TONARSSA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg tablety
Tonarssa 5,7 mg/5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 2,85 mg, (odpovídající perindoprilum 2,38 mg) a
amlodipinum 2,5 mg (jako amlodipini besilas).

Tonarssa 5,7 mg/5 mg tablety
Jedna tableta obsahuje perindoprilum erbuminum 5,7 mg, (odpovídající perindoprilum 4,76 mg) a
amlodipinum 5 mg (jako amlodipini besilas).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, lehce bikonvexní tablety se zkosenými okraji. Průměr: 5,5 mm.

Tonarssa 5,7 mg/5 mg tablety
Bílé až téměř bílé, kulaté, lehce bikonvexní tablety se zkosenými hranami a s půlící rýhou na jedné
straně. Průměr: 7 mm. Půlicí rýha není určena k rozlomení tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Tonarssa je indikován k léčbě esenciální hypertenze u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Perorální podání

Přípravek Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg je určen jako léčba první linie u pacientů s arteriální hypertenzí.
Doporučená úvodní dávka přípravku Tonarssa je 2,85 mg/2,5 mg jednou denně.

Nejméně po čtyřech týdnech léčby může být dávka zvýšena na 5,7 mg/5 mg jednou denně u pacientů,
jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován přípravkem Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz body 4.3, 4.4 a 5.2)



U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba přípravkem
Tonarssa kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) je
doporučená úvodní dávka přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg obden. U pacientů, u nichž není krevní
tlak adekvátně kontrolován, je možno dávku přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg užívat jednou denně.
V případě potřeby je možno zvýšit dávku u nedostatečně kontrolovaných pacientů. Běžné lékařské
sledování má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz body 4.4 a 5.2).

Pacienti s poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
Při preskripci přípravku Tonarssa pacientům s těžkou poruchou funkce jater je zapotřebí opatrnost.

Starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
Účinnost a bezpečnost přípravku Tonarssa byla prokázána u starších pacientů. Opatrnosti je třeba při
zahájení léčby s ohledem na renální funkce.

Po zahájení léčby je třeba sledovat funkci ledvin před zvýšením dávky, zejména u pacientů starších let. Běžné lékařské sledování má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Tonarssa u dětí ve věku do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje.

Způsob podání
Tableta přípravku Tonarssa se podává jednou denně, nejlépe ráno a před jídlem.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
- Těžká porucha funkce ledvin (viz body 4.2 a 4.4),
- Anamnéza angioneurotického edému souvisejícího s předchozí terapií inhibitory ACE,
- Dědičný nebo idiopatický angioneurotický edém,
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)
- Závažná hypotenze,
- Šok včetně kardiogenního šoku,
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty),
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu,
- Souběžné užívání přípravku Tonarssa s přípravky obsahujícími aliskiren u pacientů s diabetem
mellitem nebo poruchou funkce ledvin (GRF < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1),
- Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem (viz bod 4.5),
- Signifikantní bilaterální stenóza renální arterie nebo stenóza renální arterie u jedné fungující
ledviny (viz bod 4.4),
- Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Perindopril nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění
Hypersenzitivita/angioedém:
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během
léčby. V takovém případě musí být přípravek Tonarssa okamžitě vysazen a má být zahájeno vhodné
monitorování, které má pokračovat do úplného vymizení symptomů před propuštěním pacienta. Pokud
byl otok omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se
projevila jako přínosná na zmírnění symptomů.




Angioedém spojený s laryngeálním edémem může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo
hrtan s pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení akutní léčby. Ta má
zahrnovat podání adrenalinu a/nebo opatření k zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient má
zůstat pod pečlivým dohledem až do úplného a trvalého vymizení symptomů. Pacienti s anamnézou
angioedému bez souvislosti s léčbou inhibitory ACE mohou mít při podávání přípravku Tonarssa
zvýšené riziko angioedému (viz bod 4.3).

U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně hlášen intestinální angioedém. Tito pacienti
vykazovali bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez nich); v některých případech nedošlo
k předchozímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esteráz byly normální. Angioedém byl prokázán
diagnostickými postupy včetně CT, ultrazvuku břicha nebo při chirurgickém zákroku a symptomy
ustoupily po vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém by měl být zahrnut do diferenciální
diagnostiky u pacientů užívajících inhibitory ACE a vykazujících bolest břicha (viz bod 4.8).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktoidní reakce během desenzibilizace:
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo těmto reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anémie:
Neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anémie byly zaznamenány u pacientů užívajících
inhibitory ACE. U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se
neutropenie vyskytuje vzácně. Přípravek Tonarssa má být používán s extrémní opatrností u pacientů se
systémovým onemocněním pojiva a cév (collagen vascular disease), u pacientů užívajících
imunosupresivní léčbu, léčbu allopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci těchto
komplikujících faktorů, zvláště při existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se rozvinuly
závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu.
Pokud je u těchto pacientů použit přípravek Tonarssa, doporučuje se periodické monitorování počtu
leukocytů a pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku,
horečku).

Duální blokáda systému renin-angiontensin-aldosteron (RAAS):
Bylo prokázáno, že souběžné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutní selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotensin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).

