SYMBICORT - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Symbicort 80 mikrogramů/2,25 mikrogramu suspenze k inhalaci v tlakovém obalu

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna podaná dávka (dávka, která je uvolněna přes náustek) obsahuje: budesonidum 80 mikrogramů a
formoteroli fumaras dihydricus 2,25 mikrogramu. To odpovídá odměřené dávce obsahující
budesonidum 100 mikrogramů a formoteroli fumaras dihydricus 3 mikrogramy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Suspenze k inhalaci v tlakovém obalu.
Bílá suspenze v hliníkové nádobce vložené do červeného dávkovače s náustkem a s šedým krytem
proti prachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Bronchiální astma
Symbicort je indikován k pravidelné léčbě dospělých pacientů a dospívajících (ve věku od 12 let)
s astmatem, u kterých je vhodné použití kombinované léčby (inhalační kortikosteroid a dlouhodobě
působící β2-sympatomimetikum), tj.:

- pacienti, kteří nejsou adekvátně kontrolováni inhalačními kortikosteroidy a „podle potřeby“
podávanými krátkodobě působícími β2-sympatomimetiky.
nebo
- pacienti již dobře kontrolovaní kombinací inhalačního kortikosteroidu a dlouhodobě působícího
β2-sympatomimetika.

4.2 Dávkování a způsob podání

Cesta podání: inhalační podání

Dávkování
Bronchiální astma
Symbicort není určen k iniciální léčbě astmatu. Dávkování složek přípravku Symbicort je nutné
individualizovat s ohledem na závažnost onemocnění. Toto je nutné mít na paměti v době, kdy se
léčba kombinovanými přípravky zahajuje, ale i v době, kdy dochází k nastavení udržovací dávky.
Pokud léčba pacienta vyžaduje kombinaci dávek jinou než ty, které jsou dostupné v inhalátoru s fixní
kombinací, je třeba předepsat vhodné dávky β2-sympatomimetik a/nebo kortikosteroidů v jednotlivých
inhalátorech.

Dávka přípravku má být titrována na nejnižší možnou dávku, při které je zachována účinná kontrola
symptomů onemocnění. Lékař má pacienta pravidelně sledovat tak, aby dávkování přípravku
Symbicort bylo stále optimální. Pokud je astma dlouhodobě kontrolováno i nejnižší doporučenou
dávkou přípravku, lze v dalším kroku uvažovat o podávání samotného inhalačního kortikosteroidu.

Symbicort lze podávat podle dvou léčebných přístupů:

A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort: Symbicort je podáván pravidelně jako udržovací
léčba se zvláštním bronchodilatans s rychlým nástupem účinku jako úlevová léčba.

B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort: Symbicort je podáván pravidelně a dle
potřeby podle vývoje symptomů.

A. Udržovací léčba přípravkem Symbicort
Pacienti mají být poučeni, aby měli úlevovou medikaci, tj. bronchodilatans s rychlým nástupem
účinku, vždy k dispozici.

Doporučené dávkování:
Dospělí (od 18 let): 2-4 inhalace dvakrát denně. U některých pacientů může být vhodnější dávkování
až maximálně 8 inhalací dvakrát denně.
Dospívající (12 až 17 let): 2-4 inhalace dvakrát denně.

V klinické praxi, pokud je dosaženo kontroly symptomů astmatu při dávkování dvakrát denně, je při
titraci dávky na nejnižší účinnou dávku možno uvažovat i o podávání přípravku Symbicort jednou
denně, pokud je předepisující lékař přesvědčen, že dlouhodobě působící bronchodilatans v kombinaci
s inhalačním kortikosteroidem je žádoucí k udržení kontroly astmatu.

Zvýšená spotřeba krátkodobě působícího bronchodilatans ukazuje na zhoršení kontroly astmatu a má
být doprovázena přehodnocením léčby.

Děti do 12 let: Vzhledem k omezenému množství údajů se nedoporučuje podávat Symbicort
80 mikrogramů/2,25 mikrogramu suspenze k inhalaci v tlakovém obalu dětem.

B. Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort
Pacienti používají denně udržovací dávku přípravku Symbicort a dále Symbicort dle potřeby podle
vývoje symptomů. Pacienti mají být poučeni, aby měli pro úlevové použití Symbicort vždy
k dispozici.

U pacientů, kteří používají Symbicort jako úlevovou léčbu, má být lékařem a pacientem diskutováno
použití přípravku Symbicort jako profylaxe alergeny nebo tělesnou aktivitou indukované
bronchokonstrikce; doporučené použití má vzít v úvahu frekvenci potřeby. V případě časté potřeby
bronchodilatace bez odpovídající potřeby navýšení dávky inhalačních kortikosteroidů, má být použita
alternativní úlevová léčba.

Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort má být zvažována především u pacientů:
• s neadekvátní kontrolou astmatu, kteří často potřebují úlevovou léčbu
• u kterých vyžadovala exacerbace astmatu v minulosti lékařský zásah

Pacienti, kteří často používají vyšší počet dávek přípravku Symbicort dle potřeby, mají být pečlivě
sledováni pro možnost rozvoje nežádoucích účinků závislých na dávce.

Doporučené dávkování:
Dospělí a dospívající (od 12 let): Doporučená udržovací dávka je 4 inhalace denně, tj. buď 2 inhalace
ráno a 2 inhalace večer, nebo 4 inhalace ráno či večer. Pro některé pacienty může být vhodná
udržovací dávka 4 inhalace dvakrát denně. Při zhoršení má pacient inhalovat další 2 dávky dle
potřeby. Pokud symptomy přetrvávají i po několika minutách po podání, je třeba inhalovat další
dávky. Nedoporučuje se inhalovat najednou více než 12krát.

