VORICONAZOLE OLIKLA - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voriconazole Olikla 200 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje voriconazolum 200 mg.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 235 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Bílá až téměř bílá oválná bikonvexní tableta s označením V200 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Voriconazole Olikla je širokospektré triazolové antimykotikum indikované u dospělých a dětí ve věku
od 2 let a více v následujících případech:
- Léčba invazivní aspergilózy.
- Léčba kandidemie u pacientů bez neutropenie.
- Léčba závažných infekcí vyvolaných druhy Candida (včetně C. krusei) rezistentními na
flukonazol.
- Léčba závažných mykotických infekcí vyvolaných druhy Scedosporium a Fusarium.

Voriconazole Olikla má být podáván primárně pacientům s progredujícími, potenciálně život
ohrožujícími infekcemi.

Profylaxe invazivních mykotických infekcí u vysoce rizikových příjemců alogenního transplantátu
hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell transplantation, HSCT).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Elektrolytové poruchy jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě
potřeby monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.4).

Vorikonazol je k dispozici také ve formě prášku pro koncentrát pro infuzní roztok v dávce 200 mg a
prášku pro perorální roztok o koncentraci 40 mg/ml.
Léčba
Dospělí
Terapii je nutno zahájit předepsaným režimem nasycovací dávky přípravku buď intravenózně, nebo
perorálně podaného přípravku Voriconazole Olikla s cílem dosáhnout první den plazmatických
koncentrací blížících se ustálenému stavu. Díky vysoké biologické dostupnosti perorálně aplikovaného
přípravku (96 %; viz bod 5.2) je vhodné přecházení mezi intravenózní a perorální aplikací, pokud je
indikováno z klinického hlediska.

Podrobné informace o doporučeném dávkování poskytuje následující tabulka.


Intravenózní
Perorální
Pacienti o tělesné
hmotnosti 40 kg a vyšší
Pacienti o tělesné
hmotnosti nižší než
40 kg*
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých hodin
400 mg každých hodin
200 mg každých hodin
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg 2× denně 200 mg 2× denně 100 mg 2× denně
*To se rovněž týká pacientů ve věku 15 let a starších.

Tableta přípravku Voriconazole Olikla 200 mg je nedělitelná, v případě nutnosti úpravy dávkování je
nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Délka léčby
Délka léčby má být co možná nejkratší, v závislosti na klinické a mykologické odpovědi pacienta.
Dlouhodobá expozice vorikonazolu přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Úprava dávky (dospělí)
Pokud je odpověď pacienta na léčbu nedostatečná, je možné zvýšit udržovací dávku na 300 mg
dvakrát denně podávaných perorálně. U pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg může být
perorální dávka zvýšena až na 150 mg podávaných dvakrát denně.

Pokud pacienti nesnášejí léčbu těmito vysokými dávkami, snižte udržovací dávku postupně po 50 mg
až na 200 mg dvakrát denně (nebo 100 mg dvakrát denně u pacientů s tělesnou hmotností nižší než kg).

Přípravkem Voriconazole Olikla 200 mg není možné zajistit upravené dávkování, v případě potřeby
úpravy dávkování je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

V případě použití v profylaxi se řiďte pokyny níže.

Použití u dětí (2 až <12 let) a mladších dospívajících s nízkou tělesnou hmotností (12 až 14 let a <50 kg).
Vorikonazol má být dávkován jako u dětí, protože u těchto mladších dospívajících se vorikonazol
metabolizuje spíše jako u dětí než jako u dospělých.

Doporučený dávkovací režim uvádí následující tabulka.

Intravenózní Perorální
Režim nasycovací dávky
(prvních 24 hodin)
mg/kg každých 12 hodin Není doporučeno
Udržovací dávka
(po prvních 24 hodinách)
mg/kg 2× denně 9 mg/kg 2× denně
(maximální dávka je 350 mg 2×
denně)
Pozn.: Na základě populační farmakokinetické analýzy u 112 imunokompromitovaných pediatrických
pacientů ve věku 2 až <12 let a u 26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až
<17 let.

Doporučuje se zahájit léčbu v intravenózním režimu, o perorálním režimu lze uvažovat až po
výrazném klinickém zlepšení. Je nutno poznamenat, že intravenózní dávka 8 mg/kg poskytne
systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka 9 mg/kg.

Tato doporučení perorální dávky u dětí vycházejí ze studií, ve kterých byl vorikonazol podáván ve
formě perorální suspenze. Bioekvivalence mezi perorální suspenzí a tabletami nebyla v dětské
populaci studována. Vzhledem k předpokládané krátké době průchodu mezi žaludkem a střevem u
dětských pacientů může být u dětských pacientů ve srovnání s dospělými absorpce tablet rozdílná.
Proto je doporučeno dětem ve věku 2 až <12 let podávat vorikonazol ve formě perorální suspenze.

Všichni ostatní dospívající (12 až 14 let a ≥ 50 kg; 15 až 17 let bez ohledu na tělesnou hmotnost)
Vorikonazol se má dávkovat jako u dospělých.

Úprava dávkování (děti ve věku 2–12 let a mladí dospívající ve věku 12–14 let s tělesnou hmotností
nižší než 50 kg )
Je-li pacientova odpověď na léčbu nedostatečná, může být dávka zvyšována postupně po 1 mg/kg
(nebo postupně po 50 mg, pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg). Pokud
pacient léčbu netoleruje, je nutné snižovat dávku postupně po 1 mg/kg (nebo postupně po 50 mg,
pokud byla podaná počáteční maximální perorální dávka 350 mg).

Přípravkem Voriconazole Olikla 200 mg není možné zajistit upravené dávkování, v případě potřeby
úpravy dávkování je nutné použít přípravky jiných držitelů rozhodnutí o registraci.

Užití u dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let s poruchou funkce jater nebo ledvin nebylo studováno
(viz body 4.8 a 5.2).

Profylaxe u dospělých a dětí
Profylaxe se má zahájit v den transplantace a může být podávána až po dobu 100 dnů. Profylaxe má
být co možná nejkratší v závislosti na riziku rozvoje invazivní mykotické infekce (IMI) definované
neutropenií nebo imunosupresí. V profylaxi je možné pokračovat až po dobu 180 dnů po transplantaci
pouze v případě přetrvávající imunosuprese nebo reakce štěpu proti hostiteli (graft versus host disease,
GvHD) (viz bod 5.1).

Dávkování
Doporučený dávkovací režim v příslušných věkových skupinách je při profylaxi stejný jako při léčbě.
Řiďte se prosím výše uvedenými tabulkami pro léčbu.

Délka profylaxe
Bezpečnost a účinnost užívání vorikonazolu po dobu delší než 180 dní nebyla v klinických studiích
dostatečně studována.

Užívání vorikonazolu v profylaxi po dobu delší než 180 dní (6 měsíců) vyžaduje pečlivé posouzení
poměru přínosů a rizik (viz body 4.4 a 5.1).

Následující pokyny se vztahují jak k léčbě, tak k profylaxi

Úprava dávkování
Při profylaktickém užívání se nedoporučuje upravovat dávku v případě nedostatečné účinnosti či
výskytu nežádoucích účinků souvisejících s léčbou. V případě nežádoucích účinků souvisejících s
léčbou se musí zvážit ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků (viz
body 4.4 a 4.8).

Úprava dávkování v případě souběžného podávání

Fenytoin lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se perorální udržovací dávka vorikonazolu
zvýší z 200 mg podávaných 2× denně na 400 mg 2× denně; u pacientů s tělesnou hmotností nižší než
40 kg pak ze 100 mg 2× denně na 200 mg 2× denně (viz body 4.4 a 4.5).
Pokud je to možné, je třeba se vyhnout kombinaci vorikonazolu s rifabutinem. Je-li však podání této
kombinace naprosto nezbytné, lze zvýšit perorální udržovací dávku vorikonazolu z 200 mg
podávaných 2× denně na 350 mg 2× denně; u pacientů s tělesnou hmotností nižší než 40 kg pak ze
100 mg 2× denně na 200 mg 2× denně (viz body 4.4 a 4.5).

Efavirenz lze podávat souběžně s vorikonazolem, pokud se udržovací dávka vorikonazolu zvýší na
400 mg každých 12 hodin a dávka efavirenzu se sníží o 50 %, tj. na 300 mg 1× denně. Po ukončení
léčby vorikonazolem se má efavirenz podávat opět v původní dávce (viz body 4.4 a 4.5).

Starší osoby
U starších pacientů není nutno dávku nijak upravovat (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Farmakokinetika perorálně podávaného vorikonazolu není poruchou funkce ledvin ovlivněna. Proto
není nutno perorální dávku u pacientů s lehkou až těžkou poruchou funkce ledvin nijak upravovat (viz
bod 5.2).

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při čtyřhodinové hemodialýze nedochází k
odstranění vorikonazolu z organismu v takové míře, aby bylo nutno dávku upravit.

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy
klasifikace), kterým se podává vorikonazol, se doporučuje používat standardní režimy nasycovacích
dávek, ale udržovací dávku snížit na polovinu (viz bod 5.2).

Vorikonazol nebyl zkoušen u pacientů s těžkou chronickou cirhózou jater (stupeň C podle Childovy-
Pughovy klasifikace).

Údaje o bezpečnosti vorikonazolu u pacientů s abnormálními hodnotami fukčních jaterních testů –
aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP) nebo
celkový bilirubin pětinásobně přesahující horní hranici normy – jsou omezené.

