Voriconazole olikla Užívání po expiraci, upozornění a varování

Hypersenzitivita
Podávání přípravku Voriconazole Olikla pacientům s hypersenzitivitou na jiné azoly si vyžaduje
opatrnost (viz též bod 4.8).

Kardiovaskulární
Vorikonazol bývá spojován s prodloužením QTc intervalu. Vzácné případy torsades de pointes byly
zaznamenány u pacientů, užívajících vorikonazol, kteří měli rizikové faktory, jako je například
anamnéza kardiotoxické chemoterapie, kardiomyopatie, hypokalemie a souběžně užívali léčivé
přípravky, které mohly přispívat. Vorikonazol má být podáván se zvýšenou opatrností pacientům s
potenciálními proarytmickými stavy, jako jsou např.:
- vrozené nebo získané prodloužení QTc intervalu,
- kardiomyopatie, zvláště se současným srdečním selháním,
- sinusová bradykardie,
- existující symptomatická arytmie,
- souběžně užívané léčivé přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval. Elektrolytové
poruchy, jako hypokalemie, hypomagnezemie a hypokalcemie mají být v případě potřeby
monitorovány a korigovány před začátkem a v průběhu léčby vorikonazolem (viz bod 4.2). Byla
provedena studie se zdravými dobrovolníky, zkoumající efekt jednotlivých dávek vorikonazolu,
až čtyřikrát větších než je obvyklá denní dávka, na QTc interval. U nikoho z účastníků nebyl
zaznamenán interval přesahující potenciální klinicky relevantní hranici 550 ms (viz bod 5.1).
Jaterní toxicita
V klinických studiích se během léčby vorikonazolem vyskytly závažné jaterní reakce (včetně klinické
hepatitidy, cholestázy a fulminantního selhání jater, včetně fatálních případů). Případy jaterních reakcí
se vyskytly převážně u pacientů s těžkým základním onemocněním (převážně s hematologickými
malignitami). Přechodné jaterní reakce, včetně hepatitidy a žloutenky, se vyskytly u pacientů bez
dalších identifikovatelných rizikových faktorů. Dysfunkce jater byla při vysazení terapie obvykle
reverzibilní (viz bod 4.8).

Monitorování jaterní funkce
Pacienti léčení přípravkem Voriconazole Olikla musí být pečlivě monitorováni z důvodu jaterní
toxicity. Klinická péče musí zahrnovat laboratorní vyšetření jaterních funkcí (konkrétně hodnoty AST
a ALT) na začátku léčby přípravkem Voriconazole Olikla a alespoň jednou týdně během prvního
měsíce léčby. Délka léčby má být co možná nejkratší; pokud se však v léčbě na základě posouzení
přínosů a rizik pokračuje (viz bod 4.2), je možné snížit frekvenci monitorování na jednou měsíčně,
jsou-li hodnoty funkčních jaterních testů beze změn.

Dojde-li k výraznému zvýšení hodnot funkčních jaterních testů, musí se podávání přípravku
Voriconazole Olikla přerušit, ledaže by bylo pokračování v užívání přípravku zdůvodněno lékařským
posouzením rizika a přínosu léčby.

Monitorování jaterních funkcí je nutné provádět u dětí i u dospělých.

Závažné dermatologické nežádoucí účinky

Fototoxicita
Navíc byl vorikonazol uváděn v souvislosti s fototoxicitou, včetně reakcí jako jsou ephelides, lentigo a
aktinická keratóza a pseudoporfyrie. Doporučuje se, aby se všichni pacienti, včetně dětí, během léčby
vorikonazolem vyhýbali expozici přímému slunečnímu záření a používali ochranné oblečení a
opalovací krémy s vysokým faktorem ochrany proti slunečnímu záření (SPF).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC)
Spinocelulární karcinom kůže (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl hlášen u
pacientů, z nichž někteří uváděli předchozí výskyt fototoxické reakce. Pokud se objeví fototoxická
reakce, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby vorikonazolem a použití alternativních
antimykotických přípravků a pacient má být odkázán k dermatologovi. Dermatologické vyšetření má
být prováděno systematicky a pravidelně, kdykoli je v používání vorikonazolu pokračováno tak, aby
bylo možné časně detekovat a léčit premaligní léze. Při nálezu premaligních kožních lézí nebo
spinocelulárního karcinomu kůže je nutné podávání vorikonazolu ukončit (viz níže bod Dlouhodobá
léčba).

