Tonarssa Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující renin-angiotensinový systém, ACE inhibitory a
blokátory kalciových kanálů, ATC kód: C09BB04.
Mechanismus účinku
Tonarssa je kombinovaný přípravek obsahující dvě antihypertenzní látky s doplňkovým účinkem
ke kontrole krevního tlaku u pacientů s esenciální hypertenzí: amlodipin je blokátor kalciových kanálů
a perindopril je inhibitor angiotensin konvertujícího enzymu.

Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek.

Farmakodynamické účinky
Perindopril:
Perindopril je inhibitor angiotensin-konvertujícího enzymu (inhibitor ACE), který konvertuje
angiotensin I na angiotensin II. Tento konvertující enzym neboli kinasa je exopeptidasa, která
umožňuje přeměnu angiotensinu I na vasokonstrikční angiotensin II a způsobuje degradaci
vasodilatační látky bradykininu na neaktivní heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotensinu
II v krevní plazmě, což způsobuje zvýšení plazmatické reninové aktivity (inhibicí negativní zpětné
vazby při uvolňování reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, vede
inhibice ACE též ke zvýšené aktivitě cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (tím též
k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k účinku snížení
krevního tlaku inhibitory ACE a je částečně odpovědný za jejich určité nežádoucí účinky (například
kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého aktivního metabolitu perindoprilátu. Ostatní metabolity
nevykazují žádnou inhibici aktivity ACE in vitro.

Amlodipin:
Amlodipin je inhibitorem transportu vápenatých iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátor pomalých
kanálů nebo antagonista vápníkových iontů), který inhibuje transmembránový transport kalciových
iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.

Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na
hladké svalstvo cévní stěny. Přesný mechanismus, jímž amlodipin vede k ústupu anginózních bolestí,
nebyl dosud zcela určen, avšak amlodipin snižuje celkovou ischemickou zátěž následujícími dvěma



mechanismy:
- Amlodipin dilatuje periferní arterioly a tak redukuje celkovou periferní rezistenci (afterload),
proti níž musí srdce pracovat. Jelikož srdeční tep zůstává stabilní, toto odlehčení srdce snižuje
spotřebu energie a kyslíkových nároků v myokardu.
- Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně také dilataci hlavních větví
koronárních tepen a koronárních arteriol. Tato dilatace zvyšuje dodávku kyslíku do myokardu
u pacientů se záchvaty Prinzmetalovy anginy pectoris.

Klinická účinnost a bezpečnost
Perindopril/Amlodipin:
V 8týdenní multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované faktoriálové
studii s paralelními skupinami u 1581 randomizovaných pacientů s lehkou až středně težkou
hypertenzí vedla kombinace perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg (ekvivalentní k přípravku Tonarssa
2,85 mg/2,5 mg) ke statisticky a klinicky signifikantně vyššímu poklesu systolického/diastolického
průměrného krevního tlaku (STK/DTK) o 22,0/13,6 mmHg v porovnání s placebem (14,2/9,3 mmHg),
perindoprilem 3,5 mg (16,3/9,7 mmHg) a amlodipinem 2,5 mg (16,0/10,3 mmHg) (p < 0,001 pro
všechna porovnání).

V 6měsíční, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii dostávalo pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí buď perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg (ekvivalentní
k přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg), v případě potřeby zvýšené na 7 mg/5 mg (ekvivalentní
k přípravku Tonarssa 5,7 mg/5 mg), 14 mg/10 mg a 14 mg/10 mg v kombinaci s indapamidem 1,5 mg,
nebo léčbu valsartan- amlodipin (valsartan v dávce 80 mg, zvýšené na 160 mg, poté
valsartan/amlodipin 160 mg/5 mg a 160 mg/10 mg).

Po 3 měsících léčby bylo průměrné snížení STK/DTK klinicky a statisticky vyšší ve skupině
s perindopril/amlodipinem (25,9/16,9 mmHg) než ve skupině valsartan-amlodipin (23,6/15,5 mmHg)
(p < 0,001 pro všechna porovnání). Krevní tlak byl kontrolován u 56,4 % pacientů užívajících
perindopril/amlodipin versus 49,0 % u valsartanu/amlodipinu (p = 0,002), a podíl pacientů
odpovídajících na léčbu byl 87,4 % versus 81,6 %, v daném pořadí (p < 0,001). Superiorita
perindopril/amlodipinu proti léčbě valsartan-amlodipin na snížení kevního tlaku a procenta
kontrolovaných a odpovídajících pacientů byla pozorována od 1 měsíce a udržela se na každé návštěvě
až do 6 měsíců. Tyto výsledky byly potvrzeny 24hodinovým automatickým monitorováním krevního
tlaku (ABPM) prováděným na podskupině 1029 pacientů. Ve 3. a 6. měsíci bylo snížení průměrného
systolického a diastolického krevního tlaku během 24 hodin vyšší při léčbě perindopril/amlodipinem
(15,5/9,4 mmHg a 17/10,4 mmHg) než při léčbě kombinací valsartan-amlodipin (12,7/8,0 mmHg a
14,7/9,2 mmHg) (p ≤ 0,001).

V 8měsíční otevřené následné studii u 1554 pacientů odpovídal bezpečnostní profil
perindopril/amlodipinu bezpečnostním profilům samotného perindoprilu a amlodipinu.

V další 9měsíční, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, kontrolované studii dostávalo
3270 pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí buď perindopril 3,5 mg/amlodipin 2,5 mg
(ekvivalentní k přípravku Tonarssa 2,85 mg/2,5 mg), v případě potřeby zvýšené na 7 mg/5 mg
(ekvivalentní k přípravku Tonarssa 5,7 mg/5 mg), 14 mg/5 mg a 14 mg/10 mg nebo kombinaci
irbesartan-hydrochlorothiazid (irbesartan 150 mg, poté irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg,
300 mg/12,5 mg a 300 mg/25 mg).

Podíl pacientů s kontrolovaným krevním tlakem se statisticky signifikantně zvyšoval u každé dávky
léčby fixní kombinací perindopril/amlodipin v každém sledovaném časovém bodě (p < 0,001 do 3.
měsíce a p ≤ 0,003 v posledním období do 6. měsíce).

Po 6 měsících léčby bylo průměrné snížení krevního tlaku podobné ve skupině perindopril/amlodipin
(22,0/10,1 mmHg) a ve skupině irbesartan-hydrochlorothiazid (22,5/9,6 mmHg) u systolického
(p = 0,106) a diastolického (p = 0,050) krevního tlaku.




Nejčastějšími nežádoucími účinky v klinických studiích byly závrať, kašel a edém (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích odpovídaly nežádoucím účinkům předpokládaným na
základě bezpečnostních profilů jednotlivých složek perindopril a amlodipin.

Duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) - data z klinických studií:

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotensin II.

Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami
poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2.
typu a diabetickou nefropatií.

V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze.

Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další
inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II.

Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat souběžně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotensin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu
a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla
předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní
mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a
zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální
dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.