Vorikonazol je dáván do souvislosti se zvýšením hodnot jaterních testů s klinickými známkami
poškození jater jako je žloutenka, a lze jej používat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater pouze v
případě, kdy přínos převáží možné riziko. Pacienty se těžkou poruchou funkce jater je nutno pečlivě
monitorovat z hlediska lékové toxicity (viz bod 4.8).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Voriconazole Olikla u dětí mladších 2 let nebyla stanovena. Aktuálně
dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1, avšak žádné doporučení ohledně dávkování nemůže
být učiněno.

Způsob podání
Potahované tablety přípravku Voriconazole Olikla je nutno užívat minimálně jednu hodinu před jídlem
nebo jednu hodinu po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Souběžné podávání se substráty CYP3A4, terfenadinem, astemizolem, cisapridem, pimozidem nebo
chinidinem je kontraindikováno, protože zvýšené plazmatické koncentrace uvedených léků mohou
vést k prodloužení QTc a ojediněle i ke vzniku torsades de pointes (viz bod 4.5).

Souběžné podávání s rifampicinem, karbamazepinem a fenobarbitalem, protože je pravděpodobné, že
tyto léky významně snižují plazmatické koncentrace vorikonazolu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání standardních dávek vorikonazolu a efavirenzu v dávkách 400 mg jednou
denně nebo vyšších je kontraindikováno, protože efavirenz v těchto dávkách významně snižuje
koncentraci vorikonazolu v plazmě u zdravých dobrovolníků. Vorikonazol také významně zvyšuje
koncentrace efavirenzu v plazmě (viz bod 4.5, u nižších dávek viz bod 4.4).

Souběžné podávání s ritonavirem ve vysokých dávkách (2× denně 400 mg a více), protože ritonavir
významně snižuje plazmatické koncentrace vorikonazolu u zdravých jedinců při těchto dávkách (viz
bod 4.5, nižší dávky viz bod 4.4).

Souběžné podávání s námelovými alkaloidy (ergotamin, dihydroergotamin), které jsou substráty
CYP3A4, protože zvýšené plazmatické koncentrace těchto léků mohou vést k ergotismu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání se sirolimem, protože vorikonazol pravděpodobně významně zvyšuje plazmatické
koncentrace sirolimu (viz bod 4.5).

Souběžné podávání vorikonazolu a třezalky tečkované (viz bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivita
Podávání přípravku Voriconazole Olikla pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje
opatrnost (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s
potenciálními proarytmickými stavy, jako jsou např.:
- vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,
- kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,
- sinusová bradykardie,
- existující symptomatická arytmie,
- souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové
poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla
provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu,
až čtyřikrát větších než je obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl
zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně s hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Olikla musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST
a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Olikla a alespoň jednou týdně během prvního
měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení
přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně,
jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Voriconazole Olikla přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským
posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a
opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má
být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby
bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá
léčba).

Exfoliativní kožní reakce
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahnující
StevensJohnsonův syndron (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže
se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol
vysadit.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Olikla.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Olikla je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s
rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk, HSCT). V těchto klinických případech je možné zvážit
sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů ve věku od 2 let. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení hodnot jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat
jaterní funkce. Biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání dětským pacientům ve věku
od 2 do 12 let, kteří trpí malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností, je omezená. V těchto
případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

- Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v
důsledku fotostárnutí se doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa i po
ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos léčby nepřevažuje riziko s ní spojené, je třeba vyvarovat se souběžného
používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících
prodloužení QT intervalu) doporučeno časté sledování. Může být nutné snížení dávek methadonu (viz
bod 4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, vedlo
současné podání vorikonazolu s fentanylem ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, časté
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí) může být nezbytné.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s podáváním opiátů může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s podáváním vorikonazolu (viz bod 4.5).

Obsah laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu proto pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, s hereditárním úplným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vorikonazol je metabolizován izoenzymy CYP2C19, CYP2C9 a CYP3A4 cytochromu P450 a
inhibuje jejich aktivitu. Inhibitory těchto izoenzymů mohou zvyšovat plazmatické koncentrace
vorikonazolu, induktory je mohou snižovat. Existuje tedy možnost, že vorikonazol zvýší plazmatické
koncentrace léků biotransformovaných těmito izoenzymy CYP450.
Pokud není uvedeno jinak, prováděly se studie lékových interakcí u zdravých dospělých mužů, kteří
dostávali perorálně vorikonazol v dávce 200 mg 2× denně až do dosažení ustáleného stavu. Tyto
výsledky jsou platné i pro jiné populace a způsoby podávání.

Pacientům, kteří současně užívají léky se schopností prodlužovat QTc interval, je třeba vorikonazol
podávat s opatrností. V případech, kdy by vorikonazol mohl zvýšit plazmatické hladiny látek
metabolizovaných izoenzymy CYP3A4 (některá antihistaminika, chinidin, cisaprid, pimozid), je
současné podávání kontraindikováno (viz níže a bod 4.3).

Tabulka interakcí
Interakce mezi vorikonazolem a ostatními léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce níže (jednou
denně jako „QD”, dvakrát denně jako „BID”, třikrát denně jako „TID” a není stanoveno „ND”).
Směrování šipky u každého farmakokinetického parametru je dáno 90% ním intervalem spolehlivosti
pro poměr geometrických průměrů, který je buď v rozmezí (↔) 80–125 %, pod (↓) nebo nad (↑)
tímto rozmezím. Hvězdička (*) indikuje vzájemné interakce. AUCt představuje plochu pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase během dávkovacího intervalu, AUCt od času 0 až do poslední
měřitelné koncentrace a AUC0- od času 0 do nekonečna.

Interakce v tabulce jsou uvedeny v následujícím pořadí: kontraindikace, interakce vyžadující úpravu
dávkování a pečlivé klinické a/nebo biologické monitorování a konečně interakce bez významných
farmakokinetických důsledků, které však mohou zajímat lékaře v daném oboru.


Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Astemizol, cisaprid, pimozid,
chinidin a terfenadin
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, zvýšené
plazmatické koncentrace těchto
léčivých přípravků mohou vést k
prodloužení QTc a ojediněle i ke
vzniku torsades de pointes.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)

Karbamazepin a dlouhodobě
účinkující barbituráty (např.
fenobarbital, mefobarbital)
[silné induktory CYP450]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že karbamazepin
a dlouhodobě účinkující
barbituráty významně snižují
plazmatické koncentrace
vorikonazolu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
10
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Efavirenz (nenukleosidový
inhibitor reverzní
transkriptázy
[induktor CYP450; inhibitor
a substrát CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD
podávaný souběžně
s vorikonazolem 200 mg
BID*



Efavirenz 300 mg QD podaná
současně s vorikonazolem v
dávce 400 mg BID*




Efavirenz Cmax  38 %
Efavirenz AUCτ  44 %
Vorikonazol Cmax ↓ 61 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 77 %


V porovnání k efavirenzu 600 mg
QD,
Efavirenz Cmax ↔
Efavirenz AUCτ  17 %

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  23 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 7 %




Podání vorikonazolu v
běžných dávkách a efavirenzu
v dávkách 400 mg QD nebo
vyšších je kontraindikováno
(viz bod 4.3).

Vorikonazol lze podávat
současně s efavirenzem, pokud
je udržovací dávka
vorikonazolu zvýšena na mg BID a dávka efavirenzu je
snížena na 300 mg QD. Po
ukončení léčby vorikonazolem
je možné pokračovat
v původním dávkování
efavirenzu (viz bod 4.2 a 4.4).
Námelové alkaloidy
(např.ergotamin a
dihydroergotamin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
námelových alkaloidů a vede k
ergotismu.
Kontraindikováno (viz bod
4.3)
Rifabutin
[silný induktor CYP450]

300 mg QD

300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
350 mg BID)*



300 mg QD (současně
podávaný s vorikonazolem
400 mg BID)*



Vorikonazol Cmax ↓ 69 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 78 %

V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax ↓ 4 %
Vorikonazol AUCτ ↓ 32 %

Rifabutin Cmax  195 %
Rifabutin AUCτ  331 %
V porovnání k vorikonazolu
200 mg BID,
Vorikonazol Cmax  104 %
Vorikonazol AUCτ  87 %



Je nutné se vyvarovat
současného podání
vorikonazolu a rifabutinu,
pokud přínos léčby nepřeváží
její rizika. Udržovací dávka
vorikonazolu může být
zvýšena na 5 mg/kg i.v. BID
nebo z 200 mg na 350 mg p.o.
BID (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2). Při současném
podávání rifabutinu s
vorikonazolem se doporučuje
pečlivé monitorování krevního
obrazu a nežádoucích účinků
rifabutinu (např. uveitidy).
Rifampicin (600 mg QD)
[silný induktor CYP450]
Vorikonazol Cmax  93 %
Vorikonazol AUC  96 %
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Ritonavir (inhibitor proteázy)
[silný induktor CYP450;
inhibitor a substrát CYP3A4]




Ritonavir Cmax a AUC ↔


Současné podání vorikonazolu
a vysokých dávek ritonaviru
11
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Vysoká dávka (400 mg BID)




Nízká dávka (100 mg BID)*
Vorikonazol Cmax  66 %
Vorikonazol AUC  82 %

Ritonavir Cmax  25 %
Ritonavir AUC  13 %
Vorikonazol Cmax  24 %
Vorikonazol AUC  39 %
(400 mg a vyšších BID) je
kontraindikováno (viz
bod 4.3) Současného podání
vorikonazolu a nízké dávky
ritonaviru (100 mg BID) je
nutné se vyvarovat, pokud není
použití vorikonazolu
odůvodněno stanovením
poměru přínosu a rizika.
Třezalka tečkovaná
[induktor CYP450; induktor
P-gp]
300 mg TID (současné
podání s vorikonazolem mg v jednorázové dávce)
V nezávisle publikované studii,
vorikonazol
AUC−  59 %
Kontraindikováno (viz
bod 4.3)
Everolimus
[substrát CYP3A4, substrát
P-gp]
I když nebylo zkoumáno, je
pravděpodobné, že vorikonazol
významně zvyšuje plazmatickou
koncentraci everolimu.
Současné podávání
vorikonazolu s everolimem se
nedoporučuje, protože se
předpokládá, že vorikonazol
významně zvyšuje koncentrace
everolimu (viz bod 4.4).
Flukonazol (200 mg QD)
[inhibitor CYP2C9,
CYP2C19 a CYP3A4]
Vorikonazol Cmax  57 %
Vorikonazol AUC  79 %
Flukonazol Cmax ND
Flukonazol AUC ND