Obvykle není potřeba inhalovat více než 16 dávek za den, ale po omezenou dobu lze připustit i
24 inhalací za den. Pacienti, kteří používají více než 16 inhalací za den, mají být poučeni, že v tomto
případě je nutné, aby vyhledali ošetřujícího lékaře. Lékař má zhodnotit stávající léčbu astmatu a znovu
nastavit udržovací léčbu.

Děti do 12 let: Udržovací a úlevová léčba přípravkem Symbicort není doporučena pro děti.

Všeobecné informace
Zvláštní skupiny pacientů:
U starších pacientů není nutné upravovat doporučené dávkování. Nejsou dostupné klinické údaje
o použití přípravku Symbicort u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. Vzhledem k tomu, že
jsou obě léčivé látky primárně metabolizovány v játrech, lze očekávat zvýšenou expozici u pacientů
s těžkou cirhózou jater.

Pokyny pro správné použití přípravku Symbicort
Po stlačení přípravku Symbicort se velkou rychlostí uvolní určitý objem suspenze z nádobky. Když
pacient ve stejnou chvíli inhaluje přes náustek, látky se spolu s vdechovaným vzduchem dostanou do
dýchacích cest.

S přípravkem Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) se obvykle doporučuje použít
nástavec (např. AeroChamber Plus Flow Vu nebo AeroChamber Plus) zvláště u pacientů, kteří
mají nebo pravděpodobně budou mít potíže s koordinací stlačení nádobky inhalátoru a inhalací (viz
bod 5.2).

Poznámka: Pacienti mají být poučeni o správném používání a péči o inhalátor a nástavec. Způsob
inhalace má být kontrolován, aby bylo zajištěno optimální podání inhalovaných léčiv do plic. Zvláště
důležité je poučit pacienta o:

- Pečlivě se seznámit s obsahem příbalové informace, která je přiložena ke každému inhalátoru.
- Pokud je používán nástavec, pečlivě si přečíst návod k použití, který je přibalen u každého
nástavce.
- Nepoužívat inhalátor v případě, že se vysušující látka, která je uvnitř laminovaného sáčku,
z tohoto sáčku vysype.
- Dobře protřepat inhalátor po dobu nejméně 5 sekund před každým použitím, aby se obsah dobře
promísil.
- Připravit inhalátor k použití tak, že se uvolní 2 dávky do vzduchu. Toto provést u nového
inhalátoru, pokud nebyl inhalátor používán po dobu delší než jeden týden nebo spadnul na zem.
- Sejmout kryt náustku.
- Držet inhalátor ve svislé poloze.
- Umístit náustek do úst. Pomalu a zhluboka se nadechovat a současně stlačit nádobku inhalátoru,
aby došlo k uvolnění léčiva. Pokračovat v nadechování a zadržet dech na přibližně 10 sekund
nebo na tak dlouho, jak je příjemné. Inhalace a stlačení nádobky inhalátoru ve stejný okamžik
zaručí, že se léčivé látky dostanou do plic.
- Znovu zatřepat inhalátorem a opakovat inhalaci.
- Nasadit zpět ochranný kryt náustku.
- Vypláchnout si ústa vodou po inhalaci udržovací dávky, aby se minimalizovalo riziko vzniku
orofaryngeálního sooru. Pokud se objeví orofaryngeální soor, pacienti si mají též vypláchnout
ústa vodou po každé inhalaci dle potřeby.
- Pravidelně čistit náustek inhalátoru, alespoň jednou týdně čistým suchým hadříkem.
- Nedávat inhalátor do vody.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Doporučení pro dávkování
Jakmile je dosaženo kontroly symptomů astmatu, je na místě uvažovat o postupném snižování dávky
přípravku Symbicort. Přitom je důležité pravidelně sledovat pacienta. Cílem je podávat nejmenší
účinnou dávku přípravku Symbicort (viz bod 4.2).

Pacienti mají mít úlevovou medikaci vždy k dispozici, a to buď Symbicort (pokud je používán
k udržovací i úlevové léčbě) nebo samostatné bronchodilatans s rychlým nástupem účinku (u všech
pacientů, kteří používají Symbicort pouze k udržovací léčbě).

Pacienti mají být poučeni, aby používali předepsanou udržovací dávku přípravku Symbicort i
v období, kdy jsou bez příznaků základního onemocnění.

K minimalizaci rizika kandidové infekce orofaryngu (viz bod 4.8) se doporučuje vypláchnout ústa
vodou po každé inhalaci udržovací dávky přípravku. Pokud se již orofaryngeální soor objeví, je
žádoucí provádět výplach vodou i po každé inhalaci dle potřeby.

Při přerušování léčby se doporučuje vysazovat přípravek postupně a nikoliv náhle. Úplné vysazení
inhalačních kortikosteroidů se nemá uvažovat, kromě případů dočasného vysazení k potvrzení
diagnózy bronchiálního astmatu.

Zhoršení onemocnění
Závažné s léčbou astmatu související nežádoucí účinky a exacerbace se mohou objevit v průběhu
léčby přípravkem Symbicort. Pacienti mají být poučeni, že je nutné pokračovat v léčbě a současně
vyhledat lékařskou pomoc v případě, že se příznaky astmatu nedaří kontrolovat či se dokonce zhoršují
po zahájení léčby přípravkem Symbicort.