Pokud je léčba duální blokádou považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod
dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a
krevního tlaku.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II nemají být používány souběžně u pacientů
s diabetickou nefropatií.

Primární aldosteronismus:



Pacienti s primárním hyperaldosteronismem obvykle neodpovídají na antihypertenzní léčbu působící
přes inhibici systému renin-angiotensin. Proto se užívání tohoto přípravku nedoporučuje.

Těhotenství:
Léčba přípravkem Tonarssa nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby
přípravkem Tonarssa považováno za nezbytné, mají pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na
alternativní antihypertenzní léčbu, která má prokázaný bezpečnostní profil pro používání v těhotenství.
Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba přípravkem Tonarssa musí být okamžitě zastavena a musí
být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6), pokud je třeba.

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin:
U těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je léčba přípravkem Tonarssa
kontraindikována (viz bod 4.3).

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) je
doporučená úvodní dávka přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg obden (viz bod 4.2). Běžné lékařské
sledování má zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz body 4.2 a 5.2).

U některých pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo stenózou arterie solitární ledviny,
kteří byli léčeni inhibitory ACE, bylo pozorováno zvýšení sérových koncentrací urey a kreatininu,
které byly obvykle při přerušení terapie reverzibilní. Jejich výskyt je zvláště pravděpodobný
u pacientů s poruchou funkce ledvin. Pokud byla u pacienta souběžně zjištěná renovaskulární
hypertenze, je riziko závažné hypotenze a porychy funkce ledvin zvýšené. U některých hypertoniků
bez zjevného preexistujícího renovaskulárního onemocnění byly pozorovány vzestupy sérových
koncentrací urey a kreatininu, obvykle mírného stupně a přechodné, zejména pokud užívali perindopril
souběžně s některým diuretikem. S větší pravděpodobností k tomu dochází u pacientů s již existující
poruchou funkce ledvin.

Amlodipin lze používat u pacientů se selháním ledvin v normálních dávkách. Změny plazmatických
hladin amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný.

Transplantace ledvin:
Vzhledem k tomu, že nejsou zkušenosti s podáváním perindopril/amlodipinu u pacientů po nedávné
transplantaci ledvin, léčba přípravkem Tonarssa se nedoporučuje.

Renovaskulární hypertenze:
Pokud jsou pacienti s bilaterální stenózou renální arterie nebo stenózou renální arterie u jedné
fungující ledviny léčeni inhibitory ACE, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renálního selhání (viz
bod 4.3). Léčba diuretiky může být přispívající faktor. Ztráta renálních funkcí se může projevit pouze
minimální změnou sérového kreatininu u pacientů s unilaterální stenózou renální arterie.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater:
Vzácně byly inhibitory ACE spojovány se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
postupuje v náhlou jaterní nekrózu a (někdy) v úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není znám.
Pacienti užívající přípravek Tonarssa, u nichž se projeví žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, mají přípravek Tonarssa vysadit a mají být přiměřeně medicínsky sledováni (viz bod 4.8).

Poločas amlodipinu je u pacientů se zhoršenou funkcí jater prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší.

Použití u starších pacientů:
Zahájení léčby a zvýšení dávky u starších pacientů má být provedeno s opatrností v závislosti na
renálních funkcích. Před zvýšením dávky je třeba vyšetřit renální funkci. Běžné lékařské sledování má
proto zahrnovat monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz body 4.2 a 5.2).

Opatření pro použití
Hypertenzní krize:



Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzivní krize nebyla stanovena.

Použití u pacientů se srdečním selháním:
Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností.

Přípravek Tonarssa má být používán s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selhání, neboť
amlodipin může zvýšit riziko budoucí kardiovaskulární příhody a mortality.

Hypotenze:
Inhibitory ACE mohou způsobit pokles krevního tlaku. U nekomplikovaných hypertenzních pacientů
byla symptomatická hypotenze pozorována vzácně a její výskyt je pravděpodobnější u pacientů
s poklesem objemu tělních tekutin, např. vlivem diuretické terapie, dietním omezením soli, dialýzou,
průjmem nebo zvracením, nebo u pacientů, kteří trpí závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body
4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým rizikem symptomatické hypotenze je třeba během léčby přípravkem
Tonarssa pečlivě sledovat krevní tlak, renální funkci a draslík v krevním séru.

Podobné úvahy platí pro pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárními
chorobami, u kterých by mohl nadměrný pokles krevního tlaku způsobit infarkt myokardu nebo
cerebrovaskulární příhodu.

Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní
infuze roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací
pro podávání dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile krevní tlak stoupl po
zvýšení objemu.

Stenóza aortální a mitrální chlopně/hypertrofická kardiomyopatie:
ACE inhibitory se mají podávat s opatrností u pacientů se stenózou mitrální chlopně a obstrukcí
v oblasti výtokového traktu levé komory, jako je tomu v případech aortální stenózy nebo hypertrofické
kardiomyopatie.

Rasa:
Inhibitory ACE vyvolávají častěji angioedém u černošských pacientů ve srovnání s bělochy.

Inhibitory ACE mohou být méně účinné na snížení krevního tlaku u černošských pacientů ve srovnání
s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů nízké hladiny reninu v populaci černošských
hypertoniků.