Snížení dávky a/nebo
frekvence podání vorikonazolu
a flukonazolu, kterými by se
tento účinek eliminoval,
nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně
po flukonazolu, doporučuje se
monitorování nežádoucích
účinků spojených
s vorikonazolem.
Fenytoin
[substrát CYP2C9 a silný
induktor CYP450]

300 mg QD



300 mg QD (podaných
současně s vorikonazolem
400 mg BID)*




Vorikonazol Cmax  49 %
Vorikonazol AUC  69 %


Fenytoin Cmax  67 %
Fenytoin AUC  81 %
V porovnání k vorikonazolu mg BID,
Vorikonazol Cmax 34 %
Vorikonazol AUC 39 %
Pokud přínos nepřeváží riziko,
je nutno se vyvarovat
souběžného podání
vorikonazolu a fenytoinu.
Doporučuje se pečlivé
monitorování plazmatických
hladin fenytoinu.

Fenytoin lze podávat souběžně
s vorikonazolem, jestliže se
udržovací dávka vorikonazolu
zvýší na 5 mg/kg i.v. BID nebo
z 200 mg na 400 mg per os
BID, (ze 100 mg na 200 mg
p.o. BID u pacientů s tělesnou
hmotností nižší než 40 kg) (viz
bod 4.2).
Antikoagulancia





Doporučuje se pečlivé
monitorování
12
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Warfarin (jednorázová dávka
30 mg podaná souběžně s
300 mg BID vorikonazolu)
[substrát CYP2C9]

Jiné perorálně podávané
kumariny (např.
fenprokumon, acenokumarol)
[substráty CYP2C9 a
CYP3A4]
Maximální prodloužení
protrombinového času přibližně o
dvojnásobek.


I když nebylo zkoumáno,
vorikonazol může zvýšit
plazmatické koncentrace
kumarinů a vést tak k prodloužení
protrombinového času.
protrombinového času nebo
provádění jiných vhodných
antikoagulačních testů a dávku
antikoagulancií přiměřeně
upravit.
Benzodiazepiny (např.
midazolam, triazolam,
alprazolam)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
benzodiazepinů
metabolizovaných CYP3A4 a
vede k prodloužení sedativního
účinku.
Doporučuje se zvážit snížení
dávky benzodiazepinů.
Imunosupresiva
[substráty CYP3A4]

Sirolimus (2 mg
v jednorázové dávce)


Cyklosporin (u
stabilizovaných pacientů po
transplantaci ledvin
užívajících dlouhodobě
cyklosporin)












Takrolimus (0,1 mg/kg v
jednorázové dávce)


V nezávisle publikované studii,
Sirolimus Cmax  6,6násobek
Sirolimus AUC−  11násobek


Cyklosporin Cmax  13 %
Cyklosporin AUC  70 %















Takrolimus Cmax  117 %
Takrolimus AUCt  221 %
Současné podání vorikonazolu
a sirolimu je kontraindikováno
(viz bod 4.3)




Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených cyklosporinem se
doporučuje snížit dávku
cyklosporinu na polovinu
a pozorně sledovat jeho
koncentraci. Zvýšené
koncentrace cyklosporinu jsou
dávány do souvislosti s
nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
koncentrace cyklosporinu
pečlivě sledovat a dávku podle
potřeby zvýšit.



Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených takrolimem se
doporučuje snížit dávku
takrolimu na třetinu původní
dávky a pozorně jeho
koncentraci sledovat. Zvýšené
koncentrace takrolimu jsou
dávány do souvislosti
s nefrotoxicitou. Při vysazení
vorikonazolu je nutno
13
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
koncentrace takrolimu pečlivě
sledovat a dávku podle potřeby
zvýšit.
Dlouhodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Oxykodon (10 mg v
jednorázové dávce)



V nezávisle publikované studii,
Oxykodon Cmax  1,7násobek
Oxykodon AUC−  3,6násobek
Mělo by být zváženo snížení
dávky oxykodonu a jiných
dlouhodobě účinkujících
opiátů metabolizovaných
cestou CYP3A4 (např.
hydrokodon). Může být nutné
časté monitorování
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Methadon (32–100 mg QD)
[substrát CYP3A4]
R-methadon (aktivní) Cmax  %
R-methadon (aktivní)
AUC  47 %
S-methadon Cmax  65 %
S-methadon AUC  103 %
Doporučuje se časté
monitorování nežádoucích
účinků a toxicity souvisejících
s methadonem, včetně
prodloužení QTc intervalu.
Může být nezbytné snížení
dávky methadonu.
Nesteroidní protizánětlivá
léčiva (NSAID)
[substráty CYP2C9]

Ibuprofen (400 mg v
jednorázové dávce)

Diklofenak (50 mg v
jednorázové dávce)




S-ibuprofen Cmax  20 %
S-ibuprofen AUC−  100 %

Diklofenak Cmax  114 %
Diklofenak AUC−  78 %



Doporučuje se časté sledování
nežádoucích účinků a toxicity
souvisejících s užíváním
NSAID.
Může být nutná úprava
dávkování NSAID.
Omeprazol (40 mg QD)*
[inhibitor CYP2C19; substrát
CYP2C19 a CYP3A4]
Omeprazol Cmax  116 %
Omeprazol AUC  280 %
Vorikonazol Cmax  15 %
Vorikonazol AUC  41 %

Další inhibitory protonové
pumpy, které jsou substráty
CYP2C19, mohou být inhibovány
vorikonazolem, což může vést ke
zvýšeným plazmatickým
hladinám těchto léčivých
přípravků.
Úprava dávky vorikonazolu se
nedoporučuje.

Při zahájení léčby
vorikonazolem u pacientů již
léčených omeprazolem v
dávce 40 mg nebo vyšší se
doporučuje dávku omeprazolu
snížit na polovinu.
Perorální kontraceptiva*
[substráty CYP3A4;
inhibitory CYP2C19]
Norethisteron/ethinylestradiol
(1 mg/0,035 mg QD)
Ethinylestradiol Cmax  36 %
Ethinylestradiol AUC  61 %
Norethisteron Cmax  15 %
Norethisteron AUC  53 %
Vorikonazol Cmax  14 %
Vorikonazol AUC  46 %
Kromě sledování nežádoucích
účinků vorikonazolu se
doporučuje sledování
nežádoucích účinků
souvisejících s podáváním
perorálních kontraceptiv.
Krátkodobě účinkující opiáty
[substráty CYP3A4]

Alfentanil (20 μg/kg



V nezávisle publikované studii,
Má být zváženo snížení dávky
alfentanilu, fentanylu a jiných
krátkodobě účinkujících opiátů
se strukturou podobnou
alfentanilu a metabolizovaných
14
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
jednorázová dávka, současně
podaná s naloxonem)

Fentanyl (5 g/kg
jednorázová dávka)
Alfentanil AUC−  6násobek

V nezávisle publikované studii,
Fentanyl AUC−  1,34násobek
cestou CYP3A4 (např.
sufentanil). Doporučuje se
rozšířené a časté sledování
respirační deprese a dalších
nežádoucích účinků spojených
s podáváním opiátů.
Statiny (např. lovastatin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
statinů biotransformovaných
CYP3A4, což může vést k
rhabdomyolýze.
Snížení dávky statinů má být
zváženo.
Deriváty sulfonylurey (např.
tolbutamid, glipizid,
glyburid)
[substráty CYP2C9]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
derivátů sulfonylurey a vyvolává
hypoglykemii.
Doporučuje se pečlivé
sledování glykemie. Má být
zváženo snížení dávky
derivátů sulfonylurey.
Vinka alkaloidy (např.
vinkristin a vinblastin)
[substráty CYP3A4]
I když nebylo klinicky zkoumáno,
je pravděpodobné, že vorikonazol
zvyšuje plazmatické koncentrace
vinka alkaloidů, což může
vyvolat neurotoxicitu.
Má být zváženo snížení dávky
vinka alkaloidů.
Další inhibitory HIV
proteázy (např. sachinavir,
amprenavir a nelfinavir)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
vorikonazol může inhibovat
metabolismus inhibitorů HIV
proteázy a naopak, že
metabolismus vorikonazolu může
být inhibován inhibitory HIV
proteázy.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Další nenukleosidové
inhibitory reverzní
transkriptázy (NNRTI) (např.
delavirdin, nevirapin)*
[substráty a inhibitory
CYP3A4 nebo induktory
CYP450]
Nebylo klinicky zkoumáno. In
vitro studie naznačují, že
metabolismus vorikonazolu a
metabolismus NNRTI se mohou
vzájemně inhibovat. Nálezy
účinků efavirenzu na vorikonazol
naznačují, že metabolismus
vorikonazolu může být indukován
NNRTI.
Doporučuje se pečlivé
sledování výskytu lékové
toxicity a/nebo nedostatku
účinku a může být nezbytná
úprava dávky.
Cimetidin (400 mg BID)
[nespecifický inhibitor
CYP450 a zvyšuje hodnotu
pH žaludku]
Vorikonazol Cmax  18 %
Vorikonazol AUC  23 %
Žádná úprava dávky
Digoxin (0.25 mg QD)
[substrát P-gp ]
Digoxin Cmax ↔
Digoxin AUC ↔
Žádná úprava dávky
Indinavir (800 mg TID)
[inhibitor a substrát
CYP3A4]
Indinavir Cmax ↔
Indinavir AUC ↔
Vorikonazol Cmax ↔
Vorikonazol AUC ↔
Žádná úprava dávky
Makrolidová antibiotika



