ROSUVASTATIN MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Rosuvastatin Mylan 10 mg potahované tablety
Rosuvastatin Mylan 20 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 10 mg (jako rosuvastatinum calcicum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje rosuvastatinum 20 mg (jako rosuvastatinum calcicum).

Pomocné látky se známým účinkem:
Laktóza:
Jedna 10mg potahovaná tableta obsahuje 25,84 mg laktózy.
Jedna 20mg potahovaná tableta obsahuje 51,68 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Rosuvastatin Mylan 10 mg:
Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 5,55 mm s vyraženým „M“ na jedné straně
a „RS1“ na straně druhé.

Rosuvastatin Mylan 20 mg:
Růžové, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 7,14 mm s vyraženým „M“ na jedné straně
a „RS2“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba hypercholesterolemie
Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let a starší s primární hypercholesterolemií (typ IIa včetně
heterozygotní familiární hypercholesterolemie) nebo smíšenou dyslipidemii (typ IIb) jako doplněk k
dietním opatřením v případech, kdy odpověď na samotnou dietu a nefarmakologickou léčbu (tělesnou
aktivitu, snížení hmotnosti) není uspokojivá.

Dospělí, dospívající a děti ve věku 6 let a starší s homozygotní familiární hypercholesterolemií jako

doplněk diety nebo v kombinaci s jinou hypolipidemickou léčbou (např. LDL aferézou), nebo v případech
kdy se tyto způsoby léčby nedoporučují.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Prevence závažných kardiovaskulárních příhod u pacientů, u nichž se předpokládá vysoké riziko první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk k nápravě jiných rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby přípravkem Rosuvastatin Mylan je třeba pacienta nastavit na standardní
hypolipidemickou dietu, která by měla pokračovat i v průběhu farmakologické léčby. Dávkování
přípravku je individuální v závislosti na cíli léčby a odpovědi pacienta na léčbu v souladu s platnými
doporučeními pro léčbu.

Přípravek Rosuvastatin Mylan lze podávat kdykoliv v průběhu dne, s jídlem nebo nalačno.

Přípravek Rosuvastatin Mylan v síle 5 mg není v ČR registrován, na trhu jsou k dispozici jiné přípravky
s obsahem rosuvastatinu v síle 5 mg.

Léčba hypercholesterolemie
Doporučená počáteční dávka je 5 nebo 10 mg jednou denně u pacientů, kteří ještě statiny neužívali
a u pacientů, kteří přecházejí z jiného inhibitoru HMG-CoA reduktázy. Počáteční dávka se má zvolit také
na základě hladiny cholesterolu u pacienta a budoucího rizika kardiovaskulárních chorob a rizika
možných nežádoucích účinků (viz dále). V případě potřeby je možné dávku po 4 týdnech podávání zvýšit
na další dávkovací hladinu (viz bod 5.1). Vzhledem k množícím se hlášením nežádoucích účinků s dávkou
40 mg ve srovnání s nižšími dávkami (viz bod 4.8), přichází titrace dávky až na 40 mg v úvahu pouze
u pacientů s těžkou hypercholesterolemií s vysokým kardiovaskulárním rizikem (zejména familiární
hypercholesterolemií), u kterých nebylo při podávání dávky 20 mg dosaženo léčebného cíle a u kterých
budou prováděny další rutinní kontroly (viz bod 4.4). Doporučuje se dohled specialisty v případě, že se
přechází na dávku 40 mg.

Prevence kardiovaskulárních příhod
Ve studii hodnotící snižování rizik kardiovaskulárních příhod byla použita dávka 20 mg denně (viz
bod 5.1).

Pediatrická populace

Přípravek smějí u dětí používat pouze specialisté.

Děti a dospívající ve věku 6 až 17 let (Tannerův stupeň
Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí a dospívajících s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá zahajovací dávka 5 mg
denně.
• U dětí od 6 do 9 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka 5-10 mg
perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost u dávky vyšší než 10 mg nebyla u této populace
studována.
• U dětí od 10 do 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je obvyklá dávka 5-20 mg
perorálně jednou denně. Bezpečnost a účinnost u dávky vyšší než 20 mg nebyla u této populace

studována.

Titraci je nutno provádět podle individuální odpovědi a snášenlivosti pediatrických pacientů, jak je
doporučeno v doporučeních pro léčbu pediatrických pacientů (viz bod 4.4).

Děti a dospívající musí být před zahájením léčby rosuvastatinem na standardní cholesterol snižující dietě;
v té je nutno během léčby rosuvastatinem pokračovat.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
U dětí ve věku 6 až 17 let s homozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená maximální dávka
20 mg jednou denně.

Doporučená počáteční dávka je 5 mg až 10 mg jednou denně, v závislosti na věku, hmotnosti a předchozí
zkušenosti s použitím statinů. Dávka má být dále titrována podle individuální odpovědi a tolerance
pediatrickými pacienty, jak je popsáno v doporučeních pro pediatrickou populaci (viz bod 4.4), až na
maximální dávku 20 mg jednou denně.

U této populace jsou omezené zkušenosti s dávkami jinými než 20 mg.

40mg tableta není pro použití u pediatrických pacientů vhodná.

Děti mladší 6 let
Bezpečnost a účinnost u dětí mladších než 6 let nebyla u této populace studována. Proto se přípravek
Rosuvastatin Mylan u dětí mladších 6 let nedoporučuje.

Použití u starších pacientů
U pacientů starších 70 let je doporučená počáteční dávka 5 mg (viz bod 4.4.). Dávkování přípravku není
třeba s ohledem na věk dále upravovat.

