TOPIRAMAT MYLAN - souhrn údajů a příbalový leták

Stránka 1 z
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Topiramat Mylan 25 mg potahované tablety
Topiramat Mylan 50 mg potahované tablety
Topiramat Mylan 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 25 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 50 mg.
Jedna potahovaná tableta obsahuje topiramatum 100 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Topiramat Mylan 25 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „G“ na jedné straně
a „TO“ nad „25" na druhé straně.
Topiramat Mylan 50 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „G“ na jedné straně
a „TO“ nad „50" na druhé straně.
Topiramat Mylan 100 mg: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s vyraženým „G“ na jedné straně
a „TO“ nad „100" na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Monoterapie dospělých, dospívajících a dětí od 6 let věku s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní a s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty.

Doplňková terapie dětí od 2 let věku, dospělých a dospívajících s parciálními epileptickými záchvaty se
sekundární generalizací nebo bez ní nebo s primárními generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty
a léčba záchvatů spojených s Lennox-Gastautovým syndromem.

Topiramát je po důkladném zvážení jiných možných léčebných postupů určen k profylaxi migrenózních
bolestí hlavy u dospělých. Topiramát není určen k akutní léčbě.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Stránka 2 z
Všeobecně
Doporučuje se zahájit léčbu nízkými dávkami s následnou titrací na účinnou dávku. Dávka a titrace se
řídí klinickou odpovědí.

K optimalizaci léčby přípravkem Topiramat Mylan není nutné monitorovat plazmatické koncentrace
topiramátu. Ve vzácných případech, při doplnění topiramátu k fenytoinu, může být k docílení optimální
klinické odezvy zapotřebí upravit dávkování fenytoinu. Přidání nebo vysazení fenytoinu a
karbamazepinu při doplňkové léčbě přípravkem Topiramat Mylan může vyžadovat úpravu dávkování
přípravku Topiramat Mylan.

Aby se minimalizovaly případné záchvaty nebo zvýšení jejich frekvence, je nutné u pacientů s
anamnézou záchvatů nebo epilepsie, stejně jako u pacientů bez této anamnézy, vysazovat antiepileptika
včetně topiramátu postupně. V klinických studiích u dospělých byly denní dávky snižovány v týdenních
intervalech: u epileptických pacientů o 50 –100 mg, v profylaxi migrény, kde byl topiramát podáván až
do dávek 100 mg/den, o 25 – 50 mg. V pediatrických klinických studiích byl topiramát vysazován
postupně během období 2 – 8 týdnů.

Monoterapie epilepsie

Všeobecně
Při vysazování souběžně užívaných antiepileptik k docílení monoterapie topiramátem je nutno brát v
úvahu možné ovlivnění úrovně kontroly záchvatů. Není-li z hlediska bezpečnosti užívání nutné vysadit
souběžně podávané antiepileptikum neprodleně, doporučuje se postupné vysazování přibližně třetiny
dávky souběžně podávaného antiepileptika každý 2 týden.

Při vysazení enzymových induktorů dochází ke zvýšení plazmatických hladin topiramátu. Jsou-li pro to
klinické důvody, může být nutné dávkování topiramátu přípravku snížit.

Dospělí
Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po dobu
týdne. Dávka by poté měla být zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 nebo mg/den a podávána rozděleně ve dvou dávkách. Pokud pacient není schopen titrační režim snášet,
mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii činí pro dospělé 100 mg/den až 200 mg/den
podaných rozděleně ve 2 dílčích dávkách. Maximální doporučená dávka činí 500 mg/den ve 2 dílčích
dávkách. Někteří pacienti s refrakterními formami epilepsie tolerovali monoterapii v denní dávce mg topiramátu. Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí
ledvinovými poruchami.

Pediatrická populace (děti od 6 let věku)

Dávka a titrace se řídí klinickou odpovědí. Léčba dětí ve věku 6 let a starších by měla být zahájena
dávkou 0,5 až 1 mg/kg na noc během prvního týdne. Dávkování by mělo být poté zvyšováno v týdenních
nebo dvoutýdenních intervalech o 0,5 – 1 mg/kg/den, podaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.
Pokud dítě není schopno titrační režim tolerovat, mohou být sníženy přírůstky dávky nebo prodlouženy
intervaly mezi navyšováním dávky.

Doporučená úvodní dávka topiramátu při monoterapii u dětí ve věku od 6 let je 100 mg/den v závislosti
Stránka 3 z
na klinické odpovědi (tj. u dětí ve věku 6 – 16 let přibližně 2,0 mg/kg/den).

Doplňková léčba epilepsie (parciální epileptické záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní,
primární generalizované tonicko-klonické záchvaty nebo záchvaty spojené s Lennox-Gastautovým
syndromem)

Dospělí
Léčba by měla být zahájena dávkou 25 – 50 mg na noc po dobu jednoho týdne. Bylo hlášeno použití
nižších úvodních dávek, které však nebylo systematicky studováno. Dávka by měla být následně
zvyšována v týdenních nebo dvoutýdenních intervalech o 25 – 50 mg/den a podávána rozděleně ve dvou
dílčích dávkách. U některých pacientů je dosaženo účinnosti i při dávkování jednou denně.

V klinických studiích doplňkové léčby činila minimální účinná dávka 200 mg. Obvyklou denní dávku
představuje 200 – 400 mg, podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Dávkovací schéma platí pro všechny dospělé osoby včetně starších, které netrpí ledvinovými poruchami
(viz bod 4.4).

Pediatrická populace (děti od 2 let věku)

Doporučená celková denní dávka topiramátu při doplňkové léčbě činí přibližně 5 až 9 mg/kg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena první týden dávkou mg na noc (nebo nižší, v rozmezí 1 až 3 mg/kg/den). Poté by měla být dávka zvyšována v týdenních
nebo dvoutýdenních intervalech o 1 až 3 mg/kg/den (ve dvou dílčích dávkách) až do dosažení optimální
klinické odpovědi.
Ověřené denní dávky do 30 mg/kg byly obecně dobře tolerovány.

Migréna

Dospělí
Doporučená celková denní dávka topiramátu v profylaxi migrenózních bolestí hlavy je 100 mg/den,
podávaných rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Titrace by měla být zahájena dávkou 25 mg na noc po
dobu jednoho týdne. Dávka by měla být dále zvyšována v týdenních intervalech o 25 mg/den. Pokud
pacient není schopen titrační režim tolerovat, mohou být prodlouženy intervaly mezi navyšováním
dávky.