Žádná úprava dávky
15
Léčivý přípravek
[Mechanismus interakce]
Interakce
Změny geometrického průměru
(%)
Doporučení týkající se
současného podání
Erythromycin (1 g BID)
[inhibitor CYP3A4]

Azithromycin (500 mg QD)
Vorikonazol Cmax a AUC ↔


Vorikonazol Cmax a AUC ↔

Účinek vorikonazolu na
erythromycin nebo azithromycin
není znám.
Kyselina mykofenolová (1 g
jednorázová dávka)
[substrát UDP-glukuronyl
transferázy]
Kyselina mykofenolová Cmax ↔
Kyselina mykofenolová AUCt ↔
Žádná úprava dávky
Prednisolon (60 mg
jednorázová dávka)
[substrát CYP3A4]
Prednisolon Cmax  11 %
Prednisolon AUC−  34 %
Žádná úprava dávky
Ranitidin (150 mg BID)
[zvyšuje hodnotu pH
žaludku]
Vorikonazol Cmax a AUC ↔ Žádná úprava dávky

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání vorikonazolu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Jestliže
přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod, nesmí se přípravek Voriconazole
Olikla během těhotenství používat.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby používat účinnou kontracepci.

Kojení
Vylučování vorikonazolu do mateřského mléka nebylo hodnoceno. Při zahájení léčby přípravkem
Voriconazole Olikla je nutno ukončit kojení.

Fertilita
Ve studiích na zvířatech se neprokázalo žádné zhoršení fertility u samic a samců potkanů (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vorikonazol má středně závažný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Může způsobit přechodné
a reverzibilní změny zraku, včetně rozmazaného vidění, změněných/zesílených zrakových vjemů
a/nebo fotofobie. Pacienti pociťující tyto příznaky nesmí vykonávat potenciálně nebezpečné činnosti,
jako je řízení motorových vozidel a obsluha strojů.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu
Profil bezpečnosti vorikonazolu u dospělých vychází z jednotné databáze bezpečnosti zahrnující přes
16
000 jedinců (včetně 1 603 dospělých pacientů v terapeutických studiích) a dalších 270 dospělých ve
studiích profylaxe. To představuje heterogenní populaci zahrnující pacienty s hematologickými
malignitami, pacienty infikované HIV s kandidózou jícnu a refrakterními mykotickými infekcemi,
pacienty bez neutropenie s kandidemií nebo s aspergilózou a zdravé dobrovolníky.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly zhoršení zraku, horečka, vyrážka, zvracení, nauzea,
průjem, bolest hlavy, periferní edém, abnormální funkční jaterní test, respirační tíseň a bolest břicha.

Závažnost nežádoucích účinků byla obecně mírná až střední. Při analýze údajů o bezpečnosti podle
věku, etnického původu nebo pohlaví nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly.

Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu
Protože většina studií byla otevřených, jsou v následující tabulce uvedeny všechny nežádoucí účinky,
které mohly kauzálně souviset s léčbou vorikonazolem, včetně jejich kategorií četnosti. Jednalo se o
nežádoucí účinky pozorované u 1 873 dospělých osob v terapeutických (1 603) a profylaktických
(270) studiích dohromady, a to podle jednotlivých orgánových systémů.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

V rámci každého systému v organismu jsou nežádoucí účinky uváděny podle klesající závažnosti.
Nežádoucí účinky hlášené u jedinců, jimž byl podáván vorikonazol, shrnuje následující tabulka:

Třída
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi časté
≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až
< 1/10
Méně časté ≥ 1/1 až < 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Sinusitida Pseudomembranózní
kolitida

Novotvary
benigní,
maligní a blíže
neurčené
(zahrnující
cysty a
polypy)
Spinocelulár
ní karcinom*
(včetně
kožního SCC
in situ nebo
Bowenovy
choroby)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Agranulocytóza1,
pancytopenie,
trombocytopenie2,
leukopenie,
anémie
Selhání kostní dřeně,
lymfadenopatie,
eozinofilie
Diseminovan
á
intravaskulár
ní koagulace

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktoid
ní reakce

Endokrinní
poruchy
Adrenální insuficience,
hypotyreóza
Hypertyreóza
Poruchy
metabolismu a
výživy
Periferní
edém
Hypoglykemie,
hypokalemie,
hyponatremie

17
Psychiatrické
poruchy
Deprese,
halucinace,
úzkost, insomnie,
agitovanost, stav
zmatenosti

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy Křeče, synkopa,
třes, hypertonie3,
parestezie,
somnolence,
závrať
Otok mozku,
encefalopatie4,
extrapyramidová
porucha5, periferní
neuropatie, ataxie,
hypestezie, dysgeuzie
Hepatální
encefalopatie
,
Guillain-Barr
éův syndrom,
nystagmus

Poruchy oka Zhoršené
vidění6
Retinální krvácení Porucha optického
nervu7, papiloedém8,
Atrofie
optického


Třída
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi časté
≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až
< 1/10
Méně časté ≥ 1/1 až < 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)



okulogyrická krize,
diplopie, skleritida,
blefaritida
nervu, zákal
rohovky
Poruchy ucha a
labyrintu
Hypakuze, vertigo,
tinitus

Srdeční
poruchy
Supraventrikulárn
í arytmie,
tachykardie,
bradykardie
Komorová fibrilace,
komorové
extrasystoly, komorová
tachykardie,
prodloužení QT
intervalu na
elektrokardiogramu,
supraventrikulární
tachykardie
Torsades de
pointes,
kompletní
atrioventrikul
ární blokáda,
blokáda
Tawarova
raménka,
nodální
rytmus

Cévní poruchy Hypotenze,
flebitida
Tromboflebitida,
lymfangitida

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Respirační
tíseň9
Syndrom akutní
respirační tísně,
otok plic

Gastrointestin
ální poruchy
Průjem,
zvracení,
bolest
břicha,
nauzea
Cheilitida,
dyspepsie, zácpa,
gingivitida
Peritonitida,
pankreatitida, otok
jazyka, duodenitida,
gastroenteritida,
glositida

Poruchy jater
a žlučových
cest
Abnormální
funkční
jaterní test
Žloutenka,
cholestatická
žloutenka,
hepatitida10
Selhání jater,
hepatomegalie,
cholecystitida,
cholelitiáza

18
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka Exfoliativní
dermatitida,
alopecie,
makulopapulózní
vyrážka, pruritus,
erytém
Stevensův-Johnsonův
syndrom, fototoxicita,
purpura, kopřivka,
alergická dermatitida,
papulózní vyrážka,
makulózní vyrážka,
ekzém
Toxická
epidermální
nekrolýza,
angioedém,
aktinická
keratóza,
pseudoporfyr
ie, erythema
multiforme,
psoriáza,
polékový
kožní výsev,
léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)

Kožní lupus
erythematode
s*,
ephelides*,
lentigo*
Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
Bolest zad Artritida Periostitida*
Třída
orgánových
systémů dle
MedDRA
Velmi časté
≥ 1/10
Časté ≥ 1/100 až
< 1/10
Méně časté ≥ 1/1 až < 1/100
Vzácné
≥ 1/10 000 až
< 1/1 000
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
tkáně
Poruchy
ledvin a
močových
cest
Akutní selhání
ledvin, hematurie
Renální tubulární
nekróza, proteinurie,
nefritida

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pyrexie Bolest na hrudi,
otok obličeje11,
astenie, třesavka
Onemocnění
podobající se chřipce

Vyšetření Zvýšená hladina
kreatininu v krvi
Zvýšená hladina urey v
krvi, zvýšená hladina
cholesterolu v krvi

* Nežádoucí reakce zjištěna po uvedení přípravku na trh.
Zahrnuje febrilní neutropenii a neutropenii.
Zahrnuje imunitní trombocytopenickou purpuru.
Zahrnuje rigiditu šíje a tetanii.
Zahrnuje hypoxicko-ischemickou encefalopatii a metabolickou encefalopatii.
Zahrnuje akatizii a parkinsonismus.
Viz odstavec „postižení zraku“ v bodě 4.8.
Po uvedení přípravku na trh byl hlášen prodloužený zánět optického nervu. Viz bod 4.4.
Viz bod 4.4.
Zahrnuje dyspnoi a námahovou dyspnoi.
10 Zahrnuje polékové poškození jater, toxickou hepatitidu, hepatocelulární poškození a hepatotoxicitu.
11 Zahrnuje periorbitální edém, otok rtů a otok úst.

19
Popis vybraných nežádoucích účinků

Poruchy zraku
V klinických studiích byla postižení zraku (kam spadá rozmazané vidění, fotofobie, chloropsie,
chromatopsie, barvoslepost, cyanopsie, poruchy oka, halo vidění, šeroslepost, oscilopsie, fotopsie,
scintilující skotom, snížená zraková ostrost, vizuální jasnost, výpadek zorného pole, zákalky ve sklivci
a xantopsie) při užívání vorikonazolu velmi častá. Toto postižení zraku bylo přechodné a plně
reverzibilní, přičemž většina případů odezněla do 60 minut, a nebylo pozorováno dlouhodobé klinicky
významné působení na zrak. Bylo prokázáno zmírnění těchto nežádoucích účinků při opakovaném
podávání vorikonazolu. Postižení zraku bylo obvykle mírného rázu, vzácně vedlo k ukončení léčby
vorikonazolem a nebylo spojováno s dlouhodobými důsledky. Postižení zraku může souviset s vyššími
plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami.

