Acesial Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné.
ATC kód: C09AA05.

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit výchozího ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin-konvertující enzym; kinináza II). V plazmě a tkáni katalyzuje tento enzym konverzi angiotenzinu I na
aktivní, vazokonstrikčně působící látku angiotenzin II a také rozpad účinného vazodilatátoru bradykininu. Snížení
tvorby angiotenzinu II a inhibice rozpadu bradykininu vedou k vazodilataci.
Vzhledem k tomu, že angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, ramiprilát způsobuje snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošských (afrokaribských)
hypertenzních pacientů (obvykle hypertenzní populace s nízkou hladinou reninu) než u jiných než černošských
pacientů.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzivní vlastnosti
Podávání ramiprilu způsobuje výrazné snížení periferní arteriální resistence. Obecně nedochází k velkým
změnám průtoku plazmy ledvinou a rychlosti glomerulární filtrace. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí
vede k poklesu krevního tlaku vleže i v stoji bez kompenzatorního zvýšení srdeční frekvence.
U většiny pacientů dochází k zjevnému antihypertenznímu účinku jediné dávky 1 až 2 hodiny po perorálním
podání. Maximálního účinku jediné dávky je obvykle dosaženo 3 až 6 hodin po perorálním podání.
Antihypertenzivní účinek jediné dávky trvá obvykle 24 hodin.
Maximální antihypertenzivní účinek pokračující léčby ramiprilem je zjevný obvykle po 3 až 4 týdnech. Bylo
prokázáno, že antihypertenzivní účinek při dlouhodobé terapii přetrvává 2 roky.
Náhlé přerušení podávání ramiprilu nezpůsobuje nové rychlé a přehnané zvýšení krevního tlaku.
Selhání srdce
Vedle konvenční terapie diuretiky a fakultativními srdečními glykosidy bylo prokázáno, že ramipril je účinný u
pacientů funkčních tříd II – IV dle New York Heart Association. Lék měl příznivé účinky na srdeční hemodynamiku
(pokles plnících tlaků levé a pravé komory, snížení celkové periferní cévní resistence, zvýšení srdečního výdeje a
zlepšení srdečního indexu). Snížil rovněž neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence/nefroprotektivní účinek:
Zajišťovací placebem kontrolovaná studie (studie HOPE) byla provedena způsobem kdy ramipril byl podáván ke
standardní léčbě více než 9 200 pacientům. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným rizikem
kardiovaskulárních onemocnění v důsledku buď aterotrombotického kardiovaskulárního onemocnění
(onemocnění koronárních tepen, iktus nebo onemocnění periferních tepen v anamnéze) anebo diabetu
s nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (doloženou mikroalbuminurií, hypertenzí, zvýšenou hladinou
cholesterolu, nízkou hladinou HDL cholesterolu nebo kouřením).
Studie prokázala že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních
příčin a iktu jednotlivě nebo kombinovaně (primární kombinované příhody).

Studie HOPE: zásadní výsledky
ramipril placebo relativní riziko
(95% interval spolehlivosti)
hodnota p
% %
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primární sdružené příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,úmrtí z kardiovaskulárních příčin 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,iktus 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární konečné výsledky
úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,
nutná revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,hospitalizace z důvodu nestabilní anginy 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
hospitalizace z důvodu srdečního selhání 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,komplikace vázané na diabetes 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinované vedlejší rameno z HOPE, zkoumalo vliv přidání 10 mg ramiprilu ke
stávajícímu režimu léčby oproti placebu u 3 577 pacientů starších nejméně 55 let (bez horního věkového
omezení), u většiny s diabetem 2 typu (a nejméně jedním dalším KV rizikovým faktorem), s normálním tlakem
nebo s hypertenzí.
Primární rozbor ukázal, že u 117 (6,5 %) účastníků na ramiprilu a u 149 (8,4 %) na placebu se rozvinula zjevná
nefropatie, co odpovídá 24 % RRR; 95 % IS (3-40); p%0,027.
Studie REIN, jako multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin, placebem
kontrolovaná zaměřená na zhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulárních funkcí (GFR)
u 352 pacientů s normálním krevním tlakem nebo s hypertenzí (ve věku 18-70 let), kteří trpěli lehkou (např.
průměrné vylučování bílkovin ledvinami > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurií (≥ 3 g/24 h) v důsledku
chronické nediabetické nefropatie. Obě ramena byla pozorně rozvrstvena.
Podstatná analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (skupina předčasně ukončena z důvodu prospěšnosti ramiprilu)
ukázala, že průměrná rychlost měsíčního poklesu GFR byla ve skupině s ramiprilem nižší než ve skupině s
placebem; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p=0,038. Rozdíl mezi skupinami byl tudíž 0,34 [0,03-0,65]
za měsíc, a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % nemocných ve skupině s ramiprilem dosáhlo sdružených sekundárních
konečných výsledků zdvojnásobení výchozích koncentrací kreatininu v séru a/nebo konečného stadia
onemocnění ledvin (end-stage renal disease – ESRD)(potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin) vs. 45,4 % ve
skupině s placebem (p=0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a
mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin
a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž
pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla
navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem
receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin,
kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika
nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus byly v obou případech numericky častější ve skupině
s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině častěji.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Studie AIRE, zahrnovala více než 2 000 pacientů s přechodnými/trvalými klinickými příznaky srdečního selhání
po dokumentovaném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dnů po akutním infarktu
myokardu. Studie ukázala, že po průměrné době sledování 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených
ramiprilem 16,9 % a u pacientů léčených placebem 22,6 %. To znamená absolutní pokles mortality o 5,7 % a
relativní pokles rizika o 27 % (95 % CI [11-40 %]).

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s
primární hypertenzí) ve věku 6-16 let, pacienti dostávali buď nízkou, střední nebo vysokou dávku ramipril k
dosažení plazmatických koncentrací ramiprilátu odpovídající rozsahu dávek u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg
odvozeně od tělesné hmotnosti. Na konci 4 týdnů byl ramipril ve výsledku neúčinný při snížení systolického
krevního tlaku, avšak v nejvyšší dávce snižoval diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu
prokázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Účinek nebyl pozorován při 4týdenním zvyšování dávky; v randomizované, dvojitě zaslepené studii vysazení se u
218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % s primární hypertenzí) jak na diastolickém, tak systolickém
krevním tlaku demonstrovalo mírné zvýšení, avšak nikoli statisticky významný návrat k výchozím hodnotám, ve
všech třech zkoušených dávkách, nízká dávka (0,625-2,5 mg), střední dávka (2,5-10 mg) nebo vysoká dávka (20 mg) ramiprilu, v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril ve studované pediatrické populaci neměl lineární
odezvu na podanou dávku.