Kašel:
Při používání perindopril/amlodipinu byl zaznamenán kašel. Tento kašel je typický tím, že je
neproduktivní, vytrvalý a že ustupuje po ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být
považován za součást diferenciální diagnostiky kašle.

Operace/Anestezie:
U pacientů, kteří se podrobují velkému chirurgickému zákroku nebo jsou jim podána anestetika, která
způsobují hypotenzi, může perindopril blokovat tvorbu angiotensinu II sekundárně po kompenzačním
uvolnění reninu. Léčbu přípravkem Tonarssa je třeba přerušit jeden den před tímto chirurgickým
zákrokem. Pokud dojde k vývoji hypotenze a uvažuje se, že je způsobená tímto mechanismem, může
se upravit doplněním objemu.

Hyperkalemie:
U některých pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byly pozorovány vzestupy
sérových koncentrací draslíku. ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování
aldosteronu. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří porucha funkce ledvin, zhoršení renální
funkce, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména dehydratace, akutní kardiální
dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání draslík šetřících diuretik (např. spironolakton,
eplerenon, triamteren nebo amilorid samotný nebo v kombinaci), doplňků draslíku nebo náhražek soli



obsahujících draslík; nebo pacienti užívající jiné léky související se zvýšením hladiny draslíku v séru
(např. heparin, jiné ACE inhibitory, antagonisty receptorů pro angiotensin II, kyselinu
acetylsalicylovou ≥ 3 g/den, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID, imunosupresiva, jako je
cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim, kotrimoxazol označovaný též jako
trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisty aldosteronu). Užívání doplňků draslíku, draslík
šetřících diuretik nebo náhražek soli obsahujících draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce
ledvin, může vést k signifikantnímu zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat
závažné a někdy fatální arytmie. Pokud je souběžné užívání Přípravku Tonarssa a těchto látek
považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a pravidelné monitorování hladin draslíku v séru
.U pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto draslík šetřící diuretika a blokátory receptorů
angiotensinu užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod
4.5).

Diabetici:
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulínem je třeba pečlivě kontrolovat glykemii
v prvním měsíci léčby přípravkem Tonarssa (viz bod 4.5).

Léky šetřící draslík, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující draslík:
Kombinace přípravku Tonarssa s léky šetřícími draslík, doplňky draslíku nebo doplňky solí obsahující
draslík se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Sodík:
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii:

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, draslíkové soli,
diuretika šetřící draslík, inhibitory ACE, antagonisté receptorů pro angiotensin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimethoprim a fixní kombinace se
sulfamethoxazolem (kotrimoxazol). Kombinace přípravku Tonarssa s těmito léky zvyšuje riziko
hyperkalemie.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Aliskiren:
U diabetiků nebo pacientů s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie, zhoršení renální
funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba:
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitními lipoproteiny (LDL) pomocí natrium-dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku
závažných anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, má být zváženo použití
jiných dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Léky zvyšující riziko angioedému:



Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):

Estramustin:
Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě
perindoprilem objevit hyperkalemie (potenciálně letální) zvláště ve spojení s poruchou funkce ledvin
(aditivní účinky hyperkalemie). Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání perindoprilu společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace perindoprilu s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je
souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Použití spironolaktonu u srdečního selhání viz níže.

Cyklosporin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Lithium:
Při souběžném užívání lithia s inhibitory ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia
v krevním séru a toxicity. Kombinace přípravku Tonarssa s lithiem se nedoporučuje, pokud je však
tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelné monitorování sérových koncentrací lithia (viz bod
4.4).

Dandrolen (infuze):
U zvířat byla ve spojitosti s hyperkalemií po podání verapamilu a intravenózního dandrolenu
pozorována letální fibrilace komor a kardiovaskulární selhání. Vzhledem k riziku hyperkalemie se
nedoporučuje souběžné podávání přípravku Tonarssa obsahujícího amlodipin, což je blokátor
kalciových kanálů, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a k léčbě maligní hypertermie.

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (insulin, perorální antidiabetika):
Epidemiologické studie ukázaly, že souběžné podávání inhibitorů ACE a antidiabetik (insulin,
perorální antidiabetika) může zvyšovat hypoglykemický účinek s rizikem hypoglykemie. Tento účinek
se objevuje s vyšší pravděpodobností během prvních týdnů kombinované léčby a u pacientů
s poruchou funkce ledvin.

Baklofen:
Zvýšení antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a v případě nutnosti přizpůsobit dávku
antihypertenzního léčivého přípravku.




Draslík nešetřící diuretika:
Pacienti, kteří užívají diuretika, zejména ti, u kterých je snížený objem tekutin a/nebo množství soli,
mohou po zahájení terapie inhibitorem ACE zaznamenat nadměrné snížení krevního tlaku. Možnost
hypotenzních účinků lze omezit přerušením podávání diuretika, zvýšením objemu tekutin nebo
dodávkou soli před zahájením léčby přípravkem Tonarssa.