Mechanismus účinku není znám, i když místem účinku je nejspíše retina. Ve studii zdravých
dobrovolníků, která měla zjistit dopad vorikonazolu na funkci retiny, způsobil vorikonazol snížení
amplitudy vlny elektroretinogramu (ERG). ERG měří elektrické proudy v retině. Během 29 dnů léčby
změny ERG nepostupovaly a při vysazení vorikonazolu byly plně reverzibilní.

Během poregistračního sledování bylo hlášeno prodloužené trvání nežádoucích účinků na zrak (viz
bod 4.4).

Dermatologické reakce
V klinických studiích se dermatologické reakce vyskytovaly u pacientů léčených vorikonazolem velmi
často, ale tito pacienti měli závažné základní onemocnění a užívali souběžně více léčivých přípravků.
Většina případů vyrážky byla mírné až střední intenzity. U pacientů docházelo během léčby
vorikonazolem k těžkým kožním reakcím, včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (méně často),
toxické epidermální nekrolýzy (vzácně) a erythema multiforme (vzácně).

Jestliže dojde u pacienta k rozvoji vyrážky, je třeba jej důkladně sledovat a v případě progrese léze
Voriconazole Olikla vysadit. Byly popsány reakce fotosenzitivity, jako jsou ephelides, lentigo a
aktinická keratóza, zvláště během dlouhodobé terapie (viz též bod 4.4).

U pacientů docházelo během léčby vorikonazolem k závažným kožním nežádoucím účinkům (SCAR),
zahrnujícím Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) (méně často), toxickou epidermální nekrolýzu
(TEN) (vzácně), lékovou reakci s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS) (vzácně) a erythema
multiforme (vzácně) (viz bod 4.4).

U pacientů léčených vorikonazolem po dlouhou dobu byly hlášeny případy spinocelulárního
karcinomu kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby); mechanismus účinku nebyl
stanoven (viz bod 4.4).


Jaterní testy
Celková incidence zvýšení aminotransferáz na více než trojnásobek horního limitu normy (ULN) (jež
nebylo nutně spojeno s nežádoucím účinkem) dosáhla v klinickém programu hodnocení vorikonazolu
18,0 % (319/1768) u dospělých jedinců a 25,8 % (73/283) u dětí, jimž byl vorikonazol podáván
souhrnně z terapeutických nebo profylaktických důvodů. Abnormality jaterních testů mohou souviset
s vyššími plazmatickými koncentracemi a/nebo dávkami. Většina abnormálních hodnot jaterních testů
buď vymizela během léčby bez úpravy dávky nebo po úpravě dávky, včetně ukončení terapie.

Vorikonazol byl dáván do souvislosti s případy těžké jaterní toxicity u pacientů s dalším závažným
základním onemocněním, mezi něž patří případy žloutenky, hepatitidy a selhání jater vedoucí k úmrtí
(viz bod 4.4).

20
Profylaxe
V otevřené multicentrické srovnávací studii srovnávající vorikonazol a itrakonazol jako primární
profylaxi u dospělých a dospívajících příjemců alogenních HSCT bez předchozí prokázané či
pravděpodobné invazivní mykotické infekce (IMI) bylo hlášeno trvalé ukončení užívání vorikonazolu
v důsledku nežádoucích účinků u 39,3 % subjektů oproti 39,6 % subjektů v rameni s itrakonazolem.
Jaterní nežádoucí účinky související s léčbou vedly k trvalému ukončení užívání hodnoceného léku u
50 subjektů (21,4 %) léčených vorikonazolem a u 18 subjektů (7,1 %) léčených itrakonazolem.

Pediatrická populace

Bezpečnost vorikonazolu byla studována u 288 dětských pacientů ve věku 2 až < 12 let (169) a 12 až
<18 let (119), kterým byl podáván vorikonazol pro profylaktické (183) nebo terapeutické (105) účely
v klinických studiích. Bezpečnost vorikonazolu byla rovněž zjišťována u dalších 158 dětských
pacientů ve věku od 2 do < 12 let sledovaných v rámci programů užití ze soucitu. Celkově byl
bezpečnostní profil vorikonazolu v pediatrické populaci podobný jako u dospělých. Nicméně u
dětských pacientů byla v porovnání s dospělými zjištěna tendence k vyšší četnosti případů zvýšené
hladiny jaterních enzymů hlášených jako nežádoucí příhody v klinických studiích (zvýšená hladina
aminotransferáz u 14,2 % dětských pacientů oproti 5,3 % u dospělých). Data po uvedení přípravku na
trh naznačují, že u dětských pacientů by ve srovnání s dospělými mohl být výskyt kožních reakcí
(zvláště erytém) vyšší. U 22 pacientů mladších 2 let zařazených do programu užití ze soucitu byly
hlášeny následující nežádoucí účinky (není u nich možno vyloučit souvislost s vorikonazolem):
fotosenzitivní reakce (1), arytmie (1), pankreatitida (1), zvýšení bilirubinu v krvi (1), zvýšení jaterních
enzymů (1), vyrážka (1) a papiloedém (1). U dětských pacientů byla po uvedení přípravku na trh
hlášena pankreatitida.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Česká republika
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

V klinických studiích se vyskytly 3 případy náhodného předávkování. Ke všem došlo u dětských
pacientů, kteří dostali až pětinásobek doporučené i.v. dávky vorikonazolu. Byl popsán jediný případ
nežádoucího účinku fotofobie v délce trvání 10 minut.

Není známo žádné antidotum vorikonazolu.

Vorikonazol je hemodialyzován rychlostí 121 ml/min. Při předávkování může hemodialýza pomoci při
odstraňování vorikonazolu z organismu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci – triazolové deriváty. ATC
kód: J02AC03

21
Mechanismus účinku
Vorikonazol je triazolové antimykotikum. Jeho primárním mechanismem účinku je inhibice
mykotické 14α-lanosteroldemethylace zprostředkované cytochromem P450, která představuje
základní krok v biosyntéze ergosterolu. Kumulace 14α-methylsterolů koreluje s následným úbytkem
ergosterolu v buněčných membránách hub a může být zodpovědná za antimykotický účinek
vorikonazolu. Vorikonazol vykázal větší specificitu vůči enzymům cytochromu P450 hub než k
různým enzymatickým systémům cytochromu P450 u savců.

Vztahy farmakokinetiky a farmakodynamiky
V 10 terapeutických studiích byla střední hodnota průměrných a maximálních plazmatických
koncentrací u jednotlivých jedinců ve všech studiích 2 425 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 1 193–380 ng/ml) a 3 742 ng/ml (mezikvartilové rozmezí 2 027–6 302 ng/ml) (v uvedeném pořadí). Pozitivní
souvislost mezi středními, maximálními nebo minimálními plazmatickými koncentracemi
vorikonazolu a účinností v terapeutických studiích nebyla zjištěna a ve studiích profylaxe nebyl tento
vztah zkoumán.

Farmakokinetické a farmakodynamické analýzy dat z klinických studií prokázaly pozitivní souvislosti
mezi plazmatickými koncentracemi vorikonazolu a abnormálními výsledky jaterních testů i poruchami
zraku. Úpravy dávky nebyly ve studiích profylaxe zkoumány.

Klinická účinnost a bezpečnost
Vorikonazol vykazuje in vitro širokospektrou antimykotickou aktivitu s antimykotickou účinností
proti druhům Candida (včetně C. krusei rezistentní vůči flukonazolu a rezistentním kmenům C.
glabrata a C. albicans) a fungicidní účinnost vůči všem testovaným druhům rodu Aspergillus. Kromě
toho vorikonazol vykazuje in vitro fungicidní aktivitu vůči méně častým mykotickým patogenům,
včetně takových jako Scedosporium nebo Fusarium, jejichž citlivost je vůči současně používaným
antimykotikům omezená.

Klinická účinnost definovaná jako částečná nebo úplná odpověď byla prokázána pro druhy Aspergillus
včetně A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, druhy Candida, včetně C. albicans, C.
glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis a omezené počty C. dubliniensis,C. inconspicua a C.
guilliermondii, druhy Scedosporium, včetně S. apiospermum, S. prolificans a pro druhy Fusarium.

Další léčené mykotické infekce (často s částečnou nebo úplnou odpovědí) zahrnovaly izolované
případy infekcí druhy Alternaria, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus,
Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans,
Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis,
Paecilomyces lilacinus, druhy Penicillium, včetně P. marneffei, Phialophora richardsiae,
Scopulariopsis brevicaulis a druhy Trichosporon, včetně T. beigelii.

In vitro aktivita vůči klinicky izolovaným patogenům byla pozorována u druhů Acremonium
Alternaria, Bipolaris, Cladophialophora a Histoplasma capsulatum, přičemž u většiny kmenů
docházelo k inhibici při koncentracích vorikonazolu v rozmezí od 0,05 do 2 μg/ml.

Byla prokázána in vitro aktivita vůči následujícím patogenům, ale klinický význam není znám: druhy
Curvularia a Sporothrix.

Hraniční hodnoty
Vzorky pro mykotickou kultivaci a další důležitá laboratorní vyšetření (sérologická, histopatologická)
je nutno získat před zahájením léčby, aby bylo možno izolovat a identifikovat kauzativní
mikroorganismy. Terapii lze zahájit ještě předtím, než jsou známy výsledky kultivací a dalších
laboratorních vyšetření; jakmile jsou však tyto výsledky k dispozici, je třeba protiinfekční terapii
příslušným způsobem upravit.