Někteří pacienti byli úspěšně léčeni celkovou denní dávkou 50 mg/den. Pacienti užívali celkovou denní
dávku až do 200 mg/den. Tato dávka může být sice u některých pacientů přínosná, kvůli zvýšenému
výskytu nežádoucích účinků je však nutná opatrnost.

Pediatrická populace

Kvůli nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti není topiramát doporučen k léčbě nebo prevenci
migrény u dětí.

Všeobecná dávkovací doporučení pro topiramát u zvláštních skupin pacientů

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min) dochází ke snížení plazmatické i renální
clearance topiramátu a je proto nutno jej podávat opatrně. U pacientů s prokázanou poruchou funkce
Stránka 4 z
ledvin může být prodloužena doba do dosažení rovnovážného stavu při každé dávce. Doporučuje se
snížit zahajovací a udržovací dávku na polovinu (viz bod 5.2).

Topiramát je z plazmy odstraňován hemodialýzou. U pacientů s konečným stádiem selháním ledvin je
proto v den dialýzy nutné podat dodatečnou dávku přípravku Topiramat Mylan, která se rovná přibližně
polovině denní dávky. Dodatečnou dávku je nutno podávat rozděleně, na začátku a po ukončení
hemodialýzy. Dodatečná dávka se může lišit v závislosti na vlastnostech použitého dialyzačního
přístroje (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater je nutno topiramát podávat opatrně,
protože jeho clearance je snížena.

Starší pacienti
U starších pacientů s nedotčenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování.

Způsob podání

Perorální podání.
Topiramat Mylan lze užívat bez ohledu na příjem potravy. Tablety nemají být lámány. K dispozici jsou
i jiné lékové formy topiramátu, a to zejména pro pacienty, kteří nemohou polykat celé tablety (př. děti,
starší pacienti).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Profylaxe migrény v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce účinnou formu
antikoncepce.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V situacích, kdy je z lékařského hlediska požadováno rychlé vysazení topiramátu, se doporučuje
příslušné monitorování (bližší informace viz bod 4.2).

Podobně jako u jiných antiepileptik se při užívání topiramátu může u některých pacientů objevit zvýšená
frekvence záchvatů nebo nový typ záchvatů. Tento výskyt může být důsledkem předávkování, snížení
plazmatických koncentrací souběžně užívaných antiepileptik, vývoje onemocnění nebo paradoxního
účinku.

V průběhu léčby topiramátem je velice důležitý adekvátní příjem tekutin. Hydratace může snížit riziko
nefrolitiázy (viz níže). Dostatečná hydratace před a v průběhu činností jako je cvičení nebo vystavení se
vysokým teplotám, může snížit riziko nežádoucích účinků spojených s horkem (viz bod 4.8).

Oligohidróza
V souvislosti s použitím topiramátu byla hlášena oligohidróza (snížené pocení). Snížené pocení a
hypertermie (zvýšení tělesné teploty) může nastat zejména u malých dětí vystavených vysoké okolní
teplotě.

Stránka 5 z
Poruchy nálady/deprese
V průběhu léčby topiramátem byla zjištěna zvýšená incidence poruch nálady a deprese.

Sebevražda/sebevražedné pokusy
U pacientů léčených antiepileptiky v různých indikacích byly hlášeny sebevražedné myšlenky a
chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných klinických studií antiepileptik
ukázala malé zvýšení rizika sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování. Mechanismus tohoto
rizika není znám a dostupné údaje nevylučují možnost zvýšeného rizika u topiramátu.

Ve dvojitě zaslepených klinických studiích se příhody spojené se sebevraždou (sebevražedné myšlenky,
sebevražedné pokusy a sebevražda) vyskytovaly u pacientů léčených topiramátem s frekvencí 0,5 % (z 8652 pacientů), tj. s téměř 3krát vyšší incidencí než u pacientů, kterým bylo podáváno placebo (0,%; 8 ze 4045 pacientů).

Pacienty je proto nutno monitorovat s ohledem na výskyt známek sebevražedných myšlenek a chování
a zvážit vhodnou léčbu. Pacienty (a jejich ošetřovatele) je nutno poučit, aby v případě výskytu
sebevražedných myšlenek nebo chování vyhledali lékařskou pomoc.

Závažné kožní reakce
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny závažné kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom
(SJS) a toxická epidermální nekrolýza (TEN)) (viz bod 4.8). Doporučuje se, aby byli pacienti
informováni o známkách závažných kožních reakcí. V případě podezření na SJS nebo TEN se má
užívání přípravku Topiramat Mylan zastavit.

Nefrolitiáza
U některých pacientů, zejména s predispozicí k nefrolitiáze, může být zvýšeno riziko tvorby
ledvinových kamenů a rozvoje doprovodných příznaků např. ledvinové koliky, bolesti ledvin nebo
slabin.

K rizikovým faktorům nefrolitiázy patří nefrolitiáza v anamnéze, rodinná anamnéza nefrolitiázy a
hyperkalciurie (viz níže „Metabolická acidóza“). Žádný z nich však neznamená jistou predikci tvorby
kamenů během léčby topiramátem. Zvýšené riziko se týká zejména pacientů, kteří užívají ještě další
léčivé přípravky spojené s nefrolitiázou.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s poruchou funkce ledvin (CLCR ≤ 70 ml/min) by měl být topiramát podáván s opatrností,
protože plazmatická a renální clearance topiramátu je snížena. Specifická doporučení pro dávkování u
pacientů se sníženou funkcí ledvin viz bod 4.2 Porucha funkce ledvin.

Porucha funkce jater
U pacientů s poruchami jaterních funkcí je zapotřebí topiramát podávat s opatrností vzhledem k
možnosti snížení clearance topiramátu.

Akutní myopie a sekundární glaukom s uzavřeným úhlem
U pacientů léčených topiramátem byl hlášen syndrom akutní myopie provázené sekundárním
glaukomem s uzavřeným úhlem. K symptomům patří náhlé snížení zrakové ostrosti a/nebo bolest očí.