Dávkování u pacientů s renální insuficiencí
U pacientů s mírným nebo středně těžkým poškozením ledvin není třeba upravovat dávkování. U pacientů
se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučená počáteční
dávka 5 mg. Dávka 40 mg je u pacientů se středně závažným poškozením ledvin kontraindikována. U
pacientů s těžkým poškozením ledvin je podávání přípravku Rosuvastatin Mylan kontraindikováno pro
všechny dávky (viz bod 4.3 a 5.2).

Dávkování u pacientů s hepatální insuficiencí
U pacientů s Child-Pughovým skóre 7 a méně nebylo zaznamenáno žádné zvýšení systémové expozice
rosuvastatinu. Toto zvýšení však bylo pozorováno u pacientů s Child-Pughovým skóre 8 a 9 (viz bod
5.2). U těchto pacientů je třeba posoudit funkci ledvin (viz bod 4.4). Zkušenosti s podáváním
rosuvastatinu pacientům s Child-Pughovým skóre nad 9 nejsou dostupné. Rosuvastatin Mylan je
kontraindikován u pacientů s aktivním onemocněním jater (viz bod 4.3).

Rasa
U asijských pacientů byla pozorována zvýšená systémová expozice (viz body 4.3, 4.4 a 5.2).
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů asijského původu je 5 mg. Dávka 40 mg je kontraindikována
u těchto pacientů kontraindikována.


Genetické polymorfismy
Jsou známé specifické typy genetických polymorfismů, které mohou vést ke zvýšení expozice
rosuvastatinu (viz bod 5.2). U pacientů, u kterých je známo, že mají takové specifické typy polymorfismů,
se doporučuje podávat nižší denní dávku rosuvastatinu.

Dávkování u pacientů s predispozicí k myopatii
Doporučovaná počáteční dávka u pacientů s predispozicí k myopatii je 5 mg (viz bod 4.4).

Dávka 40 mg je u některých z těchto pacientů kontraindikována (viz bod 4.3).

Souběžná léčba
Rosuvastatin je substrát různých transportních proteinů (např. OATP1B1 a BCRP). Riziko myopatie
(včetně rhabdomyolýzy) se zvyšuje, když je rosuvastatin podáván současně s některými léčivými
přípravky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rosuvastatinu v důsledku interakce s těmito
transportními proteiny (např. cyklosporinem a některými inhibitory proteázy včetně kombinací ritonaviru
s atazanavirem, lopinavirem, a/nebo tipranavirem, viz body 4.4 a 4.5). Pokud je to možné, má být zvážena
léčba jinými přípravky, a, pokud je to nutné, zvážit dočasné ukončení léčby rosuvastatinem. V situacích,
kdy je současné podávání těchto léčivých přípravků s rosuvastatinem nezbytné, je nutné pečlivě zvážit
úpravu dávkování rosuvastatinu a poměr přínosu a rizika současné léčby (viz bod 4.5).

4.3 Kontraindikace

Rosuvastatin Mylan je kontraindikován:
• u pacientů s hypersenzitivitou na rosuvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě
6.• u pacientů s aktivním onemocněním jater, včetně přetrvávající nevysvětlené zvýšené koncentrace
sérových transamináz a při zvýšení transamináz nad trojnásobek horní hranice normy
• u pacientů se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)
• u pacientů s myopatií
• u pacientů, kteří souběžně užívají kombinaci sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod 4.5)
• u pacientů, kteří užívají současně cyklosporin
• po dobu těhotenství a kojení a u žen ve fertilním věku bez přiměřených kontracepčních opatření.

Dávka 40 mg je kontraindikována u pacientů s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze, např. u pacientů:
• se středně závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min)
• s hypofunkcí štítné žlázy
• s osobní nebo rodinnou anamnézou dědičných muskulárních poruch
• s předcházející anamnézou muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů
• nadměrně požívajících alkohol
• u kterých může dojít k vzestupu plazmatických hladin kreatinkinázy (CK)
• asijského původu
• souběžně užívajících fibráty. (viz bod 4.4, 4.5 a 5.2).

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Účinky na ledviny

U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin ve vyšších dávkách, především 40 mg, byla při vyšetření
moči diagnostickými proužky zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Nález byl ve většině
případů přechodného charakteru a nevedl k akutnímu či progresivnímu onemocnění ledvin (viz bod 4.8).
Během poregistračního sledování byla četnost hlášení nežádoucích účinků vyšší u dávek 40 mg.
U pacientů léčených dávkou 40 mg je vhodné zvážit zařazení sledování funkce ledvin do rutinních
kontrol.

Účinky na kosterní sval
Při podávání rosuvastatinu ve všech dávkách, zvláště pak v dávkách nad 20 mg byly hlášeny nežádoucí
účinky na kosterní sval, např. myalgie, myopatie a vzácně rhabdomyolýza. Velmi vzácně byl hlášen
výskyt rhabdomyolýzy při užívání ezetimibu v kombinaci s inhibitory HMG-CoA reduktázy. Není možné
vyloučit farmakodynamickou interakci a je třeba opatrnost při souběžném použití (viz bod 4.5). Podobně
jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je četnost hlášení výskytu rhabdomyolýzy v souvislosti
s rosuvastatinem v poregistračním sledování vyšší u dávky 40 mg.