U arteriální hypertenze, kdy předchozí diuretická léčba mohla vyvolat depleci solí/tekutin, je nutno
diuretikum vysadit před zahájením léčby přípravkem Tonarssa, a následně může být znovu zahájeno
podávání draslík nešetřícího diuretika. Během prvních týdnů léčby přípravkem Tonarssa je nutno
monitorovat renální funkci (hladinu kreatininu).

Draslík šetřící diuretika (eplerenon, spironolakton):
U eplerenonu nebo spironolaktonu v dávkách 12,5 mg až 50 mg denně a nízkých dávkách inhibitorů
ACE: Při léčbě srdečního selhání třídy II-IV (NYHA) s ejekční frakcí < 40 % a předchozí léčbě
inhibitory ACE a kličkovými diuretiky existuje riziko hyperkalemie, potenciálně letální, zejména
pokud nejsou dodržována preskripční doporučení pro tuto kombinaci.

Před zahájením kombinované léčby je třeba ověřit nepřítomnost hyperkalemie a poruchy funkce
ledvin. Doporučuje se pečlivé monitorování kalemie a kreatinemie, a to jednou týdně během prvního
měsíce léčby, a dále jednou měsíčně.

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den:
Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina
acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se
projevit zvýšení antihypertenzního účinku. Souběžné podávání přípravku Tonarssa a nesteroidních
antiflogistik může způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního
renálního selhání a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla
renální funkce zhoršená. Tato kombinace by se měla podávat s opatrností, zejména u starších osob.
Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při
zahajování souběžné léčby, a dále v pravidelných intervalech.

Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména se silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Inhibitory CYP3A4:
Při souběžném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) mohou významně zvýšit expozici amlodipinu. Klinické projevy těchto FK změn mohou být
výraznější u starších lidí. Proto může být zapotřebí klinické monitorování a úprava dávky přípravku
Tonarssa.

U pacientů užívajících klarithromycin s amlodipinem je zvýšené riziko hypotenze. Doporučuje se
pečlivé sledování pacientů užívajících amlodipin souběžně s klarithromycinem.

Souběžné užívání, které vyžaduje určitou opatrnost:

Antihypertenziva (např. beta-blokátory) a vasodilatancia:
Souběžné užívání těchto látek může zvýšit hypotenzní účinky přípravku Tonarssa. Souběžné užívání
s glyceroltrinitrátem, dalšími nitráty a dalšími vasodilatancii může ještě více snížit krevní tlak, proto je
zapotřebí opatrnost.

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Zvýšené riziko angioedému z důvodu snížení aktivity dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) gliptinem,



u pacientů souběžně léčených inhibitorem ACE.

Racekadotril:
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem může způsobit zvýšené riziko vzniku angioedému
(viz bod 4.4).

Tricyklická antidepresiva/Antipsychotika/Anestetika:
Souběžné užívání některých anestetik, tricyklických antidepresiv a antipsychotik s přípravkem
Tonarssa může vést k dalšímu snížení krevního tlaku.

Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinek přípravku Tonarssa.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid:
Snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vlivem kortikosteroidů).

Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin):
Zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

Amifostin:
Může potencovat antihypertenzní účinek amlodipinu.

Zlato:
U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) souběžně s terapií inhibitory
ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí tváře,
nauzeu, zvracení a hypotenzi).

Grapefruit:
Podávání přípravku Tonarssa s grapefruitem nebo grapefruitovou šťávou se nedoporučuje, protože
u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.

Takrolimus:
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem je riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby se
zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo u jiných populací, s výjimkou pacientů po transplantaci ledvin, u kterých byla zaznamenána
variabilní zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % až 40 %). Je třeba uvážit
sledování hladin cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin léčených amlodipinem a podle
potřeby snížit dávku cyklosporinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k účinkům jednotlivých složek tohoto kombinovaného léčivého přípravku na těhotenství a
kojení:
Přípravek Tonarssa není doporučován během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Tonarssa je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.

Přípravek Tonarssa se nedoporučuje během kojení. Při rozhodování, zda pokračovat v kojení nebo
pokračovat v léčbě přípravkem Tonarssa, je třeba vzít v úvahu důležitost této terapie pro matku.

Těhotenství:




Související s perindoprilem:

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4).
Podávání inhibitorů ACE v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3 a
4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru
těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. Pokud není další léčba
inhibitorem ACE pro pacientku nezbytná, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro užívání v těhotenství. Je-li zjištěno
těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů ACE a v případě potřeby je nahradit jinou
léčbou.

Je známo, že expozice inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru těhotenství vede
k fetotoxicitě (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální
toxicitě (renální selhání, hypotenzi, hyperkalemii) (viz bod 5.3).

Pokud došlo k expozici inhibitorům ACE od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se
ultrazvukové vyšetření renálních funkcí a lebky.

Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory ACE, mají být důkladně sledovány pro možnou
hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Související s amlodipinem:
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.
Ve studiích na zvířatech byla reprodukční toxicita pozorována ve vysokých dávkách (viz bod 5.3).
Použití v těhotenství se doporučuje, pouze pokud neexistuje bezpečnější alternativa a nemoc sama
o sobě přináší vyšší riziko pro matku i plod.

Kojení:

Související s perindoprilem:
Protože nejsou dostupné informace ohledně užívání perindoprilu během kojení, není perindopril
doporučován a je preferována alternativní léčba s lépe doloženým bezpečnostním profilem během
kojení, zejména co se týče kojení novorozenců a nedonošených dětí.

