Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU


Acesial 2,5 mg tablety
Acesial 5 mg tablety
Acesial 10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Acesial 2,5 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 2,5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy 158,8 mg.

Acesial 5 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy 96,47 mg a sodík (méně než 23 mg).

Acesial 10 mg: Jedna tableta obsahuje ramiprilum 10 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: monohydrát laktózy 193,2 mg a sodík (méně než 23 mg).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Acesial 2,5 mg: žluté, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, s půlicí rýhou na jedné straně a na bočních
stěnách. Označené R 2 na jedné straně.

Acesial 5 mg: růžové, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, s půlicí rýhou na jedné straně a na bočních
stěnách. Označené R 3 na jedné straně.

Acesial 10 mg: bílé až téměř bílé, podlouhlé, nepotahované, ploché tablety, s půlicí rýhou na jedné straně a na
bočních stěnách. Označené R 4 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace
• Léčba hypertenze.
• Kardiovaskulární prevence: snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s:
• Manifestním aterotrombotickým kardiovaskulárním onemocněním (onemocnění koronárních
tepen, iktus nebo onemocnění periferních tepen v anamnéze) anebo
• Diabetes s minimálně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1)
• Léčba onemocnění ledvin.
• Incipientní glomerulární diabetická nefropatie definovaná přítomností mikroalbuminurie.
• Manifestace glomerulární diabetické nefropatie definovaná přítomností makroproteinurie u
pacientů s minimálně jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem (viz bod 5.1).
• Manifestní glomerulární nediabetická nefropatie definovaná přítomností makroproteinurie ≥ g/den (viz bod 5.1).
• Léčba symptomatického srdečního selhání.
• Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu: snížení mortality při akutní fázi infarktu myokardu u
pacientů s klinickými známkami srdečního selhání, které vzniklo >48 hodin po akutním infarktu
myokardu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování


Pro dávky nedosažitelné podáváním tablet přípravku Acesial mohou být použity jiné léčivé přípravky s ramiprilem.

Dospělí

Pacienti léčení diuretiky
Po zahájení léčby přípravkem Acesial se může objevit hypotenze. Její výskyt je pravděpodobnější u pacientů,
kteří jsou léčení současně jinými diuretiky. Je třeba opatrnosti, protože tito pacienti mohou být ochuzeni o
cirkulující objem a/nebo minerály.
Je-li to možné, je třeba podávání diuretik 2 až 3 dny před zahájením léčby přípravkem Acesial přerušit (viz bod
4.4)
U pacientů s hypertenzí, u nichž diuretická léčba není ukončena, má být terapie přípravkem Acesial zahájena
dávkou 1,25 mg. Je třeba monitorovat renální funkce a sérové hladiny draslíku. Další dávka přípravku Acesial
musí být upravena podle cílového krevního tlaku.

Hypertenze

Dávka musí být individualizovaná dle profilu pacienta (viz bod 4.4) a kontrol krevního tlaku.
Acesial lze používat v monoterapii anebo v kombinaci s jinou třídou antihypertenziv (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).

Počáteční dávka:
Podávání přípravku Acesial je třeba zahájit pozvolna s úvodní doporučenou dávkou 2,5 mg denně.
U pacientů s výraznou aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového systému může po úvodní dávce dojít k
nadměrnému poklesu krevního tlaku. U těchto pacientů se doporučuje počáteční dávka 1,25 mg a zahájení léčby
má probíhat pod lékařskou kontrolou (viz bod 4.4).

Titrace a udržovací dávka:
Dávku je možné v intervalu dvou až čtyř týdnů zdvojnásobit k postupnému dosažení cílového krevního tlaku;
maximální povolená dávka přípravku Acesial je 10 mg denně. Dávka je obvykle podávána jednou denně.

Kardiovaskulární prevence

Úvodní dávka:
Doporučená úvodní dávka jsou 2,5 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:
V závislosti na toleranci aktivní látky nemocným má být dávka postupně zvyšována. Doporučuje se dávku
zdvojnásobit po jednom nebo dvou týdnech léčby a po dalších dvou až třech týdnech dávku zvýšit na cílovou
udržovací dávku 10 mg přípravku Acesial jednou denně. Viz rovněž v části dávkování u pacientů léčených
diuretiky výše.