22
Druhy, které se nejčastěji podílejí na infekcích u člověka, zahrnují C. albicans, C. parapsilosis, C.
tropicalis, C. glabrata a C. krusei. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) vorikonazolu jsou pro
všechny tyto druhy obvykle nižší než 1 mg/l.

Přesto není in vitro aktivita vorikonazolu vůči druhům Candida stejná. Zejména u C. glabrata jsou
hodnoty MIC vorikonazolu u izolátů kmenů rezistentních na flukonazol vyšší než hodnoty u izolátů k
flukonazolu citlivých. Z tohoto důvodu by měl být vždy kladen důraz na druhové určení kandid.
Jestliže je testování citlivosti k antimykotikům dostupné, mohou být výsledky MIC interpretovány
podle hraničních hodnot stanovených Evropským výborem pro testování antimikrobiální citlivosti
(EUCAST).

EUCAST hraniční hodnoty

Candida spp. Hraniční hodnoty MIC (mg/l)
≤ S (citlivé) > R (rezistentní)
Candida albicans1 0,125 0,125
Candida tropicalis1 0,125 0,125
Candida parapsilosis1 0,125 0,125
Candida glabrata2 Nejsou stanoveny
Candida krusei3 Nejsou stanoveny
Další Candida spp.4 Nejsou stanoveny
1Kmeny s hodnotami MIC vyššími než MIC pro citlivé kmeny (S) jsou vzácné nebo nebyly
dosud hlášeny. Identifikace a stanovení citlivosti těchto izolátů se musí zopakovat a pokud
se výsledky potvrdí, izoláty se pošlou do referenční laboratoře.
2V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u pacientů s infekcemi C.
glabrata o 21 % nižší v porovnání s C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Údaje in
vitro ukázaly mírné zvýšení rezistence C. glabrata na vorikonazol.
3V klinických studiích byla odpověď na léčbu vorikonazolem u infekcí C. krusei obdobná
jako u C. albicans, C. parapsilosis a C. tropicalis. Nicméně protože bylo pro EUCAST
analýzu dostupných pouze 9 případů, je v současnosti nedostatek důkazů pro stanovení
hraničních hodnot pro C. krusei.
4EUCAST dosud nestanovil hraniční hodnoty vorikonazolu pro ostatní druhy kandid.

Klinické zkušenosti
Úspěšný výsledek v této části textu je definován jako úplná nebo částečná odpověď.

Infekce druhy Aspergillus – účinnost u pacientů s aspergilózou se špatnou prognózou
Vorikonazol má in vitro fungicidní účinnost vůči druhům Aspergillus. Účinnost a přínos vorikonazolu
z hlediska přežívání vůči klasickému amfotericinu B v primární léčbě akutní invazivní aspergilózy
byly prokázány v otevřené, randomizované, multicentrické studii 277 pacientů s poruchou imunity
léčených po dobu 12 týdnů. Vorikonazol byl podáván intravenózně v režimu s nasycovací dávkou mg/kg každých 12 hodin po dobu prvních 24 hodin následovanou udržovací dávkou 4 mg/kg každých
12 hodin po dobu minimálně 7 dnů. Poté mohla být léčba převedena na perorální formu v dávce mg každých 12 hodin. Střední doba léčby vorikonazolem i.v. byla 10 dnů (rozmezí 2–85 dnů). Střední
doba léčby perorální formou vorikonazolu následující po léčbě i.v. formou vorikonazolu byla 76 dnů
(rozmezí 2–232 dnů).

Uspokojivá celková odpověď (úplné nebo částečné vymizení všech symptomů a známek, které bylo
možno onemocnění připisovat, i radiografických/bronchoskopických abnormalit přítomných při
výchozím vyšetření) byla zjištěna u 53% pacientů léčených vorikonazolem ve srovnání s 31%
pacientů léčených srovnávaným lékem. Hodnota 84denního přežívání u vorikonazolu byla statisticky
23
významně vyšší než u srovnávaného léku a klinicky i statisticky významný přínos byl zjištěn ve
prospěch vorikonazolu jak u času do úmrtí, tak i času do vysazení z důvodu toxicity.

Tato studie potvrdila nálezy dřívější, prospektivní studie, kde byl pozorován pozitivní výsledek u
jedinců s rizikovými faktory pro špatnou prognózu, zahrnujícími reakci štěpu proti hostiteli (graft
versus host disease), a hlavně infekce mozku (za normálních okolností spojené s téměř 100%
mortalitou).

Studie zahrnovaly aspergilózu mozku, vedlejších nosních dutin, plic a diseminovanou formu
aspergilózy u pacientů po transplantaci kostní dřeně a solidních orgánů, s hematologickými
malignitami, nádorovým onemocněním a AIDS.

Kandidové sepse u pacientů bez neutropenie
Účinnost vorikonazolu ve srovnání s režimem amfotericinu B a následně flukonazolu v primární léčbě
kandidemie byla prokázána v otevřené srovnávací studii. Ve studii bylo zahrnuto 370 pacientů bez
neutropenie (starších 12 let) s prokázanou kandidemií, 248 z nich bylo léčeno vorikonazolem. Devět
pacientů ze skupiny léčené vorikonazolem a 5 pacientů ze skupiny léčené amfotericinem B a následně
flukonazolem mělo mykologicky prokázanou infekci hlubokých tkání. Pacienti se selháním ledvin byli
z této studie vyloučeni. Medián trvání léčby byl 15 dnů v obou skupinách. V primární analýze byla
úspěšná odezva, jak ji zaslepeným způsobem ve vztahu ke studijní medikaci hodnotil Výbor pro
vyhodnocení údajů (Data Review Commitee, DRC), definována jako vyléčení/zlepšení všech
klinických známek a symptomů infekce, s eradikací kandid z krve a infikovaných hlubokých tkání za
12 týdnů po ukončení léčby (End of Treatment, EOT). Pacienti, u kterých nebylo 12 týdnů po
ukončení léčby provedeno vyhodnocení, byli považováni za selhání. V této analýze byla úspěšná
odezva pozorována u 41% pacientů z obou léčebných ramen.

V sekundární analýze, která vycházela z DRC o nejzazším hodnotitelném časovém okamžiku (EOT –
ukončení léčby, nebo 2, 6, nebo 12 týdnů po EOT), byla hodnota úspěšné odezvy 65% u vorikonazolu
a 71% v režimu amfotericinu B a následně flukonazolu.

Hodnocení zkoušejícího o úspěšném výsledku v každém z těchto časových okamžiků jsou znázorněna
v následující tabulce.

Časový okamžik Vorikonazol
(N = 248)
Amfotericin B
→ flukonazol (N = 122)
EOT – ukončení léčby 178 (72 %) 88 (72 %)
týdny po EOT 125 (50 %) 62 (51 %)
týdnů po EOT 104 (42 %) 55 (45 %)
12 týdnů po EOT 104 (42 %) 51 (42 %)

Těžké refrakterní infekce způsobené druhy Candida
Úspěšný výsledek léčby byl pozorován u 55 pacientů s těžkými refrakterními systémovými infekcemi
druhem Candida (včetně kandidemie, diseminované a dalších typů invazivní kandidózy) kdy byla
předchozí antimykotická léčba, zvláště flukonazolem, neúčinná. Úspěšnou odpověď zaznamenalo pacientů (9 případů částečné, 15 případů úplné odpovědi). U druhů rezistentních na flukonazol jiných
než C. albicans byl pozorován úspěšný výsledek u 3/3 infekcí vyvolaných C. krusei (úplná odpověď)
a u 6/8 vyvolaných C. glabrata (5 úplných, 1 částečná odpověď). Ve prospěch dat o klinické účinnosti
hovořilo i omezené množství údajů o citlivosti.

Infekce způsobené druhy Scedosporium a Fusarium
Bylo zjištěno, že vorikonazol je účinný proti následujícím vzácně se vyskytujícím mykotickým
patogenům:

24
Druhy Scedosporium: Úspěšná odpověď na terapii vorikonazolem byla pozorována u 16 (6 úplných,
10 částečných odpovědí) z 28 pacientů s infekcemi způsobenými S. apiospermum a u 2 (obě částečné
odpovědi) ze 7 pacientů s infekcí vyvolanou S. prolificans. Kromě toho byla úspěšná odpověď
pozorována u jednoho ze 3 pacientů s infekcí způsobenou více než jedním mikroorganismem včetně
druhů Scedosporium.

Druhy Fusarium: Sedm (3 úplné, 4 částečné odpovědi) ze 17 pacientů bylo úspěšně léčeno
vorikonazolem. Z těchto 7 pacientů 3 měli oční infekci, 1 infekci vedlejších nosních dutin, a 3 měli
diseminované infekce. Další čtyři pacienti s fusariózou měli infekci způsobenou několika
mikroorganismy; výsledek léčby byl úspěšný u dvou.

Většina pacientů léčených vorikonazolem pro výše uvedené vzácné infekce předchozí antimykotickou
léčbu buď nesnášela, nebo byla vůči ní refrakterní.

Primární profylaxe invazivních mykotických infekcí – účinnost u příjemců HSCT bez předchozí
prokázané či pravděpodobné IMI
Vorikonazol byl porovnáván s itrakonazolem jako primární profylaxe v otevřené, srovnávací,
multicentrické studii dospělých a dospívajících příjemců alogenního HSCT bez předchozí prokázané
či pravděpodobné IMI. Úspěch byl definován jako schopnost pokračovat v profylaktickém používání
hodnoceného léku po dobu 100 dní po HSCT (bez přerušení na dobu > 14 dní) a přežití bez prokázané
nebo pravděpodobné IMI po dobu 180 dní po HSCT. Modified intent-to-treat, MITT populace
zahrnovala 465 příjemců alogenního HSCT, přičemž 45 % pacientů mělo akutní myeloidní leukemii
(AML). 58 % všech pacientů podstoupilo myeloablativní přípravný režim. Profylaxe hodnoceným
přípravkem byla zahájena ihned po HSCT: 224 pacientů užívalo vorikonazol a 241 užívalo
itrakonazol. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem u skupiny MITT činil u vorikonazolu
96 dní a u itrakonazolu 68 dní.