Oftalmologické nálezy mohou zahrnovat myopii, změlčení přední komory oční, hyperemii (zarudnutí
Stránka 6 z
oka) a zvýšení nitroočního tlaku. Mydriáza může nebo nemusí být přítomna. Tento syndrom zřejmě
souvisí se supraciliární efuzí a výsledným posunutím čočky a duhovky směrem dopředu, čímž dochází
ke vzniku sekundárního glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky se obvykle dostaví do 1 měsíce po
zahájení léčby topiramátem. Na rozdíl od primárního glaukomu s uzavřeným úhlem, který je vzácný u
lidí mladších 40 let, byl sekundární glaukom s uzavřeným úhlem v souvislosti s léčbou topiramátem
hlášen u pediatrických i dospělých pacientů. Léčba spočívá v co nejrychlejším ukončení podávání
topiramátu ošetřujícím lékařem a v zavedení příslušných opatření ke snížení nitroočního tlaku. Tato
opatření většinou vedou ke snížení nitroočního tlaku.

Zvýšený nitrooční tlak jakékoli etiologie, není-li léčen, může mít závažné následky včetně trvalé ztráty
zraku.
U pacientů s poruchou zraku v anamnéze je třeba rozhodnout, zda je léčba topiramátem vhodná.

Vady zorného pole
U pacientů užívajících topiramát byly hlášeny vady zorného pole, které nesouvisely se zvýšeným
nitroočním tlakem. V klinických studiích byla většina těchto příhod reverzibilní po vysazení topiramátu.
Jestliže se kdykoli během léčby topiramátem objeví vady v zorném poli, je třeba zvážit ukončení léčby
tímto přípravkem.

Metabolická acidóza
S léčbou topiramátem souvisí hyperchloremická metabolická acidóza bez aniontové mezery (tj. snížení
sérového bikarbonátu pod normální referenční rozmezí při absenci respirační alkalózy). Toto snížení
sérového bikarbonátu je způsobeno inhibičním účinkem topiramátu na renální karboanhydrázu. Obecně
dochází ke snížení bikarbonátu v časném stadiu léčby, může se však objevit kdykoli v jejím průběhu.
Tato snížení jsou obvykle lehká až středně těžká (průměrné snížení o 4 mmol/l u dávky 100 mg/den
nebo vyšší u dospělých a u průměrné dávky 6 mg/kg/den u pediatrických pacientů). Vzácně může u
pacientů dojít ke snížení na hodnoty nižší než 10 mmol/l. Stavy nebo terapie, které predisponují k
acidóze (např. ledvinové choroby, těžké respirační poruchy, status epilepticus, průjem, chirurgické
výkony, ketogenní dieta nebo některé léčivé přípravky) mohou potencovat účinek topiramátu na snížení
bikarbonátu.

Chronická, neléčená metabolická acidóza zvyšuje riziko nefrolitiázy a nefrokalcinózy a může
potenciálně vést k osteopenii (viz výše „Nefrolitiáza“).

Chronická metabolická acidóza může u pediatrických pacientů snižovat rychlost růstu. Účinek
topiramátu na následné kostní defekty nebyl v pediatrické ani dospělé populaci systematicky studován.
V závislosti na základním onemocnění se při léčbě topiramátem doporučuje příslušné vyšetření včetně
měření hladin bikarbonátu v séru. Pokud jsou přítomny příznaky a projevy (např. Kussmaulovo hluboké
dýchání, dušnost, nechutenství, nevolnost, zvracení, nadměrná únava, tachykardie nebo arytmie),
svědčící o přítomnosti metabolické acidózy, je doporučeno měření sérového bikarbonátu. Při rozvoji a
přetrvávání metabolické acidózy je zapotřebí zvážit snížení dávky nebo vysazení topiramátu
(postupným snižováním dávky).

Topiramát je nutno užívat s opatrností u pacientů se sklonem k metabolické acidóze nebo u pacientů
léčených přípravky, které mohou metabolickou acidózu vyvolávat.

Nutriční doplněk
U některých pacientů může během léčby přípravkem Topiramat Mylan dojít ke snižování tělesné
Stránka 7 z
hmotnosti. Doporučuje se, aby u pacientů léčených přípravkem Topiramat Mylan byl úbytek tělesné
hmotnosti monitorován. Pacientům se snižující se hmotností během užívání topiramátu může být podán
dietní doplněk nebo zvýšen příjem potravy.

Zhoršení kognitivních funkcí
Zhoršení kognitivních funkcí u nemocných s epilepsií je multifaktoriální a může být i důsledkem
základní etiologie, samotné epilepsie nebo antiepileptické léčby. V literatuře existují zprávy o případech
zhoršení kognitivních funkcí u dospělých v reakci na léčbu topiramátem, které vyžadovaly snížení dávky
nebo přerušení léčby. Nicméně studie kognitivních dovedností u dětí léčených topiramátem jsou
nedostatečné a jeho vliv v tomto ohledu musí být ještě objasněn.

Hyperamonemie a encefalopatie
Během léčby topiramátem byly hlášeny případy hyperamonemie s projevy nebo bez projevů
encefalopatie (viz bod 4.8). Riziko hyperamonemie se u léčby topiramátem jeví jako závislé na dávce.
Hyperamonemie byla hlášena častěji, pokud byl topiramát užíván souběžně s kyselinou valproovou
(viz bod 4.5).
U pacientů, u kterých dojde ke vzniku nevysvětlitelné letargie nebo změně mentálního stavu v
souvislosti s monoterapií nebo přídavnou terapií topiramátem, je doporučeno zvážit možnost výskytu
hyperamonemické encefalopatie a stanovit sérové hladiny amoniaku.

Ženy ve fertilním věku
Pokud je topiramát podáván těhotným ženám, může způsobit poškození plodu a růstovou retardaci plodu
(malý vzrůst vzhledem ke gestačnímu věku a nízkou porodní hmotnost). Údaje z těhotenského registru
North American Antiepileptic Drug u těhotných žen prokázaly průměrně 3krát vyšší prevalenci
závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem v porovnání s referenční
skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc naznačují, že kombinovaná
antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků než monoterapie.

Před zahájením léčby topiramátem se má u žen ve fertilním věku provést těhotenský test a doporučit
vysoce účinnou formu antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky mají být plně informovány o riziku
souvisejícím s užíváním topiramátu během těhotenství (viz body 4.3 a 4.6).

Pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv topiramátu na jiná antiepileptika

Kombinace topiramátu s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek topiramátu k fenytoinu může navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických
projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
Stránka 8 z
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná dávka
327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na topiramát

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení při
léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k dosažení
klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky významným změnám
plazmatických koncentrací topiramátu, úprava dávkování topiramátu tedy není nutná. Interakce shrnuje
následující tabulka:

Souběžně podávané
antiepileptikum
Koncentrace antiepileptika Koncentrace přípravku
Topiramat Mylan
Fenytoin ∗∗
↔
↓
Karbamazepin ↔ ↓
Kyselina valproová ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidon ↔ NS

↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
∗∗ = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při souběžném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod
křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není prozatím
zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat
náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Souběžné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v klinických
studiích hodnoceno. Souběžné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími
přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Stránka 9 z
Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce antikoncepčního
přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se souběžně užívaným
přípravkem Topiramat Mylan v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo ke
statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního
antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při
podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u
pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii Topiramat Mylan (v dávkách 50 až mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil
expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé
snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé
snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn
není znám.
U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s topiramátem je zapotřebí
počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního
krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli
změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci
intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (AUC o 18 %) systémové expozice lithia při
souběžném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (AUC o 26 %) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při souběžném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci však nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla pozorována
minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a 9- hydroxyrisperidonu) a nebyla
pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným změnám v systémové expozici
celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě
risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před
přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání
topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a
nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg každých hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při souběžném
podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o
29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla souběžným
podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové
Stránka 10 z
hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a
topiramátu.

Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Bylo shledáno
15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky významný. Dále
bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu a 60% snížení
Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Je-li topiramát přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a souběžně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla souběžným
podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze
Topiramat Mylan může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále
zvýšit. Při užívání topiramátu je proto třeba se uvedeným přípravkům vyhnout, neboť mohou navodit
příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová
Souběžné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a 4.8). Tento
Stránka 11 z
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako neúmyslný pokles teploty tělesného jádra na < 35 °C, byla hlášena v
souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA), a to jak ve spojení s
hyperamonemií, tak při její absenci. Tento nežádoucí účinek se může u pacientů užívajících současně
topiramát a valproát objevit po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno zkrácení protrombinového
času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto je u pacientů léčených souběžně
topiramátem a warfarinem nutno pečlivě sledovat INR.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace souběžně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace souběžně podávaného
léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) uvádí
vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí


Souběžně podávané léčivo Koncentrace souběžně podávaného léčivaa Koncentrace topiramátua
Amitriptylin ↔20% zvýšení Cmax a AUC metabolitu
nortryptylinu
NS
Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)
↔ ↔
Haloperidol ↔31% zvýšení AUC redukovaného
metabolitu
NS
Propranolol ↔17% zvýšení Cmax u 4-OH propranololu
(topiramát 50 mg každých 12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax
9% a 17% zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg propranololu
každých 12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu a 18%
snížení DEA a ↔ DEM*
20% zvýšení AUC
Venlafaxin ↔ ↔
Flunarizin 16% zvýšení AUC (topiramát 50 mg
každých 12 hod)b
↔

a = hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
Stránka 12 z
b = AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Obecné riziko související s epilepsií a antiepileptickou léčbou
U žen, které mohou otěhotnět, je třeba se poradit se specialistou. Je nutné zhodnotit antiepileptickou
léčbu u žen plánujících těhotenství. U žen, které se léčí na epilepsii, je třeba se vyhnout náhlému
ukončení antiepileptické léčby, protože by mohlo dojít k výskytu záchvatů, což by mohlo mít závažné
důsledky pro ženu a nenarozené dítě.
Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože kombinovaná léčba může souviset
s vyšším rizikem kongenitálních malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně
podávané antiepileptické léčbě.

Riziko související s topiramátem
Topiramát byl teratogenní u myší, potkanů a králíků (viz bod 5.3). U potkanů přestupuje topiramát
placentární bariéru.

U člověka topiramát přestupuje placentou a podobné koncentrace byly hlášeny v pupečníkové
i mateřské krvi.

Klinické údaje z těhotenských registrů naznačují, že děti vystavené působení topiramátu v monoterapii
mají:
• zvýšené riziko kongenitálních malformací (zejména rozštěp rtu/patra, hypospadie a anomálie
různých tělesných systémů) následkem expozice v průběhu prvního trimestru těhotenství. Údaje
z těhotenského registru North American Antiepileptic Drug prokázaly průměrně 3krát vyšší
prevalenci závažných kongenitálních malformací (4,3 %) při monoterapii topiramátem
v porovnání s referenční skupinou bez antiepileptik (1,4 %). Údaje z dalších studií navíc
naznačují, že kombinovaná antiepileptická léčba představuje vyšší riziko teratogenních účinků
než monoterapie. Z hlášení vyplývá, že riziko je závislé na dávce; účinky byly pozorovány u
všech dávek. Zdá se, že u žen, které užívaly topiramát a mají dítě s kongenitální malformací,
existuje při následném těhotenství zvýšené riziko malformací při expozici topiramátu;
• vyšší prevalenci nízké porodní hmotnosti (˂ 2500 g) ve srovnání s referenční skupinou;
• zvýšenou prevalenci hypotrofie plodu vzhledem ke svému gestačnímu věku (SGA, konstitučně
malý plod definovaný jako porodní hmotnost pod 10. percentilem v přepočtu podle gestačního
věku, stratifikace dle pohlaví). Dlouhodobé následky SGA nálezů nebylo možné určit.

Indikace epilepsie
Doporučuje se zvážit jiné možnosti léčby u žen, které mohou otěhotnět. Jestliže ženy v reprodukčním
věku užívají topiramát, je doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.5) a žena má
být dobře informována o známých rizicích nekontrolované epilepsie na těhotenství a potenciálních
rizicích léčivého přípravku pro plod. U žen plánujících těhotenství je ještě před početím doporučena
návštěva lékaře kvůli zhodnocení dosavadní léčby a zvážení jiných možností léčby. V případě podávání
v průběhu prvního trimestru je nutné provádět pečlivé prenatální sledování.

Indikace profylaxe migrény
Stránka 13 z
Topiramát je kontraindikován v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, pokud neužívají vysoce
účinnou metodu antikoncepce (viz body 4.3 a 4.5).