Léčba onemocnění ledvin

U pacientů s diabetem a mikroalbuminurií

Počáteční dávka:
Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:
V závislosti na pacientově toleranci léčivé látky je dávka následně zvýšena. Doporučuje se zdvojnásobení dávky
po dvou týdnech na 2,5 mg jednou denně a pak po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

U pacientů s diabetem a minimálně jedním kardiovaskulárním rizikem

Počáteční dávka:
Doporučená úvodní dávka je 2,5 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:
V závislosti na pacientově toleranci léčivé látky je dávka následně zvýšena. Doporučuje se po jednom nebo dvou
týdnech zdvojnásobení dávky na 5 mg denně a pak po dalších dvou nebo třech týdnech na 10 mg denně. Cílová
denní dávka je 10 mg.

U pacientů s nediabetickou nefropatií definovanou jako makroproteinurie ≥3 g/den

Počáteční dávka:

Doporučená úvodní dávka je 1,25 mg přípravku Acesial jednou denně.

Titrace a udržovací dávka:
V závislosti na pacientově toleranci léčivé látky je dávka následně zvýšena. Doporučuje se po dvou týdnech
zdvojnásobení dávky na 2,5 mg jednou denně a pak po dalších dvou týdnech na 5 mg jednou denně.

Symptomatické srdeční selhání

Počáteční dávka:
U pacientů stabilizovaných na léčbě diuretiky je doporučená úvodní dávka 1,25 mg denně.

Titrace a udržovací dávka:
Acesial je třeba titrovat zdvojnásobením dávky každý jeden až dva týdny do maximální denní dávky 10 mg.
Preferují se dvě podání denně.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu a při srdečním selhání

Počáteční dávka:
48 hodin po infarktu myokardu u klinicky a hemodynamicky stabilního pacienta je počáteční dávka po dobu tří dnů
2,5 mg dvakrát denně. Pokud není úvodní dávka 2,5 mg tolerována, je třeba podat po dobu dvou dnů dávku 1,mg dvakrát denně před zvýšením na 2,5 mg a 5 mg dvakrát denně. Pokud dávku není možné zvýšit na 2,5 mg
dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit.

Viz také dávkování u pacientů léčených diuretiky, které je uvedené výše.

Titrace a udržovací dávka:
Denní dávka je následně v intervalech jeden až tři dny zvýšena zdvojnásobením dávky do cílové udržovací dávky
mg dvakrát denně.
Udržovací dávka je, pokud je to možné, rozdělena na 2 podání denně.
Pokud dávku není možné zvýšit na 2,5 mg dvakrát denně, je třeba léčbu ukončit. Dostatečné zkušenosti při léčbě
pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA IV) okamžitě po infarktu myokardu stále chybí. Pokud se
rozhodnete tyto pacienty léčit, doporučuje se, aby léčba byla zahájena dávkou 1,25 mg jednou denně a zvláštní
pozornost je potřebná při každém zvýšení dávky.

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Denní dávka u pacientů s poruchou funkce ledvin má vycházet z clearance kreatininu (viz bod 5.2).
• Pokud je clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není nutné úvodní dávku (2,5 mg/den) upravit; maximální
denní dávka je 10 mg.
• Pokud je clearance kreatininu mezi 30-60 ml/min, není nutné úvodní dávku (2,5 mg/den) upravit;
maximální denní dávka je 5 mg.
• Pokud je clearance kreatininu mezi 10-30 ml/min, je úvodní dávka 1,25 mg/den a maximální denní dávka
mg.
• Hemodialyzovaní pacienti s hypertenzí: ramipril je mírně dialyzovatelný; úvodní dávka je 1,25 mg/den a
maximální denní dávka je 5 mg. Léčivý přípravek je třeba podat několik hodin po provedení hemodialýzy.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 5.2)
U pacientů s poruchou funkce jater musí být léčba přípravkem Acesial zahájena jen za důsledné lékařské kontroly
a maximální denní dávka je 2,5 mg přípravku Acesial.

Starší pacienti
Úvodní dávky mají být nižší a následná titrace dávky má být více pozvolná, protože existuje vyšší riziko vzniku
nežádoucích účinků, zejména u velmi starých a oslabených pacientů. Je třeba zvážit snížení úvodní dávky
ramiprilu na 1,25 mg.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost ramiprilu u dětí nebyla dosud stanovena. Aktuálně dostupná data jsou uvedena v bodech
4.8, 5.1, 5.2 a 5.3 jenže žádné doporučení, týkající se dávkování, nelze poskytnout.