V tabulce níže jsou uvedeny míry úspěšnosti a další sekundární cíle studie:

Cíle studie Vorikonazol
N = 224
Itrakonazol
N = 241
Rozdíl v
procentuálních
podílech a 95%
interval
spolehlivosti
(CI)
P-hodnota
Úspěch ke dni 180* 109 (48,7 %) 80 (33,2 %) 16,4 % (7,7 %,
25,1 %)**
0,0002**
Úspěch ke dni 100 121 (54,0 %) 96 (39,8 %) 15,4 % (6,6 %,
24,2 %)**
0,0006**
Dokončilo alespoň 100 dnů
profylaxe hodnoceným lékem
120 (53,6 %) 94 (39,0 %) 14,6 % (5,6 %,
23,5 %)
0,0015
Přežilo do dne 180 184 (82,1 %) 197 (81,7 %) 0,4 % (-6,6 %,
7,4 %)
0,9107
Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 180
(1,3 %) 5 (2,1 %) -0,7 % (-3,1 %,
1,6 %)
0,5390

Rozvinula se prokázaná nebo
pravděpodobná IMI do dne 100
(0,9 %) 4 (1,7 %) -0,8 % (-2,8 %,
1,3 %)
0,4589
Rozvinula se prokázaná nebo 0 3 (1,2 %) -1,2 % (-2,6 %, 0,0813
pravděpodobná IMI během
užívání hodnoceného léku
0,2 %)
* Primární cíl studie
**Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI a p-hodnoty získané po úpravě pro randomizaci
25

V tabulkách níže je uvedena míra výskytu průlomových IMI do dne 180 a primární cíl studie, což je
úspěch ke dni 180, u pacientů s AML a s myeloablativními přípravnými režimy:

AML

Cíle studie Vorikonazol
(N = 98)
Itrakonazol
(N = 109)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 1 (1,0 %) 2 (1,8 %) -0,8 % (-4,0 %, 2,4 %) **
Úspěch ke dni 180* 55 (56,1 %) 45 (41,3 %) 14,7 % (1,7 %, 27,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
*** Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po úpravě pro randomizaci

Myeloablativní přípravné režimy

Cíle studie Vorikonazol
(N = 125)
Itrakonazol
(N = 143)
Rozdíl v procentuálních
podílech a 95% interval
spolehlivosti (CI)
Průlomová IMI – den 180 2 (1,6 %) 3 (2,1 %) -0,5 % (-3,7 %, 2,7 %) **
Úspěch ke dni 180* 70 (56,0 %) 53 (37,1 %) 20,1 % (8,5 %, 31,7 %)***
* Primární cíl studie
** Non-inferiorita je prokázána při použití hladiny 5%
***Rozdíl v procentuálních podílech, 95% CI získaný po korekci na randomizaci

Sekundární profylaxe IMI – účinnost u příjemců HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou
IMI
Vorikonazol byl zkoumán jako sekundární profylaxe v otevřené nesrovnávací multicentrické studii
dospělých příjemců alogenní HSCT s předchozí prokázanou nebo pravděpodobnou IMI. Primárním
cílovým parametrem studie byla míra výskytu prokázané a pravděpodobné IMI během prvního roku
po HSCT. Populace MITT zahrnovala 40 pacientů s předchozí IMI, z nichž 31 mělo aspergilózu, kandidózu a 4 pacienti jiný druh IMI. Medián délky trvání profylaxe hodnoceným lékem činil u
populace MITT 95,5 dne.

Během prvního roku po HSCT se rozvinula prokázaná či pravděpodobná IMI u 7,5 % (3/40) pacientů.
Tyto 3 IMI zahrnovaly:1 případ kandidemie, 1 případ scedosporiózy (v obou případech se jednalo o
relaps předchozí IMI) a 1 případ zygomykózy. Míra přežití ke dni 180 činila 80,0 % (32/40) a v
jednom roce činila 70,0 % (28/40).

Délka léčby
V klinických studiích se vorikonazolem léčilo 705 pacientů po dobu delší než 12 týdnů, přičemž pacientů dostávalo vorikonazol po dobu delší než 6 měsíců.

Pediatrická populace

Ve dvou prospektivních otevřených nekomparativních multicentrických klinických hodnoceních bylo
vorikonazolem léčeno 53 pediatrických pacientů ve věku od 2 do < 18 let. Jedna studie zahrnovala pacientů s možnou, prokázanou nebo pravděpodobnou invazivní aspergilózou (IA), z nichž 14 s IA
prokázanou nebo pravděpodobnou bylo zařazeno do MITT analýz účinnosti. Druhá studie zahrnovala
26
22 pacientů s invazivní kandidózou včetně kandidemie (ICC) a s ezofageální kandidózou (EC)
vyžadující buď primární, nebo záchrannou léčbu, z nichž 17 bylo zahrnuto do MITT analýz účinnosti.
U pacientů s IA činila celková míra globální odpovědi v 6 týdnech 64,3 % (9/14), míra globální
odpovědi u dětí ve věku od 2 do < 12 let činila 40 % (2/5) a u dospívajících ve věku od 12 do < 18 let
77,8 % (7/9). U pacientů s ICC činila míra globální odpovědi při EOT 85,7 % (6/7) a u pacientů s EC
činila míra globální odpovědi při EOT 70 % (7/10). Celková míra odpovědi (ICC a EC dohromady)
činila 88,9 % (8/9) u dětí ve věku od 2 do < 12 let a 62,5 % (5/8) u dětí ve věku od 12 do < 18 let.

Klinické studie zkoumající QTc interval
Ke zhodnocení efektu na QTc interval zdravých dobrovolníků, byla provedena randomizovaná,
placebem kontrolovaná, zkřížená studie jednorázového podání třech perorálních dávek vorikonazolu a
ketokonazolu. Placebu přizpůsobené průměrné maximální nárůsty v QTc po podání vorikonazolu v
dávce 800, 1 200 a 1 600 mg byly 5,1, 4,8 a 8,2 ms, po podání ketokonazolu v dávce 800 mg 7 ms.
Nikdo z účastníků studie v žádné skupině neměl nárůst v QTc větší než 60 ms. U nikoho nebyl
zaznamenán interval převyšující potenciální klinicky relevantní hranici 500 ms.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecné farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika vorikonazolu byla hodnocena u zdravých jedinců, zvláštních populací a pacientů. Při
perorálním podávání dávky 200 mg nebo 300 mg 2× denně po dobu 14 dní pacientům s rizikem
aspergilózy (hlavně pacientům s maligními novotvary lymfatické nebo hematopoetické tkáně), byly
pozorované farmakokinetické vlastnosti rychlé a pravidelné absorpce, hromadění a nelineární
farmakokinetika ve shodě s vlastnostmi pozorovanými u zdravých jedinců.

Farmakokinetika vorikonazolu je nelineární v důsledku nasycení jeho metabolismu. Se zvyšováním
dávky lze pozorovat větší než úměrné zvýšení expozice. Odhaduje se, že zvyšování perorální dávky v
průměru z 200 mg 2× denně na 300 mg 2× denně vede k 2,5násobnému zvýšení expozice (AUCτ).
Perorální udržovací dávkou 200 mg (nebo 100 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se
dosáhne podobné expozice vorikonazolu jako u i.v. formy při dávce 3 mg/kg. Perorální udržovací
dávkou 300 mg (nebo 150 mg u pacientů o tělesné hmotnosti nižší než 40 kg) se dosáhne podobné
expozice vorikonazolu jako při dávce 4 mg/kg. Při použití doporučených režimů nasycovacích
intravenózních nebo perorálních dávek se plazmatických koncentrací blízkých ustálenému stavu
dosáhne během prvních 24 hodin od podání dávky. Bez nasycovací dávky dochází k hromadění při
podávání dávky 2× denně, přičemž ustáleného stavu plazmatických koncentrací vorikonazolu se u
většiny jedinců dosáhne šestý den.

Absorpce
Po perorálním podání se vorikonazol rychle a téměř úplně absorbuje, přičemž maximálních
plazmatických koncentrací (Cmax) se dosáhne během 1–2 hodin po podání dávky. Absolutní biologická
dostupnost vorikonazolu po perorálním podání se odhaduje na 96 %. Při podávání opakovaných dávek
vorikonazolu spolu s jídlem o vysokém obsahu tuků se hodnoty Cmax sníží o 34 % a AUCτ o 24 %.
Absorpce vorikonazolu není ovlivněna změnami pH v žaludku.

Distribuce
Distribuční objem při ustáleném stavu vorikonazolu se odhaduje na 4,6 l/kg, což nasvědčuje rozsáhlé
distribuci do tkání. Odhaduje se, že vazba na bílkoviny v plazmě dosahuje 58 %.

Vzorky mozkomíšního moku osmi pacientů v programu užití ze soucitu prokázaly zjistitelné
koncentrace vorikonazolu u všech těchto pacientů.

Biotransformace
In vitro studie ukázaly, že vorikonazol se metabolizuje izoenzymy CYP2C19, CYP2Ca CYP3A4 jaterního cytochromu P450.
27

Interindividuální variabilita farmakokinetiky vorikonazolu je vysoká.