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování topiramátu do mléka. Vylučování topiramátu do lidského
mateřského mléka nebylo v kontrolovaných studiích hodnoceno. Omezená pozorování u pacientek
naznačují extenzivní exkreci topiramátu do lidského mléka. Účinky, které byly pozorovány u kojených
novorozenců/kojenců léčených matek zahrnovaly průjem, ospalost, podrážděnost a nedostatečný
přírůstek tělesné hmotnosti. Z tohoto důvodu je nutno rozhodnout, zda ukončit kojení nebo
přerušit/ukončit léčbu topiramátem, s ohledem na zvážení přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby
topiramátem pro matku (viz bod 4.4).

Fertilita
Studie na zvířatech nepotvrdily, že by topiramát negativně ovlivňoval fertilitu (viz bod 5.3). Vliv
topiramátu na fertilitu nebyl u lidí stanoven.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Topiramát má minimální nebo jen mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Topiramát působí na centrální nervový systém a může způsobovat ospalost, závratě nebo další podobné
příznaky. Rovněž může způsobovat zrakové poruchy a/nebo rozmazané vidění. Tyto nežádoucí účinky
mohou být potenciálně nebezpečné při řízení nebo obsluze strojních zařízeních, zejména do doby, dokud
nebude zjištěna pacientova individuální vnímavost k léčivému přípravku.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnost topiramátu byla vyhodnocena z databáze klinických studií, která zahrnovala 4111 pacientů
(3182 užívajících topiramát a 929 užívajících placebo); tito pacienti se účastnili 20 dvojitě zaslepených
studií. Dalších 2847 pacientů se účastnilo 34 otevřených klinických studií s topiramátem v doplňkové
léčbě primárních generalizovaných tonicko-klonických křečí, parciálních záchvatů, záchvatů spojených
s Lennox-Gastautovým syndromem, v monoterapii nově nebo nedávno diagnostikované epilepsie nebo
v profylaxi migrény. Většinou byly nežádoucí účinky lehké nebo středně těžké. Nežádoucí účinky
identifikované v klinických studiích a během post-marketingového sledování (označeno „*“) jsou
uvedeny podle výskytu v klinických studiích v Tabulce 1 s těmito četnostmi:

Velmi časté (≥ 1/10)
Časté (≥ 1/100 až < 1/10)
Méně časté ≥ 1/1000 až < Vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Nejčastější nežádoucí účinky (pozorované ve dvojitě zaslepených kontrolovaných studiích s
topiramátem nejméně v 1 indikaci s výskytem > 5 % a vyšším než bylo u placeba) zahrnují: anorexii,
snížení chuti k jídlu, bradyfrenii, depresi, potíže s vyjadřováním, insomnii, abnormální koordinaci,
poruchu pozornosti, závratě, dysartrii, dysgeuzii, hypestézii, letargii, poruchu paměti, nystagmus,
parestézie, somnolenci, tremor, diplopii, rozmazané vidění, průjem, nauzeu, únavu, podrážděnost a
snížení tělesné hmotnosti.

Stránka 14 z
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Nazofaryngitid
a*

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Anemie Leukopenie,
trombocytopenie,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Neutropenie*
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Alergický
otok*
Poruchy
metabolismu a
výživy
Anorexie, snížení
chuti k jídlu
Metabolická acidóza,
hypokalemie, zvýšení
chuti k jídlu, polydipsie
Hyperchloremická
acidóza,
hyperamonemie*,
hyperamonemická
encefalopatie*

Psychiatrické
poruchy
Deprese Bradyfrenie,
insomnie, problém
s vyjadřováním,
úzkost, stav
zmatenosti,
dezorientace,
agresivita, změna
nálady,
agitovanost,
výkyvy nálad,
depresivní nálada,
vztek, abnormální
chování
Sebevražedné představy,
sebevražedné pokusy,
halucinace, psychotická
porucha, sluchové
halucinace, zrakové
halucinace, apatie,
nedostatek spontánní řeči,
porucha spánku, afektivní
labilita, snížení libida,
neklid, pláč, dysfemie,
euforická nálada,
paranoia, perseverace,
ataky paniky, lítostivost,
porucha čtení, časná
insomnie, plochá
afektivita, abnormální
myšlení, ztráta libida,
lhostejnost, střední
insomnie,
nesoustředěnost, brzké
ranní probouzení, panická
reakce, povznesená
nálada
Mánie, panická
porucha, pocit
beznaděje*,
hypománie

Stránka 15 z
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy
nervového
systému
Parestézie,
somnolence,
závratě
Porucha
pozornosti,
porucha paměti,
amnézie,
kognitivní
porucha, mentální
porucha, porucha
psycho-
motorických
dovedností,
konvulze,
abnormální
koordinace,
tremor, letargie,
hypestézie,
nystagmus,
dysgeuzie,
porucha
rovnováhy,
dysartrie, intenční
tremor, sedace
Snížená úroveň vědomí,
konvulze typu grand mal,
defekt zorného pole,
komplexní parciální
záchvat, porucha řeči,
psychomotorická
hyperaktivita, synkopa,
senzorická porucha,
slinění, hypersomnie,
afázie, opakovaná řeč,
hypokineze, dyskineze,
posturální závratě, špatná
kvalita spánku, pocit
pálení, ztráta senzitivity,
parosmie, cerebelární
syndrom, dysestézie,
hypogeuzie, stupor,
nemotornost, aura,
ageuzie, dysgrafie,
dysfázie, periferní
neuropatie, presynkopa,
dystonie, mravenčení
Apraxie, cirkadiánní
porucha spánkového
rytmu, hyperestézie,
hyposmie, anosmie,
esenciální tremor,
akineze,
neodpovídání na
podněty

Poruchy oka Rozmazané vidění,
diplopie, porucha
zraku
Snížení zrakové ostrosti,
skotom, myopie*,
abnormální pocit v oku*,
suché oko, fotofobie,
blefarospasmus, zvýšená
tvorba slz, fotopsie,
mydriáza, presbyopie
Jednostranná
slepota, přechodná
slepota, glaukom,
porucha akomodace,
změna hloubky
vidění, mihotavý
skotom, otok očních
víček*, noční
slepota, amblyopie
Glaukom s
uzavřeným
úhlem*,
makulopatie
*, porucha
hybnosti
oka*, otok
spojivky*,
uveitida
Poruchy ucha a
labyrintu
Vertigo, tinitus,
bolest ucha
Hluchota, jednostranná
hluchota, neurosenzorická
hluchota, nepříjemný
pocit v uchu, porucha
sluchu