Pokud pacient pokládá léčbu za neúčinnou, nebo je nutné podávat vyšší než nejvyšší doporučené
dávky přípravku Symbicort, je nutné, aby vyhledal ošetřujícího lékaře (viz bod 4.2). Zvýšená potřeba
úlevových bronchodilatans svědčí pro zhoršování klinického stavu a má být důvodem k přehodnocení
léčby astmatu. Náhlé a progredující zhoršování astmatu potenciálně ohrožuje život pacienta a je nutný
neodkladný lékařský zásah. V této situaci je nutné uvažovat o zintenzívnění léčby kortikosteroidy,
např. nasazením perorálních kortikosteroidů, nebo antibiotické léčby, pokud je přítomna infekce.

Léčba přípravkem Symbicort nemá být zahajována v průběhu exacerbace a při výrazném či akutním
zhoršení astmatu.

Převod z perorální léčby
Pokud existuje podezření, že funkce nadledvin je po předchozí léčbě systémovými steroidy snížena, je
třeba těmto pacientům věnovat zvýšenou pozornost při převodu na Symbicort.

Přínosem inhalačního budesonidu má být minimální potřeba perorálních kortikosteroidů. Ovšem
pacienti převádění z perorálních kortikosteroidů mohou mít sníženou rezervu kůry nadledvin, někdy
přetrvávající značně dlouho. Obnovení stavu může trvat značně dlouhou dobu po ukončení léčby
perorálními kortikosteroidy, a tedy pacienti závislí na perorálních steroidech mohou mít při převodu
na inhalační budesonid riziko snížené rezervy kůry nadledvin po značně dlouhou dobu. V takovém
případě je třeba pravidelně kontrolovat funkci osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny.

V průběhu převodu z perorální léčby na přípravek Symbicort je aktivita systémových steroidů nižší,
což se může projevit alergickými či artritickými příznaky, např. rinitidou, ekzémem a bolestí svalů a
kloubů. V těchto případech je třeba zahájit specifickou léčbu. Obecně lze uvažovat o nedostatečném
účinku glukokortikosteroidů v těch vzácných případech, kdy se objeví příznaky jako je únava, bolest
hlavy, nevolnost a zvracení. V těchto případech je někdy nezbytné dočasně zvýšit dávku perorálních
glukokortikosteroidů.

Interakce s jinými léčivými přípravky
Je nutné vyhnout se současné léčbě itrakonazolem, ritonavirem a jinými účinnými inhibitory CYP3A(viz bod 4.5). Pokud to není možné, je nutné maximálně prodloužit časový interval mezi podáním
interagujících léčiv. Udržovací a úlevová léčba přípravek Symbicort se nedoporučuje u pacientů, jímž
jsou podávány účinné inhibitory CYP3A4.

Opatrnost u zvláštních onemocnění
Symbicort je nutné podávat s opatrností u pacientů s thyreotoxikózou, feochromocytomem,
s onemocněním diabetes mellitus, neléčenou hypokalemií, hypertrofickou obstruktivní
kardiomyopatií, idiopatickou subvalvulární stenózou aorty, těžkou hypertenzí, aneurysmatem a jinými
závažnými kardiovaskulárními poruchami, např. ischemickou chorobou srdeční, tachyarytmií nebo
těžkým srdečním selháním.

Opatrně je třeba přistupovat k léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc. Podávání formoterolu
může vyvolat prodloužení intervalu QTc.

Při vysokém dávkování β2-sympatomimetik se může vyvinout potenciálně závažná hypokalemie.
Současná léčba β2-sympatomimetiky s léčivými přípravky, které mohou vyvolat hypokalemii nebo
potencovat hypokalemický efekt, např. s xantinovými deriváty, steroidy a diuretiky, může zvýšit
možný hypokalemický účinek β2-sympatomimetik. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům
s nestabilním astmatem s variabilní spotřebou úlevové medikace, pacientům s akutním těžkým
astmatickým záchvatem, neboť současná hypoxie může riziko hypokalemie zvýšit, a i pacientům
s jinými stavy, kde je pravděpodobnost hypokalemie zvýšena. Doporučuje se monitorovat kalémii
v průběhu léčby těchto stavů.

Podobně jako u jiných β2-sympatomimetik je u diabetiků potřeba myslet na dodatečnou kontrolu
glykemie.

Potřebu podávat inhalační kortikosteroidy, resp. velikost podávané dávky, je nutné pečlivě uvážit
u pacientů s aktivní či němou formou plicní tuberkulózy, plísňovými a virovými infekcemi
respiračního traktu.

Systémové účinky
Inhalační kortikosteroidy mohou mít systémové účinky, zvláště pokud jsou podávány ve vysokých
dávkách po dlouhou dobu. Tyto účinky jsou daleko méně pravděpodobné při inhalačním podávání ve
srovnání s perorálním podáním kortikosteroidů. Systémové účinky se mohou projevit Cushingovým
syndromem, Cushingoidními znaky, potlačením činnosti kůry nadledvin, zpomalením růstu u dětí a
dospívajících, snížením kostní denzity, kataraktou a glaukomem. Méně často se může objevit celá řada
účinků na psychiku nebo chování zahrnujících psychomotorickou hyperaktivitu, poruchy spánku,
úzkost, depresi nebo agresi (zvláště u dětí) (viz bod 4.8).

Potenciální vlivy na kostní denzitu je třeba vzít v úvahu zvláště u pacientů na dlouhodobě vysokých
dávkách a v přítomnosti rizikových faktorů pro rozvoj osteoporózy. Dlouhodobé studie s inhalačním
budesonidem u dětí na průměrné denní dávce 400 mikrogramů (odměřená dávka) a u dospělých na
průměrné denní dávce 800 mikrogramů (odměřená dávka) neprokázaly významný vliv na kostní
denzitu. Nejsou dostupné informace pro Symbicort ve vyšších dávkách.