Stanovení kreatinkinázy
Kreatinkináza (CK) se nemá stanovovat po fyzické námaze nebo za přítomnosti jiné možné příčiny
zvýšení hodnot CK, která může zkreslit výsledek. Pokud jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5xULN),
je třeba kontrolu opakovat v průběhu 5-7 dní. Jestliže opakovaná kontrola potvrdí CK >5xULN, léčba se
nemá zahajovat.

Před léčbou
Rosuvastatin, podobně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, je třeba předepisovat s opatrností
pacientům s predispozicí k myopatii/rhabdomyolýze. Takové predisponující faktory zahrnují:
• poškození ledvin
• hypofunkci štítné žlázy
• osobní nebo rodinnou anamnézu dědičných svalových poruch
• předcházející anamnézu muskulární toxicity po podání jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy
nebo fibrátů
• nadměrné požívání alkoholu
• věk nad 70 let
• stavy, při kterých může dojít k zvýšeným plazmatickým hladinám CK (viz body 4.2, 4.5 a 5.2)
• souběžné užívání fibrátů.

U těchto pacientů se má zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem léčby a doporučuje se jejich
klinické monitorování. Jestliže jsou hodnoty CK významně zvýšené (>5xULN), léčba se nemá zahajovat.

V průběhu léčby
Pacienty je třeba požádat, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelné bolesti svalů nebo svalovou slabost a křeče,
zvláště pokud jsou spojeny se zvýšenou teplotou a nevolností. U těchto pacientů je třeba stanovit hladinu
kreatinkinázy. Jestliže dojde k výraznému vzestupu hladiny kreatinkinázy (>5xULN), anebo jsou svalové
příznaky závažné, případně působí problémy během dne (i když jsou hodnoty CK ≤5xULN), je třeba
léčbu přípravkem Rosuvastatin Mylan přerušit. Po úpravě hodnot CK je možné zvážit opětovné zahájení
léčby přípravkem Rosuvastatin Mylan, nebo alternativním inhibitorem HMG-CoA reduktázy v nejnižší
dávce a důkladně pacienta sledovat. U asymptomatických pacientů není potřeba pravidelně sledovat
hodnoty CK.


Byly hlášeny velmi vzácné případy imunologicky zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM)
v průběhu nebo po ukončení léčby statiny, včetně rosuvastatinu. IMNM je klinicky charakterizována
proximální svalovou slabostí a zvýšením hladin sérové kreatinkinázy, které přetrvávají navzdory
přerušení léčby statiny.

V klinickém hodnocení přípravku na malém počtu pacientů nebylo v kombinaci s jinou léčbou prokázáno
zesílení nežádoucích účinků na kosterní sval. U pacientů, kteří užívali jiné inhibitory HMG-CoA
reduktázy spolu s deriváty kyseliny fibrové včetně gemfibrozilu, s cyklosporinem, kyselinou nikotinovou,
azolovými antibiotiky, inhibitory proteáz a makrolidovými antibiotiky byl pozorován zvýšený výskyt
myositidy a myopatií. Gemfibrozil zvyšuje riziko myopatie, jestliže se podává souběžně s některými
inhibitory HMG-CoA reduktázy. Proto se nedoporučuje kombinace přípravku Rosuvastatin Mylan
a gemfibrozilu. Přínos další úpravy hladin lipidů souběžným podáváním přípravku Rosuvastatin Mylan
a fibrátů nebo niacinu by měl převýšit potenciální riziko těchto kombinací. Dávka 40 mg je
kontraindikovaná při souběžném užívání fibrátů (viz bod 4.5 a 4.8).

Kombinace rosuvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje. Objevily se zprávy o rhabdomyolýze
(včetně některých fatálních případů), u pacientů užívajících tuto kombinaci (viz bod 4.5). Rosuvastatin
Mylan se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po
ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové
považováno za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly
hlášeny případy rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících současně kyselinu fusidovou a
statiny (viz bod 4.5) Pacienta je třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví
jakékoli příznaky svalové slabosti, bolesti nebo citlivosti svalů. Léčbu statinem je možné znovu zahájit
dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé
systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě závažných infekcí, lze v individuálních případech
zvážit současné podávání statinu a kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Rosuvastatin Mylan se nemá podávat pacientům s akutním závažným onemocněním s podezřením na
myopatii a pacientům v akutním závažném stavu, který může predisponovat ke vzniku renální
nedostatečnosti v důsledku rhabdomyolýzy (např. sepse, hypotenze, velké chirurgické zákroky, trauma,
závažné metabolické, endokrinní a elektrolytové poruchy a nekontrolované křeče).

Závažné kožní nežádoucí účinky
U rosuvastatinu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky včetně Stevensova-Johnsonova syndromu
(SJS) a lékové reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující
nebo fatální. Při předepisování mají být pacienti poučeni o známkách a příznacích závažných kožních
reakcí a mají být pečlivě sledováni. Pokud se objeví známky a příznaky naznačující výskyt této reakce,
je nutné podávání přípravku Rosuvastatin Mylan okamžitě přerušit a zvážit alternativní léčbu.

Pokud se u pacienta při užívání přípravku Rosuvastatin Mylan rozvinula závažná reakce jako SJS nebo
DRESS, nesmí se u tohoto pacienta léčba přípravkem Rosuvastatin Mylan již nikdy znovu zahajovat.

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy je třeba věnovat při léčbě rosuvastatinem
zvýšenou pozornost u pacientů, kteří konzumují nadměrné množství alkoholu nebo mají v anamnéze
onemocnění jater.