Srdeční poruchy Bradykardie, sinusová
bradykardie, palpitace

Cévní poruchy Hypotenze, ortostatická
hypotenze, návaly, návaly
horka
Raynaudův fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe, epistaxe,
kongesce nosní
sliznice, rinorea,
kašel*
Námahová dušnost,
hypersekrece v
paranazálních dutinách,
dysfonie

Stránka 16 z
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Gastro-
intestinální
poruchy
Nauzea,
průjem
Zvracení, zácpa,
bolest v horní části
břicha, dyspepsie,
bolest břicha,
sucho v ústech,
žaludeční
dyskomfort, orální
parestézie,
gastritida, břišní
dyskomfort
Pankreatitida, flatulence,
gastroezofageální reflux,
bolest v podbřišku, orální
hypestézie, krvácení
dásní, distenze břicha,
dyskomfort v epigastriu,
citlivost břicha,
hypersekrece slin, bolest
úst, zápach dechu,
glosodynie

Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, selhání
jater

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie, vyrážka,
pruritus
Anhidróza, hypestézie
obličeje, kopřivka,
erytém, generalizovaný
pruritus, makulózní
vyrážka, změna zbarvení
pokožky, alergická
dermatitida, otok obličeje
Stevens-Johnsonův
syndrom*, erythema
multiforme*,
abnormální zápach
kůže, periorbitální
otok*, lokalizovaná
kopřivka
Toxická
epidermální
nekrolýza*
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie, svalový
spasmus, myalgie,
svalové záškuby,
svalová slabost,
muskulo-skeletální
bolest na hrudi
Otok kloubů*,
muskuloskeletální
ztuhlost, bolest ve
slabinách, svalová únava
Dyskomfort
končetin*

Poruchy ledvin a
močových cest
Nefrolitiáza,
polakisurie,
dysurie,
nefrokalcinóza*
Ledvinové kameny,
inkontinence, hematurie,
inkontinence, naléhavé
močení, renální kolika,
bolest ledvin
Kameny v
močovodu, renální
tubulární acidóza*

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce,
sexuální dysfunkce

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava Pyrexie, astenie,
podrážděnost,
poruchy chůze,
abnormální pocit,
malátnost
Hypertermie, žízeň,
onemocnění podobné
chřipce*, stagnace,
chladné končetiny, pocit
opilosti, pocit
roztřesenosti
Otok obličeje,
kalcinóza

Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti
Zvýšení tělesné
hmotnosti*
Přítomnost krystalů v
moči, abnormální
výsledky testu tandemové
chůze, snížení počtu
bílých krvinek, vzestup
jaterních enzymů
Snížení bikarbonátu
v krvi

Sociální okolnosti Poruchy učení
* Identifikováno jako nežádoucí účinek ze spontánních post-marketingových hlášení. Frekvence výskytu byla
určena na základě incidence v klinických studiích, nebo byla vypočítána v případě, že se nežádoucí účinek
v klinických studiích nevyskytl.
Stránka 17 z

Kongenitální malformace a růstová retardace plodu (viz bod 4.4 a bod 4.6)

Pediatrická populace

Nežádoucí účinky častější (≥ dvojnásobně) u dětí než u dospělých ve dvojitě zaslepených
kontrolovaných studiích zahrnují:
• snížení chuti k jídlu,
• zvýšení chuti k jídlu,
• hyperchloremickou acidózu,
• hypokalemii,
• abnormální chování,
• agresivitu,
• apatii,
• iniciální insomnii,
• sebevražedné myšlenky,
• poruchu pozornosti,
• letargii,
• cirkardiánní poruchu spánkového rytmu,
• špatnou kvalitu spánku,
• zvýšenou tvorbu slz,
• sinusovou bradykardii,
• abnormální pocity,
• poruchy chůze.

Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u dětí ale nikoli u dospělých v dvojitě zaslepených kontrolovaných
studiích, zahrnují:
• eozinofilii,
• psychomotorickou hyperaktivitu,
• vertigo,
• zvracení,
• hypertermii,
• pyrexii,
• narušenou schopnost učení.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Stránka 18 z

Známky a příznaky
Byly hlášeny případy předávkování topiramátem. K známkám a příznakům patřily křeče, ospalost,
poruchy řeči, rozmazané vidění, dvojité vidění, narušené myšlenkové pochody, letargie, abnormální
koordinace, stupor, hypotenze, bolest břicha, agitovanost, závratě a deprese. Ve většině případů nebyly
klinické důsledky závažné, byla však hlášena úmrtí po současném předávkování více přípravky včetně
topiramátu.

Předávkování topiramátem může vyústit v těžkou metabolickou acidózu (viz bod 4.4).

Léčba
V případě předávkování má být podávání topiramátu přerušeno a má být podávána obecná podpůrná
léčba, dokud nebude snížena či odstraněna klinická toxicita. Pacient by měl být dobře hydratován.
Účinným prostředkem eliminace topiramátu z těla je hemodialýza. Podle uvážení lékaře mohou být
přijata další opatření.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX
Mechanismus účinku
Topiramát je klasifikován jako monosacharid substituovaný sulfamátem. Přesný mechanismus, jakým
topiramát dosahuje antikonvulzivního účinku a účinku v profylaxi migrény, není znám. V elektro-
fyziologických a biochemických studiích na tkáňových kulturách neuronů byly identifikovány tři
vlastnosti, které mohou přispívat k antiepileptickému účinku topiramátu.

Akční potenciály opakovaně získané dlouhodobou depolarizací neuronů byly topiramátem blokovány v
závislosti na čase, což by mohlo svědčit o blokádě sodíkového kanálu v závislosti na jeho stavu.
Topiramát dále zvyšuje frekvenci, ve které γ-aminobutyrát (GABA) aktivuje GABAA receptory, a
zvyšuje tak schopnost GABA indukovat vstup chloridových iontů do neuronů. Toto zjištění ukazuje na
potenciaci aktivity tohoto inhibičního neurotransmiteru topiramátem.

Tento účinek nebyl blokován flumazenilem, antagonistou benzodiazepinu, po podání topiramátu
nedocházelo k prodloužení doby otevření kanálu, což odlišuje topiramát od barbiturátů, které modulují
GABAA receptory.