Související s amlodipinem:
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3 – 7 % (max. 15 %) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není
známý. Při rozhodování, zda pokračovat/přerušit kojení nebo pokračovat/přerušit léčbu amlodipinem,
je třeba vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby amlodipinem pro matku.

Fertilita:

Související s perindoprilem:
Vliv na reprodukční schopnost nebo fertilitu nebyl zjištěn.

Související s amlodipinem:
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly zaznamenány reverzibilní
biochemické změny na hlavové části spermatozoí. Klinické údaje jsou nedostatečné k určení
potenciálního vlivu amlodipinu na fertilitu. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí
účinky na plodnost samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky perindopril/amlodipinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly



provedeny.

Perindopril a amlodipin může mít mírný nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pokud pacienti trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo nauzeou, může být narušena jejich schopnost
reagovat. Nutná je opatrnost při užívání přípravku Tonarssa, zejména na začátku léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnostní profil perindopril/amlodipinu byl hodnocen v 6měsíční kontrolované studii na pacientech, z nichž 887 dostávalo perindopril/amlodipin, 6týdenní kontrolované studii na pacientech, z nichž 279 dostávalo perindopril/amlodipin, a 8 týdenní placebem kontrolované studii na
1581 pacientech, z nichž 249 dostávalo perindopril/amlodipin.

V těchto klinických studiích nebyly pozorovány nové signifikantní nežádoucí účinky související
s touto kombinací v porovnání se známými účinky jednotlivých složek.

Následující nežádoucí účinky byly nejčastěji hlášeny v klinických studiích: závrať, kašel a edém.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucích účinky již dříve zaznamenané v klinických studiích
a/nebo po uvedení na trh u některé ze složek perindopril/amlodipinu, jelikož se mohou vyskytnout i při
užívání fixní kombinace dávek.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Během léčby perindopril/amlodipinem, perindoprilem nebo amlodipinem podávanými samostatně,
byly pozorovány následující nežádoucí účinky uváděné podle MedDRA a následujících kategorií
četnosti:
Velmi časté (≥1/10); Časté (≥1/100 až <1/10); Méně časté (≥1/1000 až <1/100); Vzácné (≥1/10000 až
<1/1000); Velmi vzácné (<1/10000); Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA
Třídy
orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Perindopril/
Amlodipin
Amlodipin Perindopril
Infekce a
infestace
Rhinitida – Méně časté Velmi vzácné
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eosinofilie – – Méně časté *
Leukopenie/neutropenie (viz
bod 4.4) –
Velmi
vzácné Velmi vzácné
Agranulocytóza nebo
pancytopenie (viz bod 4.4) – – Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz bod 4.4) Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Hemolytická anémie
specifických enzymů u
pacientů s vrozenou
nedostatečností G-6PDH (viz
bod 4.4)
– – Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
– Velmi vzácné Méně časté
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené sekrece
antidiuretického hormonu
(SIADH)
– – Vzácné
Poruchy Hyperkalemie (viz bod 4.4) Méně časté – Méně časté *



metabolismu a
výživy
Hyperglykemie Méně časté Velmi
vzácné –
Hyponatremie – – Méně časté *
Hypoglykemie (viz body 4.4 a
4.5) – – Méně časté *
Psychiatrické
poruchy
Změny nálady (včetně úzkosti) – Méně časté Méně časté
Insomnie – Méně časté –
Deprese – Méně časté Méně časté
Poruchy spánku – – Méně časté
Stav zmatenosti – Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
nervového
systému
Závrať (zejména na začátku
léčby) Časté
Časté Časté
Bolest hlavy (zejména na
začátku léčby) –
Časté Časté
Somnolence (zejména na
začátku léčby) – Časté Méně časté *
Dysgeuzie – Méně časté Časté
Parestezie – Méně časté Časté
Synkopa – Méně časté Méně časté *
Hypestezie – Méně časté –
Třes – Méně časté –
Hypertonie – Velmi
vzácné –
Periferní neuropatie – Velmi
vzácné –
Cévní mozková příhoda, možná
sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
– – Velmi vzácné
Extrapyramidové poruchy
(extrapyramidový syndrom) – Není známo –
Poruchy oka Postižení zraku (včetně
diplopie) – Méně časté Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus – Méně časté Časté
Vertigo – – Časté
Srdeční poruchy Palpitace – Časté Méně časté *
Tachykardie – – Méně časté *
Angina pectoris – – Velmi vzácné
Infarkt myokardu, možná
sekundárně k nadměrné
hypotenzi u vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
– Velmi vzácné Velmi vzácné
Arytmie (včetně bradykardie,
komorové tachykardie a
fibrilace síní)
– Velmi vzácné Velmi vzácné
Cévní poruchy Zčervenání – Časté Vzácné
Hypotenze (a účinky
související s hypotenzí) – Méně časté Časté
Vaskulitida – Velmi
vzácné Méně časté *
Raynaudův fenomén – – Není známo
Respirační,
hrudní a
mediastinální
Kašel Časté Velmi
vzácné Časté
Dušnost – Méně časté Časté