U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se
u pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním použití kortikosteroidů.

Funkce nadledvin
Léčbu přídatnými systémovými steroidy nebo inhalovaným budesonidem je třeba ukončovat postupně
a nikoliv náhle.

Dlouhodobá léčba vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů, zvláště dávkami vyššími než
doporučenými, může vést ke klinicky významné supresi kůry nadledvin. V období zvýšeného stresu,
jako je např. těžká infekce nebo elektivní chirurgický zákrok, je třeba uvažovat o přídavné dávce
systémových kortikosteroidů. Náhlé snížení dávky steroidů může vyvolat akutní nedostatečnost
nadledvin. Příznaky a projevy, které lze pozorovat v průběhu akutní nedostatečnosti nadledvin, mohou
být poněkud vágní, ale mohou zahrnovat anorexii, bolest břicha, ztrátu tělesné hmotnosti, únavu,
bolest hlavy, nevolnost, zvracení, sníženou úroveň vědomí, křeče, hypotenzi a hypoglykemii.

Paradoxní bronchospasmus
Inhalační léčba obecně může vyvolat paradoxní bronchospasmus s okamžitým zvýšením sípotu a
dušnosti těsně po inhalaci. Pokud u pacienta dojde k projevům paradoxního bronchospasmu, je třeba
léčbu přípravkem Symbicort ihned ukončit, pacienta vyšetřit a pokud je to nezbytné, zahájit
alternativní léčbu. Paradoxní bronchospasmus odpovídá na podání inhalačního bronchodilatans
s rychlým nástupem účinku a má být léčen okamžitě (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Doporučuje se, aby lékař pravidelně sledoval růst u dětí a dospívajících, kteří dlouhodobě používají
inhalační kortikosteroidy. Pokud dojde ke zpomalení růstu, léčba má být přehodnocena s cílem
možného snížení dávky inhalačního kortikosteroidu na nejnižší dávku, na které je dosaženo efektivní
kontroly astmatu, pokud je to možné. Vždy je nutné vážit mezi přínosem kortikosteroidní léčby ke
kontrole astmatu a možným zpomalením růstu. Kromě toho je třeba zvážit odeslání pacienta ke
specialistovi na pediatrická respirační onemocnění.

Omezené údaje z dlouhodobých studií ukazují, že děti a dospívající léčení inhalačním budesonidem
dorůstají v dospělosti do své normální výšky. Na počátku léčby (obvykle v průběhu prvního roku
léčby) je však patrné přechodné zpomalení růstu (přibližně o 1 cm).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce
Účinné inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klarithromycin,
telithromycin, nefazodon a HIV proteázové inhibitory) pravděpodobně značně zvyšují plazmatické
koncentrace budesonidu a souběžné podávání má být vyloučeno. Pokud to není možné, měl by být
časový interval mezi podáním inhibitoru a budesonidem co možná nejdelší (viz bod 4.4).
Nedoporučuje se podávat Symbicort v režimu udržovací a úlevové léčby, pokud pacient užívá účinné
inhibitory CYP3A4.

Účinný inhibitor CYP3A4 ketokonazol, 200 mg jednou denně, zvýšil plazmatické koncentrace
souběžně podaného budesonidu (jednotlivá dávka 3 mg) v průměru 6násobně. Když byl ketokonazol
podán 12 hodin po podání budesonidu, byla koncentrace zvýšena v průměru 3násobně, což ukazuje, že
oddálení času podání může snížit zvýšené plazmatické koncentrace. Omezené údaje týkající se této
interakce s vysokými dávkami inhalačního budesonidu ukazují, že může dojít ke značnému zvýšení
plazmatických koncentrací (v průměru 4násobnému), pokud je itrakonazol, 200 mg jednou denně,
podán souběžně s inhalačním budesonidem (jednotlivá dávka 1000 μg).

Farmakodynamické interakce
Betablokátory mohou částečně nebo úplně antagonizovat účinek formoterolu. Přípravek Symbicort se
nemá podávat souběžně s betablokátory (včetně očních kapek), pokud k tomu nejsou vážné důvody.

Souběžná léčba chinidinem, disopyramidem, prokainamidem, fenothiaziny, antihistaminiky
(terfenadin) a tricyklickými antidepresivy může prodlužovat interval QTc, a tak zvyšovat riziko
komorových arytmií.

Levodopa, L-thyroxin, oxytocin a alkohol mohou mít negativní vliv na toleranci srdce
k β2-sympatomimetikům.

Souběžná léčba inhibitory monoaminooxidázy včetně látek s podobnými vlastnostmi, jako je
furazolidon a prokarbazin, může vyvolat hypertenzní reakce.

Existuje zvýšené riziko arytmií u pacientů, kterým je současně podávána anestezie halogenovanými
uhlovodíky.

Souběžná léčba jinými beta-sympatomimetiky nebo anticholinergiky může mít potenciálně aditivní
bronchodilatační účinek.

Hypokalemie může zvyšovat dispozici k arytmiím u pacientů, kteří jsou léčeni digitalisovými
glykosidy.

Hypokalemie může být výsledkem podávání β2-sympatomimetik a může být potencována souběžným
podáváním xantinových derivátů, kortikosteroidů a diuretik (viz bod 4.4).

U budesonidu a formoterolu nebyly pozorovány interakce s jinými léčivy používanými k léčbě
astmatu.

