++
53
(4,7 %)
* p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR = 0,34 (0,20–0,59)
** p <0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg
jednou denně; HR = 0,26 (0,14–0,47)
+ Rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR = 0,44 (0,27–0,71), p = 0,0009 (nominální hodnota)
++ Rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně;
HR = 0,32 (0,18–0,55), p <0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se

26


standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.

Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohli reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95 % CI: 0,1,50), 0,91 (95 % CI: 0,54–1,54) a 0,51 (95 % CI: 0,24–1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

V poregistrační neintervenční studii byl rivaroxaban předepsán k léčbě nebo prevenci DVT a PE
u více než 40 000 pacientů bez anamnézy rakoviny ve čtyřech zemích. Četnost příhod na
100 pacientoroků pro symptomatické/klinicky zjevné VTE/tromboembolické příhody vedoucí
k hospitalizaci kolísala od 0,64 (95 % CI 0,40–0,97) v UK do 2,30 (95 % CI 2,11–2,51) v Německu.
Krvácení vedoucí k hospitalizaci se vyskytlo s četností na 100 pacientoroků 0,31(95 % CI 0,23–0,42)
pro intrakraniální krvácení, 0,89 (95 % CI 0,67–1,17) pro gastrointestinální krvácení, 0,44 (95 %
CI 0,26–0,74) pro urogenitální krvácení a 0,41 (95 % CI 0,31–0,54) pro ostatní krvácení.

Pediatrická populace
Léčba žilního tromboembolismu a prevence recidivy žilního tromboembolismu u pediatrických
pacientů
V šesti otevřených, multicentrických pediatrických studiích bylo zkoumáno celkem 727 dětí
s potvrzeným akutním VTE; 528 z těchto dětí užívalo rivaroxaban. Podávání dávek upravených na
základě tělesné hmotnosti pacientům ve věku od narození do méně než 18 let vedlo k expozici
rivaroxabanu, jež byla podobná expozici pozorované u dospělých pacientů s HŽT léčených
rivaroxabanem v dávce 20 mg jednou denně, jak to potvrdila studie fáze III (viz bod 5.2).

Studie EINSTEIN Junior byla randomizovaná, aktivním přípravkem kontrolovaná, otevřená
multicentrická klinická studie fáze III s 500 pediatrickými pacienty (ve věku od narození do ˂18 let)
s potvrzeným akutním VTE; 276 dětí bylo ve věku 12 až ˂18 let, 101 dětí ve věku 6 až ˂12 let, 69 dětí
ve věku 2 roky až ˂6 let a 54 dětí ve věku ˂2 roky.

Indexový VTE byl klasifikován jako VTE související s centrálním žilním katétrem (CVC-VTE;
90/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 37/165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem),
trombóza mozkových žil a splavů (CVST; 74/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem) a všechny ostatní typy včetně HŽT a PE (non-CVC-
VTE; 171/335 pacientů ve skupině s rivaroxabanem, 84/165 pacientů ve skupině se srovnávacím
přípravkem). Nejčastější prezentací indexové trombózy byl u dětí ve věkové kategorii 12 až ˂18 let
non-CVC-VTE (211 dětí, 76,4 %), ve věkové kategorii 6 až ˂12 let (48 dětí, 47,5 %) a 2 roky až ˂6 let
(35 dětí, 50,7 %) šlo o CVST a ve věkové kategorii ˂2 roky pak CVC-VTE (37 dětí, 68,5 %). Ve
skupině s rivaroxabanem se CVST nevyskytla u žádného dítěte ve věku <6 měsíců. 22 pacientů
s CVST mělo infekci CNS (13 pacientů ve skupině s rivaroxabanem a 9 pacientů ve skupině se
srovnávacím přípravkem).

U 438 dětí (87,6 %) byl VTE vyvolán přetrvávajícími, přechodnými nebo jak přetrvávajícími, tak
přechodnými rizikovými faktory.

Pacienti podstoupili úvodní léčbu terapeutickými dávkami nefrakcionovaného heparinu (UFH),
nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo fondaparinuxu trvající minimálně 5 dní a byli
randomizováni v poměru 2:1 buď do skupiny s dávkami rivaroxabanu upravenými na základě tělesné
hmotnosti nebo do skupiny se srovnávacím přípravkem (hepariny, VKA). Hlavní léčebné období
studie trvalo 3 měsíce (1 měsíc u dětí s CVC-VTE ve věku ˂2 roky). Na konci hlavního léčebného
období studie bylo zopakováno diagnostické zobrazovací vyšetření, provedené ve výchozím stavu,
pokud to bylo klinicky proveditelné. V tomto okamžiku bylo možné léčbu ve studii ukončit nebo v ní

27


podle uvážení zkoušejícího pokračovat po celkovou dobu až 12 měsíců (u dětí s CVC-VTE ve věku
˂2 roky po dobu až 3 měsíců).