Způsob podání
Perorální podání.
Doporučuje se, aby byl přípravek Acesial každý den užíván ve stejnou denní dobu. Acesial je možno užívat před
jídlem, během jídla nebo po jídle, protože příjem potravy neovlivňuje jeho biologickou dostupnost (viz bod 5.2).
Acesial je třeba zapít tekutinou.


4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo jiný ACE
(angiotenzin konvertující enzym) inhibitor.
• Souběžné užívání se sakubitrilem/valsartanem. Přípravek Acesial nesmí být nasazen dříve než 36 hodin
po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.4 a 4.5).
• Anamnéza angioedému (hereditární, idiopatický nebo v důsledku dřívějšího vzniku angioedému při podání
ACE inhibitorů nebo AIIRA).
• Extrakorporální léčba vedoucí ke kontaktu krve s negativně nabitými povrchy (viz bod 4.5).
• Významná bilaterální stenóza renální tepny nebo stenóza renální tepny u jedné funkční ledviny.
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
• Ramipril se nesmí používat u pacientů s hypotenzí anebo při hemodynamicky nestabilních stavech.
• Souběžné užívání přípravku Acesial s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů
s diabetem mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR <60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní populace

Těhotenství
ACE inhibitory, jako ramipril, nebo Antagonisté Angiotenzinového Receptoru II (AIIRAs) nesmí být podávány
během těhotenství. Pokud je pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRAs považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na alternativní antihypertenzivní léčbu, která má potvrzený bezpečnostní
profil pro použití v těhotenství. Je-li těhotenství diagnostikováno, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRAs okamžitě
ukončena a pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).

Pacienti se zvláštním rizikem hypotenze
• Pacienti s mohutně aktivovaným systémem renin-angiotenzin-aldosteron
Pacienti s mohutně aktivovaným renin-angiotenzin-aldosteronovým systémem jsou vystaveni riziku
akutního výrazného poklesu krevního tlaku a deteriorace funkce ledvin v důsledku ACE inhibice,
zejména pokud byly ACE inhibitor nebo současně podané diuretikum podány poprvé anebo při prvním
zvýšení dávky.
Očekává se významná aktivace renin-angiotenzin-aldosteronového systému a lékařský dohled včetně
monitorování krevního tlaku je nezbytný, například u:
- pacientů s těžkou hypertenzí,
- pacientů s dekompenzovaným městnavým srdečním selháním,
- pacientů s hemodynamicky významnou poruchou vtoku do levé komory nebo výtoku z levé komory
(např. stenóza aortální nebo mitrální chlopně),
- pacienti s unilaterální stenózou renální tepny a s druhou funkční ledvinou,
- pacienti, s existujícím nebo možným nedostatkem tekutin nebo minerálů (včetně pacientů na
diureticích),
- pacienti s cirhózou jater a/nebo ascitem,
- pacienti, podstupující velké operační výkony nebo během anestézie při použití látek, které vyvolávají
hypotenzi.

Obecně se před zahájením léčby doporučuje korigovat dehydrataci, hypovolémii nebo nedostatek
minerálů (u pacientů se srdečním selháním však musí být taková korekce opatrně vyvážena s ohledem
na riziko objemového přetížení).

• Přechodné nebo trvalé srdeční selhání po IM

• Pacienti s rizikem srdeční nebo mozkové ischémie v případě akutní hypotenze
Úvodní fáze léčby vyžaduje zvláštní lékařský dohled.

• Starší pacienti
Viz bod 4.2.

Operace
Doporučuje se, aby den před operací byla dle možností léčba inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, jako
je ramipril, přerušena.


Monitorování renálních funkcí
Renální funkce je třeba hodnotit před a během léčby a dávka má být upravena zejména v úvodních týdnech
léčby. Obzvlášť důsledné monitorování je nezbytné zvláště u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2).
Riziko poruchy funkce ledvin existuje zejména u pacientů s městnavým srdečním selháním nebo po transplantaci
ledviny.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální blokáda
RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se
proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. Inhibitory
ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií.