Pediatrická populace

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Klinické údaje o použití přípravku Symbicort nebo současném použití formoterolu a budesonidu
v průběhu těhotenství nejsou k dispozici. Údaje získané ze studie zaměřené na embryofetální vývoj
u potkanů ukazují, že u fixní kombinace není žádný nový dodatečný účinek.

Neexistují odpovídající údaje hodnotící podávání formoterolu v průběhu těhotenství. Ve studiích na
zvířatech měl formoterol při velmi vysokých systémových koncentracích nežádoucí vliv na reprodukci
(viz bod 5.3).

Podávání inhalačního budesonidu u asi 2000 žen v průběhu těhotenství nevedlo ke zvýšení rizika
teratogenity. Ve studiích na zvířatech vedlo podávání kortikosteroidů k vývoji malformací (viz
bod 5.3). Při doporučeném dávkování je riziko u lidí nepravděpodobné.

Studie na zvířatech též prokázaly zvýšené riziko zpomalení intrauterinního růstu, kardiovaskulárních
onemocnění v dospělosti, trvalých změn hustoty receptorů pro kortikosteroidy, životního cyklu
neurotransmiterů a chování, pokud došlo k nadměrné expozici kortikosteroidům v průběhu
prenatálního vývoje a to v dávkovém rozmezí nižším než dávky, které mají teratogenní účinky.

Přípravek Symbicort lze podat v průběhu těhotenství pouze tehdy, pokud očekávaný přínos převáží
potenciální rizika. Má být použita nejnižší účinná dávka budesonidu k udržení efektivní kontroly
astmatu.

Kojení
Budesonid je vylučován do mateřského mléka. V rozmezí terapeutických dávek se nepředpokládá, že
by došlo k ovlivnění kojence. Není známo, zda formoterol přechází do mateřského mléka u lidí.
V mateřském mléce potkanů bylo zjištěno malé množství formoterolu. O podávání přípravku
Symbicort kojícím ženám lze uvažovat pouze tehdy, když očekávaný přínos pro matku převáží nad
jakýmkoliv možným rizikem pro kojence.

Fertilita
Nejsou dostupné údaje o potenciálním vlivu budesonidu na fertilitu. Reprodukční studie u zvířat
s formoterolem prokázaly při vysokých systémových expozicích poněkud sníženou fertilitu u samců
potkanů (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Symbicort nemá vliv, nebo má zanedbatelný vliv, na schopnost řídit motorová vozidla a na
schopnost obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Přípravek Symbicort obsahuje budesonid a formoterol. Lze tedy očekávat stejný typ a intenzitu
nežádoucích účinků jako u odpovídajících monokomponentních přípravků. Výskyt nežádoucích
účinků se nezvyšuje při podávání obou účinných látek ve fixní kombinaci. Nejčastější nežádoucí
účinky mající vztah k obsaženým účinným látkám jsou předvídatelné farmakologické účinky
β2-sympatomimetik, jako je třes a palpitace. Tyto nežádoucí účinky jsou mírné ve své intenzitě a
obvykle odeznívají v průběhu několika dnů léčby.

Nežádoucí účinky, které se mohou objevit při podávání budesonidu nebo formoterolu, jsou uvedeny
dále, seřazeny podle tříd orgánových systémů a frekvence. Frekvence jsou definovány následovně:
velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 10 000 až
< 1/1000) a velmi vzácné (< 1/10 000).

Tabulka Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace Časté Kandidové infekce orofaryngu
Poruchy imunitního systému Vzácné Časné a pozdní hypersenzitivní reakce, např.
exantém, kopřivka, pruritus, dermatitida,
angioedém a anafylaktická reakce
Endokrinní poruchy Velmi vzácné Cushingův syndrom, suprese kůry nadledvin,
zpomalení růstu, snížení kostní minerální denzity
Poruchy metabolismu a
výživy
Vzácné Hypokalemie
Velmi vzácné Hyperglykemie
Psychiatrické poruchy Méně časté Agrese, psychomotorická hyperaktivita, úzkost,
poruchy spánku
Velmi vzácné Deprese, změny chování (zejména u dětí)
Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, tremor
Méně časté Závratě
Velmi vzácné Poruchy chuti.
Poruchy oka Méně časté Rozmazané vidění (viz také bod 4.4)
Velmi vzácné Katarakta a glaukom
Srdeční poruchy Časté Palpitace
Méně časté Tachykardie
Vzácné Srdeční arytmie, např. síňové fibrilace,
supraventrikulární tachykardie, extrasystoly
Velmi vzácné Angina pectoris, prodloužení intervalu QTc
Cévní poruchy Velmi vzácné Kolísání krevního tlaku
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Časté Mírné podráždění v krku, kašel, dysfonie včetně
chrapotu
Vzácné Bronchospasmus
Gastrointestinální poruchy Méně časté Nauzea
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Méně časté Modřiny
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Méně časté Svalové křeče

Kandidové infekce v orofaryngu jsou důsledkem depozice léčiva. Pokud si bude pacient vyplachovat
ústa po každé udržovací dávce, dojde k minimalizaci rizika. Kandidové infekce v orofaryngu obvykle
dobře reagují na lokální protiplísňovou léčbu bez nutnosti přerušit léčbu inhalačními kortikosteroidy.
Pokud se objeví kandidová infekce orofaryngu, pacienti by si měli vypláchnout ústa vodou i po každé
úlevové inhalaci.