Před začátkem a tři měsíce po nasazení léčby se doporučuje provést jaterní testy. Léčba se má přerušit

nebo dávkování snížit, pokud hladina sérových transamináz dosáhne více než trojnásobku normální
hodnoty. Četnost hlášení výskytu závažných jaterních nežádoucích účinků (většinou zvýšené hladiny
jaterních transamináz) v poregistračním sledování byla vyšší u dávek 40 mg.

U pacientů se sekundární hypercholesterolemií způsobenou hypothyreoidismem, popř. nefrotickým
syndromem, je třeba před započetím léčby přípravkem Rosuvastatin Mylan léčit základní onemocnění.

Rasa
Výsledky farmakologických studií ukazují zvýšenou systémovou expozici u asijské populace ve srovnání
s příslušníky bílé (kavkazské) rasy (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Inhibitory proteáz
U pacientů užívajících rosuvastatin současně s různými inhibitory proteázy v kombinaci s ritonavirem
byla pozorována zvýšená systémová expozice rosuvastatinu. Je třeba zvážit prospěšnost snižování
hladiny lipidů pomocí rosuvastatinu u pacientů s HIV léčených inhibitory proteázy a potenciálu pro
zvýšení plazmatické koncentrace rosuvastatinu při zahájení a zvyšování dávky rosuvastatinu u pacientů
léčených inhibitory proteázy. Současné užívání s některými inhibitory proteázy se bez současné úpravy
dávky rosuvastatinu nedoporučuje (viz body 4.2 a 4.5).

Intersticiální plicní onemocnění
Ve výjimečných případech byly u některých statinů hlášeny případy intersticiální plicní nemoci, zvláště
při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a zhoršení
celkového zdravotního stavu (únavu, ztrátu tělesné hmotnosti a horečku). Pokud u pacienta existuje
podezření na intersticiální plicní onemocnění, je nutno léčbu statinem přerušit.

Diabetes mellitus
Některé údaje naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku
diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však
nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny-redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro
ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukóza nalačno 5,6 - 6,mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky
monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Ve studii JUPITER byla hlášená celková frekvence výskytu diabetu mellitu 2,8 % u pacientů léčených
rosuvastatinem a 2,3 % u pacientů léčených placebem, většinou u pacientů majících hodnoty glykémie
nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l.

Pediatrická populace

Hodnocení linearity růstu (výšky), hmotnosti, BMI (indexu tělesné hmotnosti) a sekundárních znaků
pohlavního dospívání podle Tannera u pediatrických pacientů ve věku 6 až 17 let, kteří užívali
rosuvastatin, je omezeno na období 2 let. Po 2 letech léčby nebyl zjištěn vliv na růst, hmotnost, BMI nebo
pohlavní dospívání (viz bod 5.1).

V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s klinickými studiemi u dospělých častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10 ULN a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.8).

Pomocné látky

Přípravek Rosuvastatin Mylan obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy
s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento
přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv současně podávaných léčivých přípravků na rosuvastatin


Inhibitory transportních proteinů
Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně hepatálního absorpčního proteinu
OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Současné podávání rosuvastatinu s léčivými přípravky, které
jsou inhibitory těchto transportních proteinů, může vést ke zvýšení plasmatické koncentrace rosuvastatinu
a zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.2, 4.4 a 4.5 Tabulka 1).

Cyklosporin
Současné podávání rosuvastatinu a cyklosporinu vedlo v průměru k sedminásobnému zvýšení
plazmatických koncentrací rosuvastatinu ve srovnání se zdravými dobrovolníky (viz Tabulka 1).
Rosuvastatin je kontraindikován u pacientů, kteří současně užívají cyklosporin (viz bod 4.3). Současné
podávání rosuvastatinu a cyklosporinu nemělo vliv na plazmatické koncentrace cyklosporinu.

Inhibitory proteáz
I když přesný mechanismus působení není znám, může současné podávání inhibitorů proteáz výrazně
zvýšit expozici rosuvastatinu (viz Tabulka 1). Například ve farmakokinetické studii vedlo současné
podání 10 mg rosuvastatinu a kombinovaného přípravku dvou inhibitorů proteázy (300 mg
atazanavir/ritonavir 100 mg) u zdravých dobrovolníků k přibližně trojnásobnému nárůstu AUC
a sedminásobnému nárůstu Cmax rosuvastatinu v rovnovážném stavu. Současné užívání rosuvastatinu
a některých kombinací inhibitorů proteáz je možné po pečlivém zvážení úpravy dávkování rosuvastatinu
s ohledem na očekávaný nárůst expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4, 4.5 a Tabulka 1).

Gemfibrozil a další hypolipidemika
Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo ke dvojnásobnému zvýšení Cmax a AUC
rosuvastatinu (viz bod 4.4).

Na základě údajů získaných z interakčních studií nelze očekávat žádné relevantní farmakokinetické
interakce s fenofibrátem, nicméně mohou nastat farmakodynamické interakce. Gemfibrozil, fenofibrát,
další fibráty a hypolipidemické dávky niacinu (kyseliny nikotinové) (≥1g/den), zvyšují riziko myopatie
při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy pravděpodobně proto, že mohou vést
k myopatii i při samostatném podání. Dávka 40 mg je kontraindikována při současném užívání fibrátů
(viz bod 4.3 a 4.4). Tito pacienti mají také začít s dávkou 5 mg.

Ezetimib
Současné užívání 10 mg rosuvastatinu a 10 mg ezetimibu vedlo k 1,2násobnému zvýšení AUC
rosuvastatinu u pacientů s hypercholesterolemií (Tabulka 1). Farmakodynamické interakce mezi
rosuvastatinem a ezetimibem, pokud jde o nežádoucí účinky, však nemohou být vyloučeny (viz bod 4.4).