Vzhledem k výrazné odlišnosti antiepileptického profilu topiramátu a benzodiazepinů je topiramát
schopen modulovat subtyp GABAA receptoru necitlivého k benzodiazepinům. Topiramát antagonizuje
schopnost kainátu aktivovat subtyp kainát/AMPA (kyselina α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-
propionová) excitačního glutamátového receptoru, nemá však žádný zjevný účinek na aktivitu N-
methyl-D-aspartátu (NMDA) na NMDA receptorovém subtypu. Tyto účinky topiramátu jsou závislé na
koncentraci v rozmezí od 1 do 200 μmol, s minimální účinností pozorovanou v koncentracích 1 až μmol.

Topiramát inhibuje kromě toho i některé izoenzymy karboanhydrázy. Tento farmakologický účinek je
Stránka 19 z
mnohem slabší než analogický účinek acetazolamidu, známého inhibitoru karboanhydrázy, a není
považován za zásadní složku antiepileptického účinku topiramátu.

Ve studiích na zvířatech byl antikonvulzivní účinek topiramátu prokázán při velkých záchvatech
vyvolaných elektrošokem u myší a potkanů a topiramát byl účinný v modelech epilepsie na hlodavcích
včetně tonických záchvatů a záchvatů typu absence u spontánně epileptických potkanů a tonických a
klonických záchvatů indukovaných u potkanů drážděním amygdaly nebo globální ischemií. Topiramát
vykazuje pouze slabý účinek při blokádě klonických záchvatů indukovaných GABAA receptorovým
antagonistou pentylenetrazolem.

Zatímco po souběžném podávání topiramátu a karbamazepinu nebo fenobarbitalu byl u myší
zaznamenán synergický antikonvulzivní účinek, po kombinaci s fenytoinem byl zaznamenán
antikonvulzivní účinek aditivní. V přísně kontrolovaných doplňujících (add-on) studiích nebyla
prokázána souvislost mezi plazmatickými koncentracemi topiramátu a jeho klinickou účinností. U lidí
nebyl prokázán rozvoj tolerance.

Pediatrická populace

Záchvaty absencí
Byly provedeny dvě malé jednoramenné studie s dětmi ve věku 4 až 11 let (CAPSS-326 a TOPAMAT-
ABS-001). Jedna zahrnovala 5 dětí a další 12 dětí, před tím, než byla předčasně ukončena z důvodu
nedostatku terapeutické odpovědi. Dávky použité v těchto studiích byly až do cca 12 mg/kg ve studii
TOPAMAT-ABS-001 a vyšší z dávek 9 mg/kg/den nebo 400 mg/den ve studii CAPSS-326. Tyto studie
neposkytly dostatečné důkazy pro stanovení závěru ohledně účinnosti a bezpečnosti u pediatrické
populace.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

V porovnání s jinými antiepileptiky vykazuje topiramát dlouhý plazmatický poločas, lineární
farmakokinetiku, převážně renální clearance, absenci signifikantních vazeb na bílkoviny a nedostatek
klinicky relevantních aktivních metabolitů.

Topiramát není silným enzymovým induktorem, může být užíván bez ohledu na příjem potravy a jeho
plazmatické hladiny nemusejí být rutinně monitorovány. V klinických hodnoceních nebyl prokázán
konzistentní vztah mezi plazmatickými koncentracemi a účinností nebo nežádoucími účinky.

Absorpce
Topiramát je rychle a dobře vstřebáván. Po perorálním podání dávky 100 mg dosáhne u zdravých
subjektů střední plazmatická koncentrace vrcholu (Cmax) 1,5 μg/ml během 2 až 3 hodin (tmax).

Studium zbytkové radioaktivity v moči prokázalo, že průměrný rozsah absorpce 100mg perorální dávky
14C-topiramátu představoval nejméně 81 %. Příjem potravy neměl na biologickou dostupnost topiramátu
klinicky významný účinek.

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny představuje zpravidla 13 až 17 %. Na povrchu erytrocytů nebo v
erytrocytech bylo pozorováno vazebné místo s nízkou kapacitou pro topiramát, které je saturovatelné
při plazmatických koncentracích vyšších než 4 μg/ml. Distribuční objem se měnil v opačném poměru k
dávce. Průměrný zdánlivý distribuční objem se podařilo stanovit na 0,80 až 0,55 l/kg hmotnosti po
Stránka 20 z
jednotlivé dávce v rozpětí 100 až 1 200 mg. Byl zaznamenán vliv pohlaví na distribuční objem. Hodnoty
získané u žen představují přibližně 50 % hodnot mužů. To pravděpodobně souvisí s vyšším podílem
tělesného tuku u pacientek a nemá klinický význam.

Biotransformace
Topiramát není u zdravých dobrovolníků extenzivně metabolizován (přibližně z 20 %). U pacientů
léčených souběžně dalšími antiepileptiky patřícími ke známým enzymovým induktorům se může
metabolismus zvýšit až na 50 %. Celkem se podařilo izolovat šest metabolitů vzniklých hydroxylací,
hydrolýzou a glukuronidací, které byly izolovány, charakterizovány a identifikovány v lidské plazmě,
moči a stolici. Každý z nich představuje méně než 3 % celkové radioaktivity po podání 14C- topiramátu.
Dva metabolity, které měly zachovanou podstatnou část struktury topiramátu, byly testovány, ale
prokázaly jen nízkou nebo nulovou antiepileptickou účinnost.

Eliminace
U lidí představují hlavní eliminační cestu nezměněného topiramátu a jeho metabolitů ledviny (nejméně
81 % dávky). Během čtyř dnů bylo do moče vyloučeno přibližně 66 % nezměněného 14C- topiramátu.
Při užívání 50 mg a 100 mg topiramátu dvakrát denně byla průměrná renální clearance 18 ml/min u
dávky 50 mg a 17 ml/min u dávky 100 mg. Byla zjištěna renální tubulární reabsorpce topiramátu. Toto
zjištění se opírá o výsledky předklinických studií s potkany, kterým byl zároveň s topiramátem podáván
probenecid, což významně zvýšilo renální clearance topiramátu. Všeobecně se plazmatická clearance u
lidí pohybovala po perorálním podání mezi 20 až 30 ml/min.