Studie in vivo ukázaly, že na metabolismu vorikonazolu se významnou měrou podílí CYP2C19. Tento
enzym vykazuje genetický polymorfismus. Například u 15–20 % asijské populace lze očekávat, že
budou vorikonazol slabě metabolizovat. U bělochů a černochů dosahuje prevalence jedinců se slabým
metabolismem vorikonazolu 3–5 %. Studie provedené u zdravých bělochů a Japonců ukázaly, že
expozice vorikonazolu (AUCτ) je u jedinců s jeho slabým metabolismem průměrně 4krát vyšší než u
jejich homozygotních protějšků s extenzivním metabolismem. Jedinci, kteří jsou heterozygotní
extenzivní metabolizátoři vykazují v průměru dvakrát vyšší expozici vorikonazolu než, jejich
homozygotní protějšky s extenzivním metabolismem.

Hlavním metabolitem vorikonazolu je N-oxid, který představuje 72 % cirkulujících radioaktivně
značených metabolitů v plazmě. Tento metabolit má minimální antimykotickou aktivitu a k celkové
účinnosti vorikonazolu nepřispívá.

Eliminace z organismu
Vorikonazol se metabolizuje v játrech, přičemž méně než 2 % dávky se vylučují v nezměněné podobě
močí.

Po podání radioaktivně značené dávky vorikonazolu lze zjistit v moči po opakovaném intravenózním
podání přibližně 80 % radioaktivity a 83 % po opakovaném perorálním podání. Většina (> 94 %)
celkové radioaktivity se po perorálním i intravenózním podání vyloučí během prvních 96 hodin.

Terminální poločas vorikonazolu závisí na dávce a při perorální dávce dosahuje přibližně 6 hodin po
podání 200 mg (perorálně). Vzhledem k nelineární farmakokinetice není terminální poločas užitečným
prediktorem hromadění ani vylučování vorikonazolu.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

Pohlaví
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u mladých zdravých žen hodnota Cmax o 83 % a
AUCτ o 113 % vyšší než u zdravých mladých mužů (věk 18–45). V téže studii nebyly mezi zdravými
staršími muži a zdravými staršími ženami (≥ 65 let) pozorovány žádné významné rozdíly v hodnotách
Cmax a AUCτ.

V klinickém programu se neprováděly žádné úpravy dávek na základě pohlaví. Profil bezpečnosti a
plazmatické koncentrace u mužů a žen byly podobné. Žádná úprava dávek podle pohlaví tedy není
nutná.

Starší pacienti
Ve studii s opakovanými perorálními dávkami byla u zdravých starších mužů (≥ 65 let) hodnota Cmax o
61 % a hodnota AUCτ o 81% vyšší než u zdravých mladých mužů (18–45 let). Mezi zdravými staršími
ženami (≥ 65 let) a zdravými mladými ženami (18–45 let) nebyly pozorovány žádné významné rozdíly
v hodnotách Cmax a AUCτ.

V terapeutických studiích se neprováděly žádné úpravy dávek na základě věku. Byl pozorován vztah
mezi plazmatickými koncentracemi a věkem. Profil bezpečnosti vorikonazolu mladých a starších
pacientů byl podobný, a proto nejsou u starších jedinců nutné žádné úpravy dávek.

Pediatrická populace

Doporučené dávky u dětí a dospívajících pacientů jsou založeny na populační farmakokinetické
analýze údajů získaných od 112 imunokompromitovaných dětských pacientů ve věku 2 až <12 let a od
26 imunokompromitovaných dospívajících pacientů ve věku 12 až < 17 let. Vícenásobné intravenózní
28
dávky 3, 4, 6, 7 a 8 mg/kg 2× denně a vícenásobné perorální dávky (po použití prášku pro perorální
suspenzi) 4 mg/kg, 6 mg/kg a 200 mg 2× denně byly hodnoceny ve třech pediatrických
farmakokinetických studiích. Intravenózní nasycovací dávka 6 mg/kg 2× denně v den 1 následovaná
intravenózní dávkou 4 mg/kg 2× denně a perorálními tabletami 300 mg 2× denně byly hodnoceny v
jediné farmakokinetické studii s dospívajícími. U dětských pacientů byla v porovnání s dospělými
pozorována větší variabilita mezi subjekty.

Ze srovnání farmakokinetických dat dětské a dospělé populace vyplývá, že předpokládaná celková
expozice (AUCτ) u dětí byla po podání nasycovací dávky 9 mg/kg intravenózně srovnatelná s expozicí
u dospělých po podání nasycovací dávky 6 mg/kg intravenózně. Předpokládané celkové expozice u
dětí po intravenózní udržovací dávce 4 mg/kg 2× denně, resp. 8 mg/kg 2× denně byly srovnatelné s
expozicemi u dospělých po intravenózní dávce 3 mg/kg 2× denně, resp. 4 mg/kg 2× denně.
Předpokládaná celková expozice u dětí po perorální udržovací dávce 9 mg/kg (maximálně 350 mg) 2×
denně byla srovnatelná s expozicí u dospělých po dávce 200 mg perorálně 2× denně. Intravenózní
dávka 8 mg/kg poskytne systémovou expozici vorikonazolu přibližně 2krát vyšší než perorální dávka
mg/kg.

Vyšší udržovací i.v. dávka u dětských pacientů v porovnání s dospělými odráží vyšší eliminační
kapacitu u dětských pacientů díky většímu poměru velikosti jater k velikosti celého těla. Perorální
biologická dostupnost může být omezená u dětských pacientů s malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou
hmotností vzhledem k věku. V těchto případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

Systémové expozice vorikonazolu u většiny dospívajících pacientů byly srovnatelné s expozicemi u
dospělých se stejným dávkovacím režimem. Nicméně u některých mladších dospívajících s nízkou
tělesnou hmotností byly pozorovány nižší systémové expozice vorikonazolu v porovnání s dospělými.
Je pravděpodobné, že u těchto subjektů může být vorikonazol metabolizován spíše jako u dětí než u
dospívajících/dospělých. Na základě populační farmakokinetické analýzy by dospívající ve věku 12–
14 let s tělesnou hmotností nižší než 50 kg měli dostávat dětské dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin
Ve studii s jednorázovou perorální dávkou (200 mg) u jedinců s normální funkcí ledvin a s lehkou
(clearance kreatininu 41–60 ml/min) až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < ml/min) nebyla farmakokinetika vorikonazolu poruchou funkce ledvin významně ovlivněna. Vazba
vorikonazolu na bílkoviny v plazmě byla u jedinců s různým stupněm poruchy funkce ledvin podobná
(viz body 4.2 a 4.4).

Porucha funkce jater
Po jednorázové perorální dávce (200 mg) byla hodnota AUC u jedinců s lehkou až středně těžkou
cirhózou jater (stupeň A a B podle Childovy-Pughovy klasifikace) o 233 % vyšší než u jedinců s
normální funkcí jater. Vazba vorikonazolu na proteiny nebyla poruchou funkce jater ovlivněna.

Ve studii s perorálním podáváním opakovaných dávek byla hodnota AUCτ u jedinců se středně těžkou
cirhózou jater (stupeň B podle Childovy-Pughovy klasifikace), kteří dostávali udržovací dávku mg 2× denně a u jedinců s normální funkcí jater, kteří dostávali dávku 200 mg 2× denně, podobná.
Žádné farmakokinetické údaje pro pacienty s těžkou cirhózou jater (stupeň C podle Childovy-Pughovy
klasifikace) nejsou k dispozici (viz body 4.2 a 4.4).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity s opakovaným podáváním dávek vorikonazolu prokázaly, že cílovým orgánem jsou
játra. K hepatotoxicitě docházelo při plazmatických expozicích podobných jako při terapeutických
dávkách u lidí, podobně jako je tomu u jiných antimykotik. U potkanů, myší a psů vorikonazol také
indukoval minimální změny v nadledvinách. Klasické studie farmakologické bezpečnosti,
genotoxicity nebo kancerogenního potenciálu neprokázaly zvláštní nebezpečí pro lidi.

29
V reprodukčních studiích bylo zjištěno, že vorikonazol je teratogenní u potkanů a embryotoxický u
králíků při systémových expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání
terapeutických dávek. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů při expozicích nižších,
než jsou hodnoty dosahované u lidí při terapeutických dávkách, prodlužoval vorikonazol délku gestace
a porodu a vyvolával poruchu dystokii s následnou mortalitou u matek a zkracoval perinatální
přežívání mláďat. Účinky na porod jsou pravděpodobně zprostředkovávány druhově specifickými
mechanismy, včetně snížení koncentrací estradiolu, a jsou ve shodě s účinky pozorovanými u jiných
azolových antimykotik. Podávání vorikonazolu nevyvolalo žádné zhoršení fertility samic nebo samců
potkanů při expozicích rovnajících se hodnotám dosaženým u lidí při podávání terapeutických dávek.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablet:
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Monohydrát laktózy
Povidon K30
Sodná sůl kroskarmelózy
Koloidní oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablet:
Potahová soustava Opadry II OY-LS-28908 bílá:
Oxid titaničitý (E171)
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Makrogol 4000 (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

- Bílá HDPE lahvička, dětský bezpečnostní šroubovací PP uzávěr s těsnicí folií, obsahující potahovaných tablet.
- Průhledný PVC/Al blistr obsahující 10 resp.14 potahovaných tablet.

Velikost balení:

HDPE lahvička
30 potahovaných tablet

30
Blistr
10 potahovaných tablet
14 potahovaných tablet
20 potahovaných tablet
28 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
50 potahovaných tablet
56 potahovaných tablet
100 potahovaných tablet

Na trhu nemusejí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Olikla s.r.o.
Náměstí Smiřických 42
281 63 Kostelec nad Černými lesy
Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

26/1012/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24.7. 2019


10. DATUM REVIZE TEXTU

1. 4.