Antacida

Současné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu
hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv byl menší,
pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce se
nezkoumal.

Erythromycin
Současné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo k 20% poklesu AUC (0-t) a 30% snížení hodnoty
Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané erythromycinem.

Enzymy cytochromu PVýsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani inhibitorem, ani induktorem isoenzymů
cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým substrátem pro tyto isoenzymy. Lékové interakce
v souvislosti s metabolismem zprostředkovaným cytochromem P450 se proto neočekávají. Mezi
rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2Aa CYP3A4) nebyly pozorovány žádné klinicky významné interakce.

Tikagrelor
Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, čímž se zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus není znám, v některých případech vedlo současné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení renálních funkcí, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz také Tabulka 1)
Pokud je nutné současné podávání přípravku Rosuvastatin Mylan s jinými léčivými přípravky, které
zvyšují expozici rosuvastatinu, má dojít k úpravě dávkování Rosuvastatinu Mylan. Léčba má začínat
dávkou 5 mg jednou denně, pokud je očekávané zvýšení expozice (AUC) rosuvastatinu přibližně
2násobné nebo vyšší. Maximální denní dávku přípravku Rosuvastatin Mylan je nutno upravit tak, aby
očekávaná expozice rosuvastatinu nebyla vyšší než teoretická expozice při léčbě dávkou 40 mg
Rosuvastatinu Mylan denně bez současného podávání interagujících léčivých přípravků, například 20 mg
Rosuvastatinu Mylan denně při současné léčbě gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení), a dávka 10 mg
Rosuvastatinu Mylan denně při současné léčbě kombinací ritonavir/atazanavir (3,1-násobné zvýšení
expozice).

Pokud léčivý přípravek zvyšuje AUC rosuvastatinu méně než 2násobně, není nutné upravovat úvodní
dávku, avšak je třeba opatrnosti při zvýšení dávky přípravku Rosuvastatin Mylan nad 20 mg

Tabulka 1. Vliv současně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC
v sestupném pořadí významnosti) na základě publikovaných klinických studií

2násobné nebo více než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávka interagujícího léčivého
přípravku
Dávka rosuvastatinu Změna AUC
rosuvastatinu*
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (mg) 1x denně po dobu 15 dnů
10 mg, jednorázově 7,4násobný ↑
Cyclosporin 75 mg 2x denně až 200 mg
2x denně, 6 měsíců
10 mg 1x denně, 10 dní 7,1násobný 
Darolutamid 600 mg 2x denně, 5 dnů 5 mg, jednorázově 5,2násobný ↑
Regorafenib 160 mg 1x denně, 14 dní 5 mg, jednorázově 3,8násobný ↑

Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1x
denně, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobný 
Velpatasvir 100 mg 1x denně 10 mg, jednorázově 2,7násobný ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
15 mg/ritonavir 100 mg 1x
denně/dasabuvir
400 mg 2x denně, 14 dní
mg, jednorázově 2,6násobný ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 1x
denně, 11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobný ↑
Glekaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
1x denně, 7 dní
mg 1x denně, 7 dní 2,2násobný ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
2x denně, 17 dní
20 mg 1x denně, 7 dní 2,1násobný 
Klopidogrel 300 mg iniciální dávka,
následovaná 75 mg po 24 hodinách
20 mg, jednorázově 2násobný 
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobný 
Méně než 2násobné zvýšení AUC rosuvastatinu
Dávka interagujícího léčivého
přípravku
Dávka rosuvastatinu Změna AUC
rosuvastatinu*
Eltrombopag 75 mg 1x denně, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,6násobný 
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
2x denně, 7 dní
10 mg 1x denně, 7 dní 1,5násobný 
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
2x denně, 11 dní
10 mg, jednorázově 1,4násobný 
Dronedaron 400 mg 2x denně Není k dispozici 1,4násobný 
Itrakonazol 200 mg 1x denně, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,4násobný **
Ezetimib 10 mg 1x denně, 14 dní 10 mg, 1x denně, 14 dní 1,2násobný **
Snížení AUC rosuvastatinu
Dávka interagujícího léčivého
přípravku
Dávka rosuvastatinu Změna AUC
rosuvastatinu*
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dní 80 mg, jednorázově 20% 
Baikalin 50 mg 3x denně, 14 dní 20 mg, jednorázově 47% 
* Údaje uvedené jako x-násobné změny představují jednoduchý poměr mezi podáváním rosuvastatinu s jiným
přípravkem a jeho podáváním samostatně. Údaje uvedené jako % reprezentují procentuální změnu rozdílu
v porovnání s podáváním samotného rosuvastatinu.
Nárůst je označen "", snížení "".
**Bylo provedeno několik interakčních studií, a to s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
AUC = plocha pod křivkou.

Následující léčivé přípravky/jejich kombinace nemají klinicky významný vliv na AUC rosuvastatinu při
souběžném podávání: aleglitazar 0,3 mg po dobu 7 dnů; fenofibrát 67 mg 3x denně po dobu 7 dnů;
flukonazol 200 mg 1x denně po dobu 11 dnů; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2x denně po dobu
dnů; ketokonazol 200 mg 2x denně po dobu 7 dnů; rifampicin 450 mg 1x denně po dobu 7 dnů; silymarin
140 mg 3x denně po dobu 5 dnů.