Exfoliativní kožní reakce
Při používání vorikonazolu byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) zahnující
StevensJohnsonův syndron (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) a lékovou reakci s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Jestliže
se u pacienta objeví vyrážka, je nutno ho důkladně sledovat a v případě progrese léze vorikonazol
vysadit.

Dlouhodobá léčba
Dlouhodobá expozice (léčba nebo profylaxe) přesahující 180 dnů (6 měsíců) vyžaduje pečlivé
posouzení poměru přínosů a rizik a lékař proto má vzít v úvahu nutnost omezit expozici vorikonazolu
(viz body 4.2 a 5.1).

Spinocelulární karcinom kůže (SCC) (včetně kožního SCC in situ nebo Bowenovy choroby) byl
hlášen v souvislosti s dlouhodobou léčbou vorikonazolem.

U pacientů po transplantaci byla hlášena neinfekční periostitida se zvýšenými hladinami fluoridů a
alkalické fosfatázy. Pokud se u pacienta objeví bolest kostí a radiologické nálezy odpovídající
periostitidě, má být po mezioborové poradě zváženo ukončení léčby přípravkem Voriconazole Olikla.

Nežádoucí účinky na zrak
Byly hlášeny dlouhotrvající nežádoucí účinky na zrak, včetně rozmazaného vidění, zánětu optického
nervu a papiloedému (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky na ledvinné funkce
Akutní selhání ledvin bylo pozorováno u těžce nemocných pacientů léčených vorikonazolem.
Pacientům léčeným vorikonazolem jsou obvykle souběžně podávány i nefrotoxické léčivé přípravky a
trpí současně onemocněními, která mohou mít za následek snížení funkce ledvin (viz bod 4.8).

Monitorování funkce ledvin
Pacienty je nutno sledovat z hlediska možnosti rozvoje poruchy funkce ledvin. Je nutno provádět
laboratorní vyšetření, hlavně sérového kreatininu.

Monitorování funkce slinivky břišní
Během léčby přípravkem Voriconazole Olikla je třeba pečlivě sledovat pacienty, zvláště dětské, s
rizikovými faktory akutní pankreatitidy (např. nedávno prodělaná chemoterapie, transplantace
hematopoetických kmenových buněk, HSCT). V těchto klinických případech je možné zvážit
sledování hladin amylázy nebo lipázy v séru.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost u dětských pacientů mladších 2 let nebyly stanoveny (viz též body 4.8 a 5.1).
Vorikonazol je indikován u dětských pacientů ve věku od 2 let. V pediatrické populaci byla zjištěna
vyšší četnost zvýšení hodnot jaterních enzymů (viz bod 4.8). U dětí i u dospělých je třeba monitorovat
jaterní funkce. Biologická dostupnost vorikonazolu po perorálním podání dětským pacientům ve věku
od 2 do 12 let, kteří trpí malabsorpcí a velmi nízkou tělesnou hmotností, je omezená. V těchto
případech je doporučeno intravenózní podání vorikonazolu.

- Závažné dermatologické nežádoucí účinky (včetně SCC)
Četnost výskytu fototoxických reakcí je vyšší u pediatrické populace. Protože byl hlášen jejich
vývoj směrem k SCC, jsou u této populace nutná přísná opatření k fotoprotekci. U dětí s výskytem
pigmentových mateřských znamének vzhledu drobných plochých pupínků či pih vzniklých v
důsledku fotostárnutí se doporučuje vyhýbat se slunečnímu záření a kontrola u dermatologa i po
ukončení léčby.