Linearita/nelinearita
Topiramát vykazuje u různých osob malé rozdíly v plazmatických koncentracích, jeho farmako-kinetika
je proto snadno předvídatelná. Farmakokinetika topiramátu je lineární s plazmatickou clearance, která
zůstává konstantní. Plocha pod křivkou plazmatické koncentrace se u zdravých osob po jednorázovém
podání 100 až 400 mg topiramátu perorálně zvyšuje proporcionálně s dávkou. Pacienti s normálními
ledvinovými funkcemi potřebují k navození rovnovážného stavu plazmatických koncentrací 4 až 8 dní.
Průměrná Cmax po opakovaném podání dvakrát denně perorálně v dávce 100 mg zdravým subjektům
činí 6,76 μg/ml. Po opakovaném podání 50 a 100 mg topiramátu dvakrát denně činí průměrný eliminační
poločas přibližně 21 hodin.

Užívání s jinými antiepileptiky
Opakované podávání 100 až 400 mg topiramátu 2x denně souběžně s fenytoinem nebo karbamazepinem
zvyšuje plazmatické koncentrace topiramátu v závislosti na dávce.

Porucha funkce ledvin
Plazmatická a renální clearance topiramátu se snižují u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou
funkce ledvin (ClCR ≤ 70 ml/min). U pacientů s poruchami funkce ledvin se proto předpokládá vyšší
rovnovážná plazmatická koncentrace než u jedinců s fyziologickou funkcí ledvin. Kromě toho pacienti
s poruchou funkce ledvin vyžadují delší dobu pro dosažení rovnovážného stavu po každé dávce. U
pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje polovina obvyklé zahajovací
a udržovací dávky.

Topiramát je účinně odstraňován z plazmy hemodialýzou. Dlouhé období hemodialýzy může způsobit
pokles koncentrace topiramátu pod úroveň, které jsou nutné k udržení antiepileptického účinku. Aby se
zabránilo rychlému poklesu plazmatické koncentrace topiramátu při hemodialýze, může být nutná
doplňková dávka topiramátu. Vlastní úprava dávkování by měla zohledňovat 1) trvání dialýzy, 2)
Stránka 21 z
rychlost clearance použitého dialyzačního systému, a 3) efektivní renální clearance topiramátu u
pacienta na dialýze.

Porucha funkce jater
Plazmatická clearance topiramátu je u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater
snížená v průměru o 26 %. Proto by měl být pacientům s poruchou funkce jater topiramát podáván s
opatrností.

Starší pacienti
U starších osob se plazmatická clearance topiramátu nemění, pokud však pacienti současně netrpějí
ledvinovým onemocněním.

Pediatrická populace (farmakokinetika u dětí do 12 let)

Farmakokinetika topiramátu je u dětí, podobně jako u doplňkové léčby dospělých, lineární, clearance
nezávislá na dávce a rovnovážné plazmatické koncentrace rostou proporcionálně s dávkou. Děti však
vykazují vyšší clearance a kratší eliminační poločas. Proto může být plazmatická koncentrace
topiramátu téže dávky v mg/kg u dětí nižší než u dospělých. Stejně jako u dospělých antiepileptika
působící jako induktory jaterních enzymů snižují rovnovážnou plazmatickou koncentraci topiramátu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V neklinických studiích fertility nebyly u samců ani samic potkanů v dávkách až do 100 mg/kg/den
pozorovány žádné vlivy na fertilitu, přestože maternální i paternální toxicita byla pozorována již při
dávkách 8 mg/kg/den.

V předklinických studiích se ukázalo, že topiramát měl u studovaných druhů (myši, potkani a králíci)
teratogenní účinek. U myší byly u dávky 500 mg/kg/den sníženy hmotnost plodů a skeletální osifikace
ve shodě s maternální toxicitou. Celkové počty malformací plodu u myší byly zvýšeny pro všechny
léčené skupiny (20, 100 a 500 mg/kg/den).

U potkanů byla už od dávky 20 mg/kg/den pozorována na dávce závislá maternální a embryo/fetální
toxicita (snížení hmotnosti plodů a/nebo skeletální osifikace), dávky 400 mg/kg/den a vyšší měly
teratogenní účinky (defekty končetin a prstů). U králíků byla na dávce závislá maternální toxicita
pozorována již od dávky 10 mg/kg/den, embryo/fetální toxicita (zvýšená úmrtnost) již od dávky mg/kg/den a dávka 120 mg/kg/den měla teratogenní účinky (malformace žeber a obratlů).

Teratogenní účinky pozorované u potkanů a králíků byly podobné účinkům pozorovaným u inhibitorů
karboanhydrázy, které nebyly spojeny s malformacemi u člověka. Účinky na růst byly naznačeny také
nižší porodní hmotností a hmotností během laktace u mláďat samic potkanů léčených 20 nebo mg/kg/den během březosti a laktace. U potkanů přestupoval topiramát placentární bariéru.

Studie na nedospělých zvířatech
U nedospělých potkanů vyústilo každodenní perorální podávání topiramátu v dávce do 300 mg/kg/den
během období vývoje odpovídajícího dětství a dospívání v toxicitu podobnou toxicitě u dospělých
jedinců (snížení příjmu potravy se snížením přírůstku tělesné hmotnosti, centrolobulární hepatocelulární
hypertrofie). Nebyl pozorován relevantní účinek na růst dlouhých kostí (tibie) nebo minerální kostní
denzitu (femur), vývoj před odstavením, reprodukční vývoj, neurologický vývoj (včetně hodnocení
paměti a učení), páření a plodnost nebo hysterotomní parametry.
Stránka 22 z

V souboru in vitro a in vivo testů na mutagenitu nevykázal topiramát genotoxický potenciál.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
Mikrokrystalická celulosa, povidon K29-32, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl
karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát

Potahová vrstva:
Topiramat Mylan 25 mg:
Oxid titaničitý (E 171)
Hypromelosa (E 464)
Makrogol Polysorbát 80 (E 433)

Topiramat Mylan 50 mg:
Oxid titaničitý (E 171)
Hypromelosa (E 464)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172)

Topiramat Mylan 100 mg:
Oxid titaničitý (E 171)
Hypromelosa (E 464)
Makrogol Žlutý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistry obsahující 10, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 90, 100, 200 potahovaných tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Stránka 23 z
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Topiramat Mylan 25 mg: 21/260/07-C
Topiramat Mylan 50 mg: 21/261/07-C
Topiramat Mylan 100 mg: 21/262/07-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 4. Datum posledního prodloužení registrace: 27. 05.

10. DATUM REVIZE TEXTU

18. 9.