poruchy Bronchospasmus – – Méně časté
Eosinofilní pneumonie – – Velmi vzácné
Gastro-
intestinální
poruchy
Bolest břicha – Časté Časté
Nauzea – Časté Časté
Zvracení – Méně časté Časté
Dyspepsie – Méně časté Časté
Průjem – Méně časté Časté
Zácpa – Méně časté Časté
Změny ve vyprazdňování
stolice – Méně časté –
Sucho v ústech – Méně časté Méně časté
Gingivální hyperplazie – Velmi
vzácné –
Pankreatitida – Velmi
vzácné
Velmi vzácné
Gastritida – Velmi
vzácné –
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, žloutenka – Velmi
vzácné –
Hepatitida cytolytická nebo
cholestatická (viz bod 4.4) – – Velmi vzácné
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka, exantém – Méně časté Časté
Pruritus – Méně časté Časté
Hyperhidróza – Méně časté Méně časté
Alopecie – Méně časté –
Purpura – Méně časté –
Změna barvy kůže – Méně časté –
Pemfigoid – – Méně časté *
Angioedém obličeje, končetin,
rtů, sliznic, jazyka, glottis
a/nebo hrtanu (viz bod 4.4)
– Velmi vzácné Méně časté
Kopřivka – Velmi
vzácné Méně časté
Fotosenzitivní reakce – Velmi
vzácné Méně časté *
Erythema multiforme Méně časté Velmi
vzácné Velmi vzácné
Quinckeho edém – Velmi
vzácné –
Stevens-Johnsonův syndrom – Velmi
vzácné –
Exfoliativní dermatitida – Velmi
vzácné –
Toxická epidermální nekrolýza – Není známo –
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest zad – Méně časté –
Otoky kloubů (otok kotníků) – Časté –
Svalové křeče – Méně časté Časté
Artralgie, myalgie – Méně časté Méně časté *
Poruchy ledvin
a močových cest
Porucha močení, nykturie,
pollakisurie – Méně časté –
Renální selhání – – Méně časté
Akutní renální selhání – – Vzácné
Anurie/oligurie – – Vzácné
Poruchy Erektilní dysfunkce – Méně časté Méně časté



reprodukčního
systému a prsou
Gynekomastie – Méně časté –
Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Edém Časté Časté Méně časté *
Únava Méně časté Časté –
Astenie – Méně časté Časté
Bolest na hrudi – Méně časté Méně časté *
Malátnost – Méně časté Méně časté *
Bolest – Méně časté –
Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti,
snížení tělesné hmotnosti – Méně časté –
Zvýšená hladina urey v krvi – – Méně časté *
Zvýšená hladina kreatininu v
krvi – – Méně časté *
Zvýšená hladina bilirubinu v
krvi – – Vzácné
Vzestup jaterních enzymů – Velmi
vzácné Vzácné
Snížení hemoglobinu a
hematokritu – – Velmi vzácné
Poranění,
otravy a
procedurální
komplikace
Pád
– – Méně časté *
*Frekvence počítána z klinických studií, kde nežádoucí účinky byly zaznamenány ze spontánních
hlášení

Dodatečné informace vztahující se ke kombinaci perindopril/amlodipin:
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v trvání 8 týdnů prokázala, že
periferní edém, známý nežádoucí účinek amlodipinu, byl pozorován s nižší incidencí u pacientů
užívajících kombinaci perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg než u pacientů užívajících 5 mg
samotného amlodipinu (1,6% kombinace vs. 4,9% amlodipin).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Informace o předávkování perindopril/amlodipinem nejsou k dispozici.

Zkušenosti s úmyslným předávkováním amlodipinu u člověka jsou omezené.
Symptomy: dostupné údaje ukazují, že výrazné předávkování může způsobit rozsáhlou periferní
vasodilataci a pravděpodobně reflexní tachykardii. Byla hlášena výrazná a pravděpodobně déle trvající
systémová hypotenze vedoucí až k šoku s fatálním koncem.

Léčba: klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování amlodipinem vyžaduje aktivní
podporu kardiovaskulárních funkcí včetně častého sledování srdeční a respirační funkce, elevace
končetin a zvýšené pozornosti cirkulujícímu objemu tekutin a objemu vyloučené moči.

Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku mohou být užitečné vasokonstrikční látky, pokud není



jejich aplikace kontraindikována. K potlačení účinku blokátorů kalciových kanálů může být užitečné
podat intravenózně kalcium-glukonát.

V některých případech může být prospěšné provést výplach žaludku. Bylo prokázáno, že podání
aktivního uhlí zdravým dobrovolníkům během až 2 hodin po požití 10 mg amlodipinu snižuje absorpci
amlodipinu. Vzhledem k tomu, že amlodipin se ve značné míře váže na bílkoviny v plazmě, dialýza
pravděpodobně nemá při předávkování význam.

Informace o předávkování perindoprilem u člověka jsou omezené. Symptomy související
s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, elektrolytové poruchy,
renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závrať, úzkost a kašel.

Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuse fyziologického roztoku. Pokud nastane
hypotenze, má být pacient umístěn do protišokové polohy. Je-li to možné, lze též uvážit léčbu infuzí
angiotensinu II a/nebo intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze
systémové cirkulace hemodialýzou (viz bod 4.4). Při bradykardii rezistentní na léčbu je indikována
terapie kardiostimulátorem. Je třeba nepřetržitě monitorovat vitální známky, sérové koncentrace
elektrolytů a kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory a
blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.
Mechanismus účinku
Tonarssa je kombinovaný přípravek obsahující dvě antihypertenzní látky s doplňkovým účinkem
ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin je blokátor kalciových kanálů
a perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu.

Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky
Perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotensin I na angiotensin II. Tento konvertující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která
umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci
vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu
II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné
vazby při uvolňování reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede
inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též
k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení
krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité nežádoucí účinky (například
kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Amlodipin:
Amlodipin je inhibitorem transportu vápenatých iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých
kanálů nebo antagonista vápníkových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových
iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela určen, avšak amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma



mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje
spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu
u pacientů se záchvaty Prinzmetalovy anginy pectoris.

Klinická účinnost a bezpečnost
Perindopril/Amlodipin:
V 8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované faktoriálové
studii s paralelními skupinami u 1581 randomizovaných pacientů s lehkou až středně težkou
hypertenzí vedla kombinace perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg (ekvivalentní k přípravku Tonarssa
2,85 mg/2,5 mg) ke statisticky a klinicky signifikantně vyššímu poklesu systolického/diastolického
průměrného krevního tlaku (STK/DTK) o 22,0/13,6 mmHg v porovnání s placebem (14,2/9,3 mmHg),
perindoprilem 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) a amlodipinem 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p < 0,001 pro
všechna porovnání).

V 6měsíční, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii dostávalo pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí buď perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg (ekvivalentní
k přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg), v případě potřeby zvýšené na 7 mg/5 mg (ekvivalentní
k přípravku Tonarssa 5,7 mg/5 mg), 14 mg/10 mg a 14 mg/10 mg v kombinaci s indapamidem 1,5 mg,
nebo léčbu valsartan- amlodipin (valsartan v dávce 80 mg, zvýšené na 160 mg, poté
valsartan/amlodipin 160 mg/5 mg a 160 mg/10 mg).

Po 3 měsících léčby bylo průměrné snížení STK/DTK klinicky a statisticky vyšší ve skupině
s perindopril/amlodipinem (25,9/16,9 mmHg) než ve skupině valsartan-amlodipin (23,6/15,5 mmHg)
(p < 0,001 pro všechna porovnání). Krevní tlak byl kontrolován u 56,4 % pacientů užívajících
perindopril/amlodipin versus 49,0 % u valsartanu/amlodipinu (p = 0,002), a podíl pacientů
odpovídajících na léčbu byl 87,4 % versus 81,6 %, v daném pořadí (p < 0,001). Superiorita
perindopril/amlodipinu proti léčbě valsartan-amlodipin na snížení kevního tlaku a procenta
kontrolovaných a odpovídajících pacientů byla pozorována od 1 měsíce a udržela se na každé návštěvě
až do 6 měsíců. Tyto výsledky byly potvrzeny 24hodinovým automatickým monitorováním krevního
tlaku (ABPM) prováděným na podskupině 1029 pacientů. Ve 3. a 6. měsíci bylo snížení průměrného
systolického a diastolického krevního tlaku během 24 hodin vyšší při léčbě perindopril/amlodipinem
(15,5/9,4 mmHg a 17/10,4 mmHg) než při léčbě kombinací valsartan-amlodipin (12,7/8,0 mmHg a
14,7/9,2 mmHg) (p ≤ 0,001).

V 8měsíční otevřené následné studii u 1554 pacientů odpovídal bezpečnostní profil
perindopril/amlodipinu bezpečnostním profilům samotného perindoprilu a amlodipinu.

V další 9měsíční, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii dostávalo
3270 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí buď perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg
(ekvivalentní k přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg), v případě potřeby zvýšené na 7 mg/5 mg
(ekvivalentní k přípravku Tonarssa 5,7 mg/5 mg), 14 mg/5 mg a 14 mg/10 mg nebo kombinaci
irbesartan-hydrochlorothiazid (irbesartan 150 mg, poté irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg,
300 mg/12,5 mg a 300 mg/25 mg).

Podíl pacientů s kontrolovaným krevním tlakem se statisticky signifikantně zvyšoval u každé dávky
léčby fixní kombinací perindopril/amlodipin v každém sledovaném časovém bodě (p < 0,001 do 3.
měsíce a p ≤ 0,003 v posledním období do 6. měsíce).

Po 6 měsících léčby bylo průměrné snížení krevního tlaku podobné ve skupině perindopril/amlodipin
(22,0/10,1 mmHg) a ve skupině irbesartan-hydrochlorothiazid (22,5/9,6 mmHg) u systolického
(p = 0,106) a diastolického (p = 0,050) krevního tlaku.




Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích byly závrať, kašel a edém (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích odpovídaly nežádoucím účinkům předpokládaným na
základě bezpečnostních profilů jednotlivých složek perindopril a amlodipin.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.

Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a míra absorpce perindoprilu a amlodipinu z perindoprilu/amlodipinu se významně neliší od
rychlosti a míry absorpce perindoprilu a amlodipinu z tablet obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril:
Absorpce:
Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního
oběhu jako aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších
metabolitů, všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je
dosaženo za 3 až 4 hodiny.

Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto by
měl být perindopril užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.

Byl prokázán lineární vztah mezi dávkou perindoprilu a jeho expozicí v plazmě.




Distribuce:
Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na
plazmatické proteiny je 20 %, hlavně na angiotensin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.

Eliminace:
Perindoprilát se vylučuje močí a konečný poločas volné frakce je přibližně 17 hodin, následkem čehož
je dosažení rovnovážného stavu během 4 dnů.

Amlodipin:
Absorpce, distribuce, vazba na proteiny krevní plazmy:
Po perorálním podání terapeutické dávky je amlodipin dobře absorbován a maximálních
plazmatických koncentrací dosahuje za 6 - 12 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost je
přibližně 64-80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že vazba amlodipinu
na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 97,5 %.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna souběžným příjmem potravy.

Biotransformace,eliminace:
Terminální plazmatický poločas eliminace je asi 35 až 50 hodin, což umožňuje podávání jednou
denně. Amlodipin je rozsáhle metabolizován v játrech na neúčinné metabolity, přičemž 10 %
amlodipinu se vyloučí močí v nezměněné formě a 60 % ve formě metabolitů.

Zvláštní populace:

Pediatrická populace (věk do 18 let):

Pro pediatrickou populaci nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

Starší pacienti:
Doba potřebná k dosažení vrcholových plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších
osob podobná. Clearance amlodipinu se snižuje, a tím u starších pacientů dochází ke zvýšení AUC a
eliminačního poločasu.

Zahájení léčby a zvýšení dávky u starších lidí má být provedeno s opatrností v závislosti na renálních
funkcích. Eliminace perindoprilátu se snižuje u starších pacientů. Před zvýšením dávky je třeba
vyšetřit funkci ledvin. Součástí běžného lékařského sledování má být monitorování hladiny kreatininu
a draslíku (viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 ml/min až 60 ml/min) je
úvodní doporučená dávka přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg obden (viz bod 4.2).

Farmakokinetika amlodipinu není poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Amlodipin není
dialyzovatelný. Eliminace perindoprilátu je snížena u pacientů se srdečním nebo renálním selháním.
Proto má být součástí běžného lékařského sledování monitorování hladiny kreatininu a draslíku (viz
body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater:
U pacientů s poruchou funkce jater je zapotřebí opatrnost (viz body 4.2 a 4.4).
O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují jen velmi omezené klinické údaje.
Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což vede k prodloužení poločasu a
zvýšení AUC přibližně o 40 - 60 %.

Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min. U pacientů s cirhózou je kinetika perindoprilu
změněna: hepatální clearance původní molekuly je o polovinu snížena. Množství vytvořeného
perindoprilátu však není sníženo, proto není nutná úprava dávkování (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril/Amlodipin:
Předklinické studie bezpečnosti prokázaly, že kombinace perindoprilu a amlodipinu byla u potkanů
dobře tolerována. Zjištění z 13týdenní studie perorální toxicity u potkanů odpovídala zjištěním při
samostatném podávání jednotlivých látek, tj. perindoprilu a amlodipinu. Nebyly zjištěny nové toxické
účinky nebo zvýšená závažnost toxických účinků v souvislosti s některou z látek.

Perindopril:
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny,
s reverzibilním poškozením.

Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.

Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné
známky embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu jako
skupiny se však ukázalo, že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí
plodu a vrozeným vadám u hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a
postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita. Fertilita nebyla
narušena u samců ani samic potkanů.

Amlodipin:
Reprodukční toxikologie:

Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění data porodu, prodloužení porodu a snížené
přežívání mláďat při dávce asi 50x vyšší, než je maximální doporučená dávka u člověka vztažená na
mg/kg.

Porucha fertility:
Nedošlo k ovlivnění fertility u potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dnů a samice 14 dnů před
pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky u člověka 10 mg
vztažené na mg/m2). V jiné studii na potkanech, kde byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po
dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka ve vztahu na mg/kg, bylo zjištěno snížení
plazmatické hladiny folikuly-stimulujícího hormonu a testosteronu, snížení hustoty spermatu a počtu
zralých spermií a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita:
Potkani a myši léčené amlodipinem ve stravě po dobu dvou let v koncentracích vypočtených tak, aby
poskytly denní hladiny 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den neměli projevy karcinogenity. Nejvyšší dávka
(u myší podobná a u potkanů dvojnásobná* proti doporučené maximální klinické dávce 10 mg
vztažené na mg/m2) se blížila maximální tolerované dávce u myší, ale ne u potkanů.

Studie mutagenity neodhalily žádné účinky na geny nebo hladiny chromozomů související s léčbou.
*na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný
Mikrokrystalická celulosa
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Sodná sůl karboxymethylškrobu
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát




6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistr (OPA/Al/PVC-Al fólie): 10, 30, 60, 90 a 100 tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg tablety: 58/323/17-C
Tonarssa 5,7 mg/5 mg tablety: 58/324/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 2.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního
ústavu pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).