Podobně jako při jiné inhalační léčbě se může velmi vzácně objevit paradoxní bronchospasmus, který
postihuje méně než 1 z 10 000 pacientů. Projevuje se okamžitým zesílením pískotů a dušností
bezprostředně po inhalaci. Paradoxní bronchospasmus reaguje na podání rychle působícího
inhalačního bronchodilatancia a má se léčit okamžitě. Léčba přípravkem Symbicort se má okamžitě
přerušit, pacient má být vyšetřen, a pokud je to nezbytné, má se zahájit alternativní léčba (viz bod 4.4).

Může se objevit systémový účinek kortikosteroidů, zvláště při podávání vysokých dávek po dlouhou
dobu. Tyto nežádoucí účinky jsou daleko méně pravděpodobné než u perorálních kortikosteroidů.
Možné systémové účinky zahrnují Cushingův syndrom, Cushingoidní projevy, supresi kůry nadledvin,
zpomalení růstu u dětí a dospívajících, snížení minerální kostní denzity, kataraktu a glaukom. Může se
objevit zvýšená citlivost k infekcím a snížená schopnost adaptace na stres. Tyto účinky jsou
pravděpodobně závislé na dávce, době expozice, souběžné a dřívější expozici steroidům a individuální
vnímavosti.

Léčba β2-sympatomimetiky může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací inzulinu, volných
mastných kyselin, glycerolu a ketonů.

Pediatrická populace

Doporučuje se sledovat pravidelně výšku dětí, které jsou dlouhodobě léčeny inhalačními
kortikosteroidy (viz bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Předávkování formoterolem vede pravděpodobně k projevům typickým pro β2-sympatomimetika: třes,
bolest hlavy a palpitace. Může se též objevit tachykardie, hypokalemie, hyperglykemie, prodloužení
intervalu QTc, arytmie, nauzea a zvracení. Indikována je podpůrná a symptomatická léčba. Dávka
90 mikrogramů formoterolu podaná v průběhu 3 hodin pacientům s akutní bronchokonstrikcí
nevyvolala žádné nežádoucí účinky.

Akutní předávkování budesonidem, včetně vysokých dávek, nepředstavuje klinický problém. Při
chronickém předávkování se mohou projevit systémové účinky kortikosteroidů, tj. hyperkorticismus a
suprese kůry nadledvin.

Pokud je léčba přípravkem Symbicort vysazována kvůli předávkování formoterolem, je třeba učinit
vhodná opatření k suplementaci kortikosteroidní složky přípravku.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest:
sympatomimetika, inhalační léčivé přípravky.

ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a Farmakodynamické účinky
Symbicort obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní
účinky, pokud jde o snížení četnosti exacerbací astmatu. Specifické vlastnosti budesonidu a
formoterolu umožňují buďto použití k udržovací a úlevové léčbě, nebo k samotné udržovací léčbě
astmatu.

Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid a pokud je podáván inhalační cestou má na dávce závislý
protizánětlivý účinek v dýchacích cestách, který se projevuje snížením frekvence symptomů a
exacerbací astmatu. Inhalovaný budesonid má méně závažných nežádoucích účinků ve srovnání se
sytémovým podáním glukokortikosteroidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku
kortikosteroidů není znám.

Formoterol
Formoterol je selektivní β2-sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává rychlou a dlouhodobou relaxaci
hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek
je závislý na podané dávce, nastupuje 1-3 minuty po inhalaci. Přetrvává alespoň 12 hodin po podání
jednotlivé dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost přípravku Symbicort 80 μg/2,25 μg je dokumentována na podkladě tzv. „bridging“
strategie, tj. jsou použity in vitro údaje k průkazu podobnosti s vyšší sílou léčivého přípravku
v tlakovém balení (pMDI)(160 μg/4,5 μg) a farmakokinetické údaje jsou použity ke srovnání
přípravku v tlakovém balení a přípravku Symbicort Turbuhaler, které prokazují podání srovnatelného
množství léčivých látek do systémového oběhu (viz bod 5.2).

Jedna randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická klinická studie fáze 3 v paralelních skupinách
srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Symbicort pMDI (160 μg/4,5 μg 2 inhalace dvakrát
denně, podaná dávka), přípravku Pulmicort pMDI (budesonid 200 μg 2 inhalace dvakrát denně,
odměřená dávka), resp. přípravku Symbicort Turbuhaler (budesonid/formoterol 160 μg/4,5 μg
inhalace dvakrát denně, podaná dávka) u dospívajících a dospělých pacientů s astmatem. Symbicort
pMDI prokázal superioritu ve srovnání s budesonidem pMDI pro ranní PEF (průměrný rozdíl
28,6 l/min; 95% CI: 20,9 až 36,4 l/min; p<0,001). Výsledky jsou srovnatelné mezi lékovými formami
přípravku Symbicort (pMDI a Turbuhaler) s odhadovaným rozdílem -2,8 l/min; 95% CI: -10,4 až
4,9 l/min.

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací léčbě
Klinické studie u dospělých pacientů prokázaly, že přidání formoterolu k budesonidu zlepšilo
symptomy astmatu a plicní funkce a snížilo počet exacerbací. Ve dvou 12týdenních klinických
studiích byl vliv kombinace budesonid/formoterol (Turbuhaler) na plicní funkce stejný jako vliv volné
kombinace budesonid a farmoterol a převýšil vliv samotného budesonidu. Všechna léčebná ramena
používala krátkodobě účinné β2-sympatomimetikum dle potřeby. Nebylo zjištěno zeslabování
antiastmatického účinku v čase.

