Topiramat mylan Interakce

Vliv topiramátu na jiná antiepileptika

Kombinace topiramátu s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek topiramátu k fenytoinu může navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při klinických
projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
Stránka 8 z
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná dávka
327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na topiramát

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení při
léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k dosažení
klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky významným změnám
plazmatických koncentrací topiramátu, úprava dávkování topiramátu tedy není nutná. Interakce shrnuje
následující tabulka:

Souběžně podávané
antiepileptikum
Koncentrace antiepileptika Koncentrace přípravku
Topiramat Mylan
Fenytoin ∗∗
↔
↓
Karbamazepin ↔ ↓
Kyselina valproová ↔ ↔
Lamotrigin ↔ ↔
Fenobarbital ↔ NS
Primidon ↔ NS

↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
∗∗ = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při souběžném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod
křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není prozatím
zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné věnovat
náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Souběžné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v klinických
studiích hodnoceno. Souběžné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími
přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Stránka 9 z
Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce antikoncepčního
přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se souběžně užívaným
přípravkem Topiramat Mylan v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo ke
statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního
antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při
podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u
pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii Topiramat Mylan (v dávkách 50 až mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil
expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé
snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé
snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn
není znám.
U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s topiramátem je zapotřebí
počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního
krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli
změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci
intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (AUC o 18 %) systémové expozice lithia při
souběžném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
systémové expozice (AUC o 26 %) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při souběžném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci však nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla pozorována
minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a 9- hydroxyrisperidonu) a nebyla
pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným změnám v systémové expozici
celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě
risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před
přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání
topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie (22 %, resp. 0 %) a
nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg každých hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při souběžném
podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o
29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla souběžným
podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové
Stránka 10 z
hladiny draslíku po podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a
topiramátu.

Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Bylo shledáno
15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky významný. Dále
bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu a 60% snížení
Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není znám.

Je-li topiramát přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetiku glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a souběžně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice
aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla souběžným
podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze
Topiramat Mylan může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále
zvýšit. Při užívání topiramátu je proto třeba se uvedeným přípravkům vyhnout, neboť mohou navodit
příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová
Souběžné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a 4.8). Tento
Stránka 11 z
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako neúmyslný pokles teploty tělesného jádra na < 35 °C, byla hlášena v
souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA), a to jak ve spojení s
hyperamonemií, tak při její absenci. Tento nežádoucí účinek se může u pacientů užívajících současně
topiramát a valproát objevit po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem bylo hlášeno zkrácení protrombinového
času/mezinárodního normalizovaného poměru (PT/INR). Proto je u pacientů léčených souběžně
topiramátem a warfarinem nutno pečlivě sledovat INR.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace souběžně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace souběžně podávaného
léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace topiramátu) uvádí
vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí


Souběžně podávané léčivo Koncentrace souběžně podávaného léčivaa Koncentrace topiramátua
Amitriptylin ↔20% zvýšení Cmax a AUC metabolitu
nortryptylinu
NS
Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)
↔ ↔
Haloperidol ↔31% zvýšení AUC redukovaného
metabolitu
NS
Propranolol ↔17% zvýšení Cmax u 4-OH propranololu
(topiramát 50 mg každých 12 hod)
9% a 16% zvýšení Cmax
9% a 17% zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg propranololu
každých 12 hod)
Sumatriptan (perorální a
subkutánní)
↔ NS
Pizotifen ↔ ↔
Diltiazem 25% snížení AUC diltiazemu a 18%
snížení DEA a ↔ DEM*
20% zvýšení AUC
Venlafaxin ↔ ↔
Flunarizin 16% zvýšení AUC (topiramát 50 mg
každých 12 hod)b
↔

a = hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
Stránka 12 z
b = AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení
expozice může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.