Primárním výsledkem účinnosti byl symptomatický recidivující VTE, primárním výsledkem
bezpečnosti pak kompozit závažného krvácení a klinicky významného méně závažného krvácení
(clinically relevant non-major bleeding, CRNMB). Všechny výsledky účinnosti a bezpečnosti
centrálně posoudila nezávislá komise zaslepená k přiřazení k léčbě. Výsledky účinnosti a bezpečnosti
zachycují Tabulky 11 a 12 uvedené níže.

Recidivující VTE se ve skupině s rivaroxabanem vyskytl u 4 z 335 pacientů a ve skupině se
srovnávacím přípravkem u 5 ze 165 pacientů. Kompozit významného krvácení a klinicky významného
méně závažného krvácení byl hlášen u 10 z 329 (3 %) pacientů léčených rivaroxabanem a u 3 ze (1,9 %) pacientů léčených srovnávacím přípravkem. Čistý klinický přínos (symptomatický recidivující
VTE plus závažná krvácivá příhoda) byl ve skupině s rivaroxabanem hlášen u 4 z 335 pacientů a ve
skupině se srovnávacím přípravkem u 7 ze 165 pacientů. Po zopakování zobrazovacího vyšetření byla
zaznamenána normalizace trombotické nálože u 128 z 335 pacientů podstupujících léčbu
rivaroxabanem a u 43 ze 165 pacientů ve skupině se srovnávacím přípravkem. Tato zjištění byla mezi
věkovými skupinami zpravidla podobná. Jakékoliv krvácení související s léčbou bylo hlášeno u (36,2 %) dětí ve skupině s rivaroxabanem a u 45 (27,8 %) dětí ve skupině se srovnávacím přípravkem.

Tabulka 11: Výsledky účinnosti na konci hlavního léčebného období

Příhoda Rivaroxaban
N = 335*
Srovnávací
přípravek
N = 165*
Recidivující VTE (primární výsledek účinnosti) (1,2 %, 95 % CI
0,4 %–3,0 %)
(3,0 %, 95 % CI
1,2 %–6,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení při opakování zobrazení

(1,5 %, 95 % CI
0,6 %–3,4 %)
(3,6 %, 95 % CI
1,6 %–7,6 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
asymptomatické zhoršení + beze změny při opakování
zobrazení
21
(6,3 %, 95 % CI
4,0 % – 9,2 %)
19
(11,5 %, 95 % CI
7,3 % – 17,4 %)
Normalizace při opakování zobrazení

128
(38,2 %, 95 % CI
33,0%–43,5%)
43
(26,1 %, 95 % CI
19,8 % - 33,0 %)
Kompozit: Symptomatický recidivující VTE +
závažné krvácení (čistý klinický přínos)

(1,2 %, 95 % CI
0,4 %–3,0 %)
(4,2 %, 95 % CI
2,0 %–8,4 %)
Fatální nebo nefatální plicní embolie

(0,3 %, 95 % CI
0,0 %–1,6 %)
(0,6 %, 95 % CI
0,0 %–3,1 %)
* FAS = celý analyzovaný soubor (full analysis set), všechny randomizované děti


28


Tabulka 12: Výsledky bezpečnosti na konci hlavního léčebného období

Rivaroxaban
N = 329*
Srovnávací
přípravek
N = 162*
Kompozit: Závažné krvácení + klinicky významné méně
závažné krvácení (primární výsledek bezpečnosti)
10
(3,0 %, 95 % CI
1,6 %–5,5 %)
(1,9 %, 95 % CI
0,5 %–5,3 %)
Závažné krvácení (0,0 %, 95 % CI
0,0 %–1,1 %)
(1,2 %, 95 % CI
0,2 %–4,3 %)
Jakékoliv krvácení související s léčbou 119 (36,2 %) 45 (27,8 %)
* SAF = soubor k analýze bezpečnosti (safety analysis set), všechny randomizované děti, jimž
byla podána alespoň 1 dávka hodnoceného přípravku

Profil účinnosti a bezpečnosti rivaroxabanu byl do značné míry podobný u pediatrické populace s VTE
a dospělé populace s HŽT/PE, nicméně ve srovnání s dospělou HŽT/PE populací byl podíl subjektů
s výskytem jakéhokoliv krvácení vyšší v pediatrické VTE populaci.
Viz bod 4.2 pro více informací o podání přípravku Rivaroxaban Medreg 20 mg pediatrické populaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným
rozhodnutím o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů
s trombózou v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko
tromboembolických příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech na: lupus
antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po
zařazení 120 pacientů předčasně ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů
zařazených do ramene s rivaroxabanem. Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo
59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg (15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl)
<50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0). K tromboembolickým příhodám došlo u 12 %
pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu (4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty
myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody.
K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %)
ve skupině s warfarinem.