Dvě klinické studie u 1107 dospělých a dospívajících astmatiků prokázaly superioritu účinnosti
přípravku Symbicort (80 μg/4,5 μg, resp. 160 μg/4,5 μg/inhalace, suspenze v tlakovém obalu) ve
srovnání s jednotlivými monokomponentními přípravky na zlepšení plicních funkcí (FEV1 před
podáním dávky a 12hodinové FEV1). Bezpříznakové dny, kvalita života a předdefinované astmatické
příhody byly významně lepší pro přípravek Symbicort ve srovnání s budesonidem, resp.
formoterolem.

Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Symbicort (80 μg/4,5 μg, resp. 160 μg/4,5 μg/inhalace,
suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) ve srovnání s budesonidem (80 μg a 160 μg/inhalace) byla
hodnocena ve 26týdenní studii bezpečnosti a účinnosti u 11 963 dospělých a dospívajících pacientů
s astmatem. Poměr rizik srovnávající riziko závažných astmatických příhod, tj. složený cílový
parametr úmrtí v důsledku astmatu, intubace a hospitalizace, byl u přípravku Symbicort a budesonid
1,07 (95% CI: 0,70 až 1,70). Statistická non-inferiorita byla dokumentována pro horní limit 95% CI a
poměr rizik < 2. Přípravek Symbicort byl statisticky superiorní ve srovnání s budesonidem pro dobu
do první těžké exacerbace astmatu a pro kontrolu symptomů.

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací a úlevové léčbě
V pěti dvojitě zaslepených klinických studiích účinnosti a bezpečnosti v trvání 6 nebo 12 měsíců bylo
zařazeno celkem 12 076 pacientů, z toho bylo 4447 pacientů randomizováno k léčbě
budesonid/formoterol (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě. Zařazeni byli symptomatičtí pacienti
bez ohledu na prováděnou léčbu inhalačními glukokortikosteroidy.

Podávání budesonidu/formoterolu (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě vedlo ve všech pěti
studiích ke statisticky i klinicky významnému poklesu počtu těžkých exacerbací. Toto srovnání
zahrnovalo budesonid/formoterol (Turbuhaler) ve vyšší udržovací dávce s terbutalinem jako úlevovou
medikací (studie 735) a budesonid/formoterol (Turbuhaler) ve stejné udržovací dávce buď
s formoterolem nebo terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 734) (tabulka 2). Ve studii 735 byly
plicní funkce, kontrola symptomů a použití úlevové medikace podobné ve všech sledovaných
skupinách. Ve studii 734 byly symptomy a použití úlevové medikace méně časté a plicní funkce
zlepšené ve srovnání s oběma komparátory. Hodnocení všech pěti studií prokázalo, že pacienti léčení
kombinací budesonid/formoterol (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě nepotřebovali žádnou
úlevovou medikaci v průměru 57 % léčebných dnů. V průběhu sledování se neprokázal vývoj
tolerance k prováděné léčbě.

Tabulka 2 Přehled těžkých exacerbací v klinických studiích
Studie č.
Trvání
Léčebná skupina n Těžké exacerbacea

Příhody Příhody/paci
entorok
Studie 735/
měsíců
budesonid/formoterol
160/4,5 g 2x denně + dle
potřeby
1103 125 0,23b
budesonid/formoterol 320/9 g 2x
denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1099 173 0,salmeterol/flutikason 2x25/125 g
2x denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1119 208 0,Studie 734/
12 měsíců
budesonid/formoterol
160/4,5 g 2x denně + dle
potřeby
1107 194 0,19b
budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + formoterol 4,5 g dle
potřeby
1137 296 0,budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1138 377 0,a Definováno jako hospitalizace/léčba na jednotce intenzivní péče či léčba perorálními steroidy
b Snížení frekvence exacerbací je statisticky významné (hodnota p  0,01) pro obě srovnání

Srovnatelná účinnost a bezpečnost u dospívajících a dospělých byla prokázána v 6 dvojitě zaslepených
studiích, včetně 5 studií zmíněných výše a v další studii s vyšší udržovací dávkou
160/4,5 mikrogramu, dvě inhalace dvakrát denně. Tato hodnocení byla provedena na celkem
14 385 pacientech s astmatem, z toho bylo 1847 dospívajících. Počet dospívajících, kteří používali
více než 8 inhalací alespoň jeden den v průběhu udržovací a úlevové léčby
budesonidem/formoterolem, byl omezený. Takové použití bylo málo časté.

V dalších 2 klinických studiích s pacienty, kteří vyhledali lékařskou péči v důsledku akutní exacerbace
astmatu, mělo podání budesonidu/formoterolu (Turbuhaler) za následek rychlou a účinnou
bronchodilataci podobně jako po podání salbutamolu či formoterolu.

Viz bod 4.2 ohledně použití přípravku u pediatrické populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
V jednodávkové studii byl podán Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu (suspenze k inhalaci
v tlakovém obalu) 8 inhalací (celková dávka 1280/36 mikrogramů) zdravým dobrovolníkům.
Budesonid a formoterol byly rychle absorbovány a maximální plazmatické koncentrace byly dosaženy
za 15, resp. 6 minut po inhalaci. Množství léčivých látek v systémovém oběhu bylo srovnatelné pro
Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) a Symbicort Turbuhaler (celková dávka
1280/36 mikrogramů). Hodnota AUC pro budesonid z přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci
v tlakovém obalu) byla 90 % hodnoty ze srovnávacího přípravku Turbuhaler. Hodnota AUC pro
formoterol z přípravku Symbicort (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) byla 116 % hodnoty ze
srovnávacího přípravku Turbuhaler.

