Symbicort Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest:
sympatomimetika, inhalační léčivé přípravky.

ATC kód: R03AK
Mechanismus účinku a Farmakodynamické účinky
Symbicort obsahuje formoterol a budesonid, které mají různý mechanismus účinku a vykazují aditivní
účinky, pokud jde o snížení četnosti exacerbací astmatu. Specifické vlastnosti budesonidu a
formoterolu umožňují buďto použití k udržovací a úlevové léčbě, nebo k samotné udržovací léčbě
astmatu.

Budesonid
Budesonid je glukokortikosteroid a pokud je podáván inhalační cestou má na dávce závislý
protizánětlivý účinek v dýchacích cestách, který se projevuje snížením frekvence symptomů a
exacerbací astmatu. Inhalovaný budesonid má méně závažných nežádoucích účinků ve srovnání se
sytémovým podáním glukokortikosteroidů. Přesný mechanismus protizánětlivého účinku
kortikosteroidů není znám.

Formoterol
Formoterol je selektivní β2-sympatomimetikum. Po inhalaci vyvolává rychlou a dlouhodobou relaxaci
hladkého svalstva bronchů u pacientů s reverzibilní obstrukcí dýchacích cest. Bronchodilatační účinek
je závislý na podané dávce, nastupuje 1-3 minuty po inhalaci. Přetrvává alespoň 12 hodin po podání
jednotlivé dávky.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická účinnost přípravku Symbicort 80 μg/2,25 μg je dokumentována na podkladě tzv. „bridging“
strategie, tj. jsou použity in vitro údaje k průkazu podobnosti s vyšší sílou léčivého přípravku
v tlakovém balení (pMDI)(160 μg/4,5 μg) a farmakokinetické údaje jsou použity ke srovnání
přípravku v tlakovém balení a přípravku Symbicort Turbuhaler, které prokazují podání srovnatelného
množství léčivých látek do systémového oběhu (viz bod 5.2).

Jedna randomizovaná dvojitě zaslepená multicentrická klinická studie fáze 3 v paralelních skupinách
srovnávala účinnost a bezpečnost přípravku Symbicort pMDI (160 μg/4,5 μg 2 inhalace dvakrát
denně, podaná dávka), přípravku Pulmicort pMDI (budesonid 200 μg 2 inhalace dvakrát denně,
odměřená dávka), resp. přípravku Symbicort Turbuhaler (budesonid/formoterol 160 μg/4,5 μg
inhalace dvakrát denně, podaná dávka) u dospívajících a dospělých pacientů s astmatem. Symbicort
pMDI prokázal superioritu ve srovnání s budesonidem pMDI pro ranní PEF (průměrný rozdíl
28,6 l/min; 95% CI: 20,9 až 36,4 l/min; p<0,001). Výsledky jsou srovnatelné mezi lékovými formami
přípravku Symbicort (pMDI a Turbuhaler) s odhadovaným rozdílem -2,8 l/min; 95% CI: -10,4 až
4,9 l/min.

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací léčbě
Klinické studie u dospělých pacientů prokázaly, že přidání formoterolu k budesonidu zlepšilo
symptomy astmatu a plicní funkce a snížilo počet exacerbací. Ve dvou 12týdenních klinických
studiích byl vliv kombinace budesonid/formoterol (Turbuhaler) na plicní funkce stejný jako vliv volné
kombinace budesonid a farmoterol a převýšil vliv samotného budesonidu. Všechna léčebná ramena
používala krátkodobě účinné β2-sympatomimetikum dle potřeby. Nebylo zjištěno zeslabování
antiastmatického účinku v čase.

Dvě klinické studie u 1107 dospělých a dospívajících astmatiků prokázaly superioritu účinnosti
přípravku Symbicort (80 μg/4,5 μg, resp. 160 μg/4,5 μg/inhalace, suspenze v tlakovém obalu) ve
srovnání s jednotlivými monokomponentními přípravky na zlepšení plicních funkcí (FEV1 před
podáním dávky a 12hodinové FEV1). Bezpříznakové dny, kvalita života a předdefinované astmatické
příhody byly významně lepší pro přípravek Symbicort ve srovnání s budesonidem, resp.
formoterolem.

Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Symbicort (80 μg/4,5 μg, resp. 160 μg/4,5 μg/inhalace,
suspenze k inhalaci v tlakovém obalu) ve srovnání s budesonidem (80 μg a 160 μg/inhalace) byla
hodnocena ve 26týdenní studii bezpečnosti a účinnosti u 11 963 dospělých a dospívajících pacientů
s astmatem. Poměr rizik srovnávající riziko závažných astmatických příhod, tj. složený cílový
parametr úmrtí v důsledku astmatu, intubace a hospitalizace, byl u přípravku Symbicort a budesonid
1,07 (95% CI: 0,70 až 1,70). Statistická non-inferiorita byla dokumentována pro horní limit 95% CI a
poměr rizik < 2. Přípravek Symbicort byl statisticky superiorní ve srovnání s budesonidem pro dobu
do první těžké exacerbace astmatu a pro kontrolu symptomů.

Klinická účinnost budesonidu/formoterolu v udržovací a úlevové léčbě
V pěti dvojitě zaslepených klinických studiích účinnosti a bezpečnosti v trvání 6 nebo 12 měsíců bylo
zařazeno celkem 12 076 pacientů, z toho bylo 4447 pacientů randomizováno k léčbě
budesonid/formoterol (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě. Zařazeni byli symptomatičtí pacienti
bez ohledu na prováděnou léčbu inhalačními glukokortikosteroidy.

Podávání budesonidu/formoterolu (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě vedlo ve všech pěti
studiích ke statisticky i klinicky významnému poklesu počtu těžkých exacerbací. Toto srovnání
zahrnovalo budesonid/formoterol (Turbuhaler) ve vyšší udržovací dávce s terbutalinem jako úlevovou
medikací (studie 735) a budesonid/formoterol (Turbuhaler) ve stejné udržovací dávce buď
s formoterolem nebo terbutalinem jako úlevovou medikací (studie 734) (tabulka 2). Ve studii 735 byly
plicní funkce, kontrola symptomů a použití úlevové medikace podobné ve všech sledovaných
skupinách. Ve studii 734 byly symptomy a použití úlevové medikace méně časté a plicní funkce
zlepšené ve srovnání s oběma komparátory. Hodnocení všech pěti studií prokázalo, že pacienti léčení
kombinací budesonid/formoterol (Turbuhaler) v udržovací a úlevové léčbě nepotřebovali žádnou
úlevovou medikaci v průměru 57 % léčebných dnů. V průběhu sledování se neprokázal vývoj
tolerance k prováděné léčbě.

Tabulka 2 Přehled těžkých exacerbací v klinických studiích
Studie č.
Trvání
Léčebná skupina n Těžké exacerbacea

Příhody Příhody/paci
entorok
Studie 735/
měsíců
budesonid/formoterol
160/4,5 g 2x denně + dle
potřeby
1103 125 0,23b
budesonid/formoterol 320/9 g 2x
denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1099 173 0,salmeterol/flutikason 2x25/125 g
2x denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1119 208 0,Studie 734/
12 měsíců
budesonid/formoterol
160/4,5 g 2x denně + dle
potřeby
1107 194 0,19b
budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + formoterol 4,5 g dle
potřeby
1137 296 0,budesonid/formoterol 160/4,5 g
2x denně + terbutalin 0,4 mg dle
potřeby
1138 377 0,a Definováno jako hospitalizace/léčba na jednotce intenzivní péče či léčba perorálními steroidy
b Snížení frekvence exacerbací je statisticky významné (hodnota p  0,01) pro obě srovnání

Srovnatelná účinnost a bezpečnost u dospívajících a dospělých byla prokázána v 6 dvojitě zaslepených
studiích, včetně 5 studií zmíněných výše a v další studii s vyšší udržovací dávkou
160/4,5 mikrogramu, dvě inhalace dvakrát denně. Tato hodnocení byla provedena na celkem
14 385 pacientech s astmatem, z toho bylo 1847 dospívajících. Počet dospívajících, kteří používali
více než 8 inhalací alespoň jeden den v průběhu udržovací a úlevové léčby
budesonidem/formoterolem, byl omezený. Takové použití bylo málo časté.

V dalších 2 klinických studiích s pacienty, kteří vyhledali lékařskou péči v důsledku akutní exacerbace
astmatu, mělo podání budesonidu/formoterolu (Turbuhaler) za následek rychlou a účinnou
bronchodilataci podobně jako po podání salbutamolu či formoterolu.

Viz bod 4.2 ohledně použití přípravku u pediatrické populace.