Hypersenzitivita/Angioedém
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně ramiprilu byl hlášen výskyt angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka se zhoršením dýchání nebo bez něj) (viz bod 4.8). V případě angioedému je třeba užívání přípravku
Acesial přerušit.
Okamžitě má být zahájena naléhavá léčba. Pacienti musí být po dobu minimálně 12 až 24 hodin pod dohledem a
propuštěni až po úplném ústupu příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory včetně přípravku Acesial byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). Tito
pacienti se dostavili pro bolesti břicha (s nevolností nebo zvracením nebo bez nich).
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému. Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce Acesialu. Léčbu
Acesialem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a
vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo jazyka spolu s
poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE inhibitor, je třeba
opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a
vildagliptinu.

Anafylaktické reakce během desenzibilizace
Pravděpodobnost a závažnost anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed a jiné alergeny je při ACE
inhibici zvýšena. Před desenzibilizací je třeba zvážit dočasné přerušení podávání přípravku Acesial.

Sérové kalium
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální funkcí
ledvin není účinek obvykle významný. K pacientům s rizikem výskytu hyperkalemie patří pacienti s poruchou
funkce ledvin, starší pacienti (> 70 let), pacienti s nekontrolovaným diabetem mellitem, pacienti užívajících
doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika, nebo pacienti užívající jiné léčivé
látky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku (např. heparin, trimethoprim nebo kotrimoxazol známý jako
trimethoprim/sulfamethoxazol a zejména antagonisté aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu. U
pacientů užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).

Neutropenie a agranulocytóza
Vzácně byly pozorovány neutropenie/agranulocytóza a též trombocytopenie a anémie a byla rovněž hlášena
snížená aktivita kostní dřeně. Doporučuje se sledovat počet bílých krvinek, aby byla detekce případné leukopenie
možná. Častější monitorování se doporučuje v úvodní fázi léčby a u pacientů s poruchou funkce ledvin, těch se
současnou kolagenózou (např. lupus erythematodes nebo sklerodermie) a u všech pacientů léčených jinými
léčivými přípravky, které mohou vyvolat změny krevního obrazu (viz body 4.5 a 4.8).

Etnické rozdíly
ACE inhibitory způsobují u pacientů černé pleti vyšší výskyt angioedému než u jiných pacientů. Tak jako jiné ACE
inhibitory může být ramipril u pacientů černé pleti méně účinný na snižování krevního tlaku než u jiných pacientů,
možná kvůli vyšší prevalenci hypertenze s nízkou hladinou reninu u černošské populace s hypertenzí.

Kašel
V souvislosti s léčbou ACE inhibitory byl hlášen výskyt kašle. V typickém případě není kašel produktivní, je
přetrvávající a po přerušení léčby ustupuje. Kašel způsobený ACE inhibitory je třeba považovat za součást
diferenciální diagnózy kašle.

Obsah laktózy
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí
glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.


Obsah sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kontraindikované kombinace
Léky zvyšující riziko angioedému:
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Extrakorporální léčba vedoucí ke styku krve s negativně nabitými povrchy, jako jsou dialýza nebo hemofiltrace s
některými vysokoprůtokovými membránami (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza lipoproteinů o nízké
hustotě s dextran sulfátem v důsledku zvýšeného rizika těžkých anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Je-li taková
léčba nutná, je třeba zvážit použití jiného typu dialyzační membrány nebo jinou třídu antihypertenziv.

Opatření pro použití
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) pomocí
kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší
frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního
renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium:
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ramiprilem objevit
hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo amilorid), doplňky stravy obsahující
kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při
podávání ramiprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako jsou antagonisté angiotensinu,
takrolimus, trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o
trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace ramiprilu
s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s
opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalémie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.

Racekadotril, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptin:
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory a vildagliptinem může vést ke zvýšenému
riziku angioedému (viz bod 4.4).

Antihypertenziva (např. diuretika) a jiné látky, které mohou snižovat krevní tlak (např. nitráty, tricyklická
antidepresiva, anestetika, náhlé požití alkoholu, baklofen, alfuzosin, doxazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin):
očekává se zvýšení rizika hypotenze (viz bod 4.2 pro diuretika).

Vazopresorová sympatomimetika a jiné látky (např. isoprenalin, dobutamin, dopamin, epinefrin), které mohou
snižovat antihypertenzivní účinek přípravku Acesial: Doporučuje se monitorování krevního tlaku.

Alopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a jiné látky, které mohou změnit počty
krevních buněk: zvýšená možnost hematologických reakcí (viz bod 4.4).