Vliv rosuvastatinu na současně podávané léčivé přípravky

Antagonisté vitaminu K
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či zvýšení dávky
rosuvastatinu u pacientů současně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo jiné kumarinové
antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby rosuvastatinem nebo

snížení dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná odpovídající kontrola INR.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT)
Souběžné podávání rosuvastatinu a perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC etinylestradiolu o % a norgestrelu o 34 %. Toto zvýšení hladin v plazmě je třeba brát v úvahu při určení dávek perorálního
kontraceptiva. U pacientek užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou
dostupné farmakokinetické údaje, a proto se nedá vyloučit, že může dojít k podobnému efektu. Tato
kombinace se však podávala velkému počtu žen a byla dobře tolerována.

Jiná léčiva

Digoxin
Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce s
digoxinem.

Kyselina fusidová
Interakční studie s rosuvastatinem a kyselinou fusidovou nebyly provedeny. Riziko myopatie včetně
rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat.
Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě)
není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika
úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem (viz také bod 4.4).

Pediatrická populace

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace není znám.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Rosuvastatin Mylan je kontraindikován v průběhu těhotenství a kojení.

Ženy ve fertilním věku musí používat vhodné antikoncepční metody.

Vzhledem k tomu, že cholesterol a jiné látky biosyntézy cholesterolu jsou nenahraditelné pro vývoj plodu,
potenciální riziko inhibice HMG-CoA reduktázy převažuje nad výhodami léčby v průběhu těhotenství.
Studie na zvířatech prokázaly omezený vliv na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Pokud pacientka
otěhotní v průběhu užívání tohoto přípravku, je nutné podávání přípravku okamžitě přerušit.

U laboratorních potkanů se rosuvastatin vylučuje do mateřského mléka. Neexistují údaje o vylučování
rosuvastatinu do mateřského mléka u lidí (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky Rosuvastatin Mylan na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Podle
farmakodynamických vlastností přípravku se nepředpokládá, že by Rosuvastatin Mylan ovlivňoval tyto
schopnosti. Při řízení vozidel nebo obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se po dobu léčby může objevit
závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované u rosuvastatinu jsou obvykle mírné a přechodné. V kontrolovaných
klinických studiích léčbu přerušilo pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů léčených
rosuvastatinem.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Na základě údajů z klinických studií a rozsáhlých post-marketingových zkušeností uvádí následující
tabulka profil nežádoucí účinků rosuvastatinu. Nežádoucí účinky uvedené níže jsou klasifikovány podle
frekvence výskytu a třídy orgánových systémů (SOC).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: Časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté
(≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), není známo
(z dostupných údajů nelze odhadnout).

Tabulka 2. Nežádoucí účinky na základě údajů z klinických studií a postmarketingového sledování
Třída
orgánových
systémů
Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

Není známo

Poruchy krve a
lymfatického
systému
trombocytopen
ie

Poruchy
imunitního
systému
reakce
přecitlivělosti
včetně
angioedému

Endokrinní
poruchy
diabetes
mellitus
Psychiatrické
poruchy
deprese
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
závratě
polyneuropatie,
ztráta paměti
periferní
neuropatie,
poruchy spánku
(včetně
nespavosti a
nočních můr)
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
kašel, dušnost
Gastrointestiná
lní poruchy
zácpa,
nauzea,
bolesti břicha
pankreatitida

průjem

Poruchy jater a
žlučových cest
vzestup
jaterních
enzymů

žloutenka
hepatitida

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
pruritus,
vyrážka a
kopřivka
Stevensův-
Johnsonův
syndrom, léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými

příznaky
(DRESS)
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
myalgie

myopatie
(včetně
myozitidy),
rhabdomyolýza,
lupus-like
syndrom,
ruptura svalu
artralgie

imunitně
zprostředkovaná
nekrotizující
myopatie,
poruchy šlach
někdy
komplikované
rupturou šlachy
Poruchy ledvin
a močových
cest
hematurie


Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
gynekomastie


Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
astenie

edém

Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti a absenci rizikových faktorů (glukóza nalačno ≥ 5,mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy výskyt nežádoucích účinků narůstá se zvyšující
se dávkou přípravku.

Účinky na ledviny: U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí
diagnostických proužků zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu,
resp. stopového množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována
v méně než 1 % pacientů, kteří byli léčeni 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů, kteří byli léčeni
40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup proteinurie (z negativního nálezu, resp.
stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby došlo ve většině případů ke spontánnímu poklesu,
resp. vymizení proteinurie. Výsledky klinických studií a poregistračního sledování neukázaly příčinnou
souvislost mezi proteinurií a akutním nebo progresivním onemocněním ledvin.

U pacientů, kteří užívali rosuvastatin, se vyskytla hematurie. Podle výsledků klinických studií je její
výskyt nízký.

Účinky na kosterní sval: Při podávání rosuvastatinu byly při všech dávkách, zvláště pak při dávkách
>20 mg pozorovány nežádoucí účinky na kosterní sval, tj. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně
rhabdomyolýza s nebo bez doprovodného selhání ledvin.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován na dávce závislý vzestup kreatinkinázy (CK). Ve
většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší (>5 x
ULN), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů
užívajících rosuvastatin pozorován na dávce závislý vzestup hladin transamináz. Ve většině případů byl
tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.


Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů: Sexuální dysfunkce.

Výjimečné případy intersticiální plicní nemoci, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních transamináz) je vyšší při dávce 40 mg.