Systémová expozice budesonidu a formoterolu z přípravku Symbicort 160 mikrogramů/4, mikrogramu (suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) s použitím a bez použití nástavce AeroChamber
Plus Flow Vu byla hodnocena ve studii u zdravých dobrovolníků.

Systémová expozice z přípravku Symbicort 160 mikrogramů/4,5 mikrogramu (suspenze k inhalaci
v tlakovém obalu) s použitím nástavce AeroChamber Plus Flow Vu byla vyšší ve srovnání s použitím
bez nástavce, střední hodnota AUC byla pro budesonid, resp. pro formoterol vyšší o 68 %, resp. 77 %.
Nejvyšší vzestup expozice s použitím nástavce byla pozorována u jedinců, kteří vykazovali nižší
expozici bez použití nástavce (pravděpodobně v důsledku chybné inhalační techniky).

Není důkaz o farmakokinetické interakci mezi budesonidem a formoterolem.

Distribuce a biotransformace
Vazba na plazmatické bílkoviny je přibližně 50 % pro formoterol a 90 % pro budesonid. Distribuční
objem je asi 4 l/kg pro formoterol a 3 l/kg pro budesonid. Formoterol je inaktivován konjugací (aktivní
O-demetylovaný a deformylovaný metabolit vytvářejí farmakologicky neúčinné konjugáty).
Budesonid podléhá extenzivní biotransformaci (přibližně z 90 %) prvním průchodem játry na
metabolity s nízkou kortikosteroidní aktivitou. Kortikosteroidní aktivita hlavních metabolitů,
6-hydroxybudesonid a 16-hydroxyprednisolon, je menší než 1 % aktivity budesonidu. Nic
nenasvědčuje tomu, že by mezi budesonidem a formoterolem docházelo k metabolické nebo jiné
kompetitivní interakci.

Eliminace
Převážná část podané dávky formoterolu je přeměňována v játrech a poté se eliminuje ledvinami. 8 %
až 13 % inhalované dávky formoterolu se vylučuje močí v nezměněné formě. Formoterol má vysokou
hodnotu celkové clearance (asi 1,4 l/min) a terminální eliminační poločas průměrně 17 hodin.

Budesonid je vylučován ve formě metabolitů tvořených převážně enzymovým systémem CYP3A4.
Metabolity budesonidu jsou vylučovány močí jako takové nebo konjugované. V moči byla nalezena
pouze nepatrná množství nezměněného budesonidu. Budesonid má vysokou hodnotu celkové
clearance (asi 1,2 l/min) a biologický eliminační poločas po i.v. podání je v průměru 4 hodiny.

Není známa farmakokinetika budesonidu nebo formoterolu u pacientů s renálním selháním.
U pacientů s hepatální insuficiencí může být zvýšena expozice budesonidu i formoterolu.

Linearita/nelinearita
Systémová expozice budesonidu a formoterolu koreluje podle lineárního vztahu s podanou dávkou.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Výsledky experimentálních toxikologických studií u zvířat ukazují, že toxicita budesonidu,
formoterolu nebo obou látek v kombinaci je výsledkem jejich zesíleného farmakologického účinku.

V reprodukčních studiích u zvířat byly v experimentu po podání kortikosteroidů jako je budesonid
zjištěny malformace (rozštěp patra a malformace skeletu). Tyto experimentální výsledky u zvířat se
však nezdají být v doporučovaných dávkách relevantní pro člověka. Reprodukční studie u zvířat
s formoterolem odhalily poněkud sníženou plodnost u samců potkanů při vysoké systémové expozici a
zvýšenou ztrátu březosti, sníženou schopnost přežívání v časném postnatálním stádiu a nižší porodní
hmotnost při značně vyšší systémové expozici ve srovnání s klinickým použitím. Tyto experimentální
výsledky u zvířat se však nezdají být relevantní pro člověka.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Apafluran (HFA 227)
Povidon
Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku Symbicort v neporušeném obalu je 2 roky. Doba použitelnosti po prvním
otevření je 3 měsíce.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Pro lepší výsledky je nejlépe uchovávat přípravek před použitím při pokojové teplotě. Chraňte před
chladem nebo mrazem. Chraňte před mrazem a přímým slunečním zářením.

Po použití nasaďte kryt náustku zpět a zaklapněte ve správné pozici.

Stejně jako u většiny léčivých přípravků v tlakovém obalu se léčivý účinek těchto léčivých přípravků
snižuje, pokud je tlaková nádobka chladná. Před použitím má tento léčivý přípravek mít pokojovou
teplotu. Nádobka obsahuje tekutinu pod tlakem. Nevystavujte ji teplotám vyšším než 50 °C. Nesnažte
se nádobku propichovat. Nádobka se nesmí deformovat, propichovat nebo vhazovat do ohně, i když se
zdá být prázdná.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Tlaková hliníková nádobka, která je zevnitř potažena ochrannou vrstvou, uzavřená odměrným
ventilem a spojená s indikátorem počtu dávek. Nádobka je zasazena do červeného plastového
dávkovače, který je zakončen bílým plastovým náustkem a integrovaným šedým plastovým krytem
proti prachu. Inhalátor po počátečním nastavení dodá 60 nebo 120 dávek s obsahem
budesonidu/formoterol fumarát dihydrátu 80 mikrogramů/2,25 mikrogramu. Každý inhalátor je
jednotlivě zabalen v laminovaném sáčku, který obsahuje vysoušedlo.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB
151 85 Södertälje
Švédsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Reg. č.: 14/167/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. října

10. DATUM REVIZE TEXTU

26. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státní ústav
pro kontrolu léčiv, www.sukl.cz .