Profylaxe
V případě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou (hepatotoxicity, závažných kožních reakcí včetně
fototoxicity a SCC, závažných nebo dlouhodobých poruch zraku a periostitidy) se musí zvážit
ukončení podávání vorikonazolu a užití jiných antimykotických přípravků.

Fenytoin (substrát CYP2C9 a silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání fenytoinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé monitorování koncentrací
fenytoinu. Pokud přínos léčby nepřevažuje riziko s ní spojené, je třeba vyvarovat se souběžného
používání vorikonazolu a fenytoinu (viz bod 4.5).

Efavirenz (induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je-li vorikonazol podáván současně s efavirenzem, je třeba zvýšit dávku vorikonazolu na 400 mg
každých 12 hodin a snížit dávku efavirenzu na 300 mg každých 24 hodin (viz body 4.2, 4.3 a 4.5).
Rifabutin (silný induktor CYP450)
Při souběžném podávání rifabutinu a vorikonazolu se doporučuje pečlivé sledování výsledků úplného
krevního obrazu a nežádoucích účinků rifabutinu (např. uveitidy). Pokud přínos nepřevažuje riziko, je
třeba vyvarovat se souběžného používání rifabutinu a vorikonazolu (viz bod 4.5).

Ritonavir (silný induktor CYP450; inhibitor a substrát CYP3A4)
Je třeba se vyvarovat současného podání vorikonazolu a ritonaviru v nízkých dávkách (100 mg 2
denně), pokud není použití vorikonazolu odůvodněno stanovením poměru přínosu a rizika pro
pacienta (viz bod 4.3 a 4.5).

Everolimus (substrát CYP3A4, substrát P-gp)
Současné podávání vorikonazolu s everolimem se nedoporučuje, protože se předpokládá, že
vorikonazol významně zvyšuje koncentrace everolimu. V současnosti nejsou dostatečná data
umožňující za této situace doporučit konkrétní dávkování. (viz bod 4.5).

Methadon (substrát CYP3A4)
Při současném podání methadonu s vorikonazolem se zvyšují hladiny methadonu. Je-li vorikonazol
podáván souběžně s methadonem, je kvůli možným nežádoucím účinkům a toxicitě (zahrnujících
prodloužení QT intervalu) doporučeno časté sledování. Může být nutné snížení dávek methadonu (viz
bod 4.5).

Krátkobobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku alfentanilu, fentanylu a jiných
rychle účinkujících opiátů se strukturou podobnou alfentanilu a metabolizovaných cestou CYP3A(např. sufentanil) (viz bod 4.5). Vzhledem k tomu, že se při současném podání alfentanilu s
vorikonazolem poločas alfentanilu čtyřnásobně prodlužuje a v nezávisle publikované studii, vedlo
současné podání vorikonazolu s fentanylem ke zvýšení průměrné hodnoty AUC0-∞ fentanylu, časté
monitorování nežádoucích účinků spojených s opiáty (včetně delší doby monitorování respiračních
funkcí) může být nezbytné.

Dlouhodobě účinkující opiáty (substráty CYP3A4)
Při současném podání s vorikonazolem se doporučuje snížit dávku oxykodonu a jiných dlouhodobě
účinkujících opiátů metabolizovaných cestou CYP3A4 (např. hydrokodon). Časté monitorování
nežádoucích účinků spojených s podáváním opiátů může být nezbytné (viz bod 4.5).

Flukonazol (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4)
Současné podání perorálního vorikonazolu a perorálního flukonazolu vedlo u zdravých subjektů k
výraznému zvýšení hodnot Cmax a AUCτ vorikonazolu. Snížení dávky a/nebo frekvence podání
vorikonazolu a flukonazolu, kterými by se tento účinek eliminoval, nebyly stanoveny. Pokud se
vorikonazol podává následně po flukonazolu, doporučuje se monitorování nežádoucích účinků
spojených s podáváním vorikonazolu (viz bod 4.5).

Obsah laktózy
Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu proto pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí
galaktózy, s hereditárním úplným nedostatkem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají
tento přípravek užívat.