Pediatrická populace: V klinické studii u dětí a dospívajících trvající 52 týdnů, bylo ve srovnání

s dospělými častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10xULN a rozvoj svalových projevů po cvičení
nebo zvýšené fyzické aktivitě (viz bod. 4.4). V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil rosuvastatinu
u dětí a dospívajících podobný jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, léčebná opatření by měla
být symptomatická a podle potřeby podpůrná. Je nutné sledovat funkce jater a hladinu kreatinkinázy.
Hemodialýza pravděpodobně nemá význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin Mylan snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje
hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-

I (viz Tabulka 1). Rosuvastatin Mylan snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-
C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpověď je obvykle dosažena v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a u zvláštních skupin pacientů, např.
diabetiků a pacientů s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) na
cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů
léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii byl 435 pacientům s heterozygotní familiární hypercholesterolemií podáván rosuvastatin
v dávkách od 20 mg do 80 mg titračním způsobem. Všechny dávky ukázaly příznivý vliv na lipidové
parametry a vedly k dosažení terapeutických cílů. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina
LDL-C snížila o 53%. Třicet tři procenta (33%) pacientů dosáhlo hladin dle doporučení EAS pro LDL-
cholesterol (<3 mmol / l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně
pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemií na rosuvastatin 20 mg
až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem
984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako
riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy
– CIMT). Pacienti byli randomizováni s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo s placebem
a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty

CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti
- 0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok,
nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro
placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních
příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické
choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka mg by měla být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým
kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl ve
studii „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER)“ hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let).

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni v průměru 2 roky.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem snížila o 45 %
(p < 0,001).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) bylo významně sníženo kombinované kritérium
hodnocení kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem
ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientoroků dosáhlo hodnoty
8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze
vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 %
(9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného kritéria hodnocení kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve
skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na
1000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů ve
skupině užívající placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucí příhody. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší, než u placeba byly: infekce močových cest (8,% rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 %
rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě slepé randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem
ve věku 10 až 17 let (Tannerův stupeň II až V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu
40 týdnů. Při zařazení do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až 13 let a přibližně 17 %, 18 %,
40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.


LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, respektive 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin
5, 10 resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky
20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech léčby hodnoceným přípravkem nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo
pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání ohledně
vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl také studován v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 6-17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle
Tannera věku 6-9 let (n = 64) mohla být dávka titrována až na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů
ve věku 10-17 let (n = 134), až na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem bylo průměrné procentuální snížení výchozí hodnoty LDL-C -43%
(výchozí hodnoty: 236 mg/dl, měsíc 24: 133 mg/dl). Průměrné procentuální snížení výchozí hodnoty
LDL-C bylo ve věkové skupině 6 až < 10 let - 43% (výchozí hodnoty: 234 mg/dl, po 24 měsících:
124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45% (výchozí hodnoty: 234 mg/dl, po 24 měsících: mg / dl), a ve věkové skupině 14 až < 18 let – 35 % 35% (výchozí hodnoty: 241 mg/dl, po 24 měsících:
153 mg / dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo také ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následující sekundárních lipidů a lipoproteinů: HDL-C, TC,
non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL C, TG / HDL-C, non-HDL C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-
1. Tyto změny představovaly vždy zlepšenou lipidovou odpověď a přetrvávaly po dobu 2 let.

Žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání nebyl po 24 měsících léčby zjištěn (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve
věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní
vstupní fázi na dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která
zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a
12týdenní udržovací fázi, v průběhu, které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti,
kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu
celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024)
a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem
20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta
nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech
léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.


Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového
cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu
týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a
dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s rosuvastatinem ve
všech podskupinách pediatrické populace při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie,
primární kombinované (smíšené) dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.„

Pediatrická populace“).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Maximální plazmatické koncentrace rosuvastatinu po perorálním podání je dosaženo za 5 hodin.
Absolutní biologická dostupnost je asi 20 %.

Distribuce
Rosuvastatin se do značné míry vychytává v játrech, primárním místě biosyntézy cholesterolu a
metabolismu LDL-C. Distribuční objem rosuvastatinu je asi 134 l. Přibližně 90 % rosuvastatinu se váže
na plazmatické bílkoviny, především albumin.

Biotransformace
Rosuvastatin je částečně metabolizován (asi 10 %). Studie in vitro zaměřené na metabolismus s použitím
lidských hepatocytů ukazují, že rosuvastatin je slabým substrátem pro cytochrom P450. Hlavním
zúčastněným isoenzymem je CYP2C9, v menší míře 2C19, 3A4 a 2D6. Hlavní identifikované metabolity
jsou N-desmetylmetabolit a lakton. N-desmetylmetabolit je přibližně o 50 % méně účinný ve srovnání s
rosuvastatinem, lakton je považován za klinicky neúčinný. Inhibici cirkulující HMG-CoA reduktázy lze
z více než 90 % vysvětlit aktivitou rosuvastatinu.

Eliminace
Přibližně 90 % rosuvastatinu se vyloučí v nezměněné formě stolicí (ve formě absorbovaného a
neabsorbovaného léčiva) a zbytek močí. Přibližně 5 % se vylučuje v nezměněné formě močí. Poločas
eliminace je asi 19 hodin. Poločas eliminace se nemění s rostoucí dávkou přípravku. Geometrický průměr
hodnoty plazmatické clearance je přibližně 50 l/hod (koeficient variability 21,7 %). Podobně jako u jiných
inhibitorů HMG-CoA reduktázy zahrnuje hepatální absorpce rosuvastatinu membránový přenašeč
OATP-C. Tento přenašeč je důležitý pro jaterní eliminaci rosuvastatinu.

Linearita
Systémová expozice rosuvastatinu se zvyšuje v závislosti na dávce. Po podání opakovaných denních
dávek nebyly pozorovány změny ve farmakoterapeutických parametrech.

Zvláštní populace


Věk a pohlaví
Věk a pohlaví nemá vliv na farmakokinetiku rosuvastatinu u dospělých. Expozice u dětí a dospívajících
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je podobná nebo menší než expozice u dospělých
pacientů s dyslipidemií (viz odstavec „

Pediatrická populace“ níže).

Rasa
Farmakokinetické studie ukázaly přibližně dvojnásobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax u asijského
etnika (Japonci, Číňané, Filipínci, Vietnamci a Korejci) ve srovnání s kavkazským etnikem. Indové mají
přibližně 1,3násobné zvýšení střední hodnoty AUC a Cmax. Populační farmakokinetická analýza
neodhalila klinicky relevantní rozdíly ve farmakokinetice mezi kavkazským a černým etnikem.

Porucha funkce ledvin
V klinickém hodnocení u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin bylo zjištěno, že mírná až
středně závažná renální insuficience neměla vliv na plazmatické koncentrace rosuvastatinu. U pacientů
s těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) byl zjištěn trojnásobný vzestup
plazmatických koncentrací rosuvastatinu a devítinásobný vzestup koncentrací N-desmetylmetabolitu ve
srovnání se zdravými dobrovolníky. Plazmatické koncentrace rosuvastatinu v rovnovážném stavu
u jedinců na hemodialýze byly přibližně o 50 % vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky.

Porucha funkce jater
Ve studii u pacientů s různým stupněm jaterního poškození nebyla prokázána zvýšená expozice
rosuvastatinu u jedinců s Child-Pughovým skóre 7 a méně. U dvou jedinců s Child-Pughovým skóre
a 9 byla systémová expozice rosuvastatinu nejméně dvojnásobná ve srovnání s jedinci s nižším skóre.
Nejsou žádné zkušenosti u pacientů s Child-Pughovým skóre vyšším než 9.

Genetické polymorfismy
Dispozice inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně rosuvastatinu, zahrnuje OATP1B1 a BCRP
transportní proteiny. U pacientů s SLCO1B1 (OATP1B1) a/nebo ABCG2 (BCRP) genetickým
polymorfismem existuje riziko zvýšené expozice rosuvastatinu. Jednotlivé polymorfismy SLCO1Bc.521CC a ABCG2 c.421AA jsou spojeny s vyšší expozicí rosuvastatinu (AUC) v porovnání s genotypy
SLCO1B1 c.521TT nebo ABCG2 c.421CC. Tento specifický genotyp není běžně v klinické praxi
diagnostikován, ale u pacientů, u kterých je známo, že mají tyto polymorfismy, se doporučuje nižší dávka
rosuvastatinu.

Pediatrická populace

Dvě farmakokinetické studie s rosuvastatinem (podávaným v tabletách) u pediatrických pacientů
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 10-17 nebo 6-17 let (celkem 214 pacientů)
prokázaly, že expozice u pediatrických pacientů se zdá být srovnatelná nebo nižší než u dospělých
pacientů. Expozice rosuvastatinu byla předvídatelná, pokud jde o dávku a čas po dobu 2 let.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje nenasvědčují žádnému zvláštnímu nebezpečí pro člověka na základě bezpečnostních
farmakologických studií, studií na genotoxicitu a karcinogenní potenciál. Specifické testy na účinky na
hERG nebyly hodnoceny. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale
pozorované u zvířat při expozici podobné jako u lidí zahrnují: histopatologické změny jater ve studiích
na toxicitu po opakovaném podání u myší, potkanů a v menší míře na žlučník u psů, ale nikoliv u opic
pravděpodobně v důsledku farmakologického působení rosuvastatinu. U opic a psů byla ve vyšších

dávkách pozorována testikulární toxicita. Reprodukční toxicita byla pozorována u potkanů, doprovázená
nižším počtem vrhů, hmotností vrhů a přežíváním mláďat. Tyto účinky byly pozorovány při systémové
expozici samic dávkám, které několikanásobně převyšovaly úroveň terapeutické expozice u lidí.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Mikrokrystalická celulóza
Monohydrát laktózy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Krospovidon
Oxid hořečnatý
Magnesium-stearát
Červený oxid železitý (E172)

Potahová vrstva
Monohydrát laktózy
Hypromelosa (E464)
Oxid titaničitý (E171)
Triacetin
Červený oxid železitý (E172)
Žlutý oxid železitý (E172)
Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3 Doba použitelnosti

Blistry: 2 roky
HDPE lahvičky: 2 roky. Po otevření spotřebujte do 3 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PA/Al/LDPE vysoušedlo – HDPE//Al blistr.
OPA/Al/PVC/Al blistr
PVC/Aclar/Al blistr
Velikost balení: 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 a 98 potahovaných tablet.


HDPE lahvička s PP šroubovacím uzávěrem obsahujícím vysoušedlo.
Velikost balení: 28, 30, 56, 60, 84 a 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/A

Rosuvastatin Mylan 10 mg: 31/106/12-C
Rosuvastatin Mylan 20 mg: 31/107/12-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. 2. Datum posledního prodloužení registrace: 6. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

5. 5.