Lithiové soli: vylučování lithia může být ACE inhibitory sníženo, a proto může být zvýšena toxicita lithia. Je nutné
monitorovat hladiny lithia.

Antidiabetické přípravky včetně inzulínu: mohou se objevit hypoglykemické reakce. Doporučuje se monitorování
hladin krevního cukru.

Nesteroidní antirevmatika a acetylsalicylová kyselina: očekává se snížení antihypertenzivního účinku přípravku
Acesial. Současná léčba ACE inhibitory a NSAID může dále vést ke zvýšení rizika zhoršení funkce ledvin a
zvýšení kalemie.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení


Těhotenství

Přípravek Acesial se nedoporučuje v průběhu prvního trimestru těhotenství (viz bod 4.4) a je kontraindikován v
průběhu druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3).

Epidemiologické nálezy týkající se rizika teratogenity po expozici ACE inhibitorům během prvního trimestru
těhotenství nejsou přesvědčivé, malé zvýšení rizika nicméně není možné vyloučit. Pokud je pokračování v léčbě
ACE inhibitory považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na alternativní
antihypertenzivní léčbu, která má nepopíratelný bezpečnostní profil pro použití v těhotenství. Je-li
diagnostikováno těhotenství, léčba ACE inhibitory by měla být okamžitě ukončena a má se zahájit alternativní
léčba.
O terapii ACE inhibitory/Antagonisty Receptoru Angiotenzinu II (AIIRA) v druhém a třetím trimestru je známo, že u
člověka způsobují fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, zpožděnou osifikaci lebky) i neonatální
toxicitu (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud dojde k expozici ACE inhibitorům od
druhého trimestru těhotenství, doporučuje se kontrola funkce ledvin a lebky ultrazvukem. Novorozenci, jejichž
matky užívaly ACE inhibitory, musí být pozorně pozorováni s ohledem na hypotenzi, oligurii nebo hyperkalemii.
(viz body 4.3 a 4.4).

Kojení
Vzhledem k nedostatku informací týkajících se použití ramiprilu při kojení (viz bod 5.2) není ramipril v tomto
období doporučen a jsou preferovány alternativní léčebné postupy s lepšími bezpečnostními profily, zejména při
kojení novorozenců a předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Některé nežádoucí účinky (např. známky snížení krevního tlaku, jako jsou závratě) mohou narušit schopnost
pacienta se soustředit a zhoršit jeho reakce a představují proto riziko v situacích, kdy jsou tyto schopnosti
obzvlášť důležité (například při řízení vozidel nebo obsluze strojů).
Může k tomu dojít zejména na začátku léčby nebo při přechodu z jiných přípravků. Po první dávce nebo po
následném zvýšení dávky se po dobu několika hodin nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Bezpečnostní profil ramiprilu zahrnuje vytrvalý suchý kašel a reakce způsobené hypotenzí. Závažné nežádoucí
reakce zahrnují angioedém, hyperkalemii, poruchu funkce ledvin nebo jater, pankreatitidu, závažné kožní reakce
a neutropenii/agranulocytózu.

Četnost nežádoucí reakce je často definována pomocí následující konvence:
velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000),
velmi vzácné (<1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
V každé skupině je četnost nežádoucích účinků seřazena podle klesající závažnosti.

Třídy
orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
eozinofilie snížení počtu
bílých krvinek
(včetně
neutropenie
nebo
agranulocytózy)
snížení počtu
erytrocytů,
snížení
množství
hemoglobinu,
snížení počtu
krevních
destiček
selhání kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická anémie
Poruchy
imunitního
systému
anafylaktická nebo
anafylaktoidní reakce,
zvýšení množství
antinukleárních

protilátek
Endokrinní
poruchy
Syndrom nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu (SIADH)
Poruchy
metabolismu a
výživy
zvýšení hladiny
krevního
draslíku
anorexie, snížení
chuti k jídlu
snížení hladiny
krevního sodíku
Psychiatrické
poruchy
depresivní
nálada, úzkost,
nervozita, neklid,
poruchy spánku
včetně
somnolence
stavy
zmatenosti
poruchy pozornosti
Poruchy
nervového
systému
bolest hlavy,
závratě
vertigo,
parestézie,
ageuzie,
dysgeuzie
třes, poruchy
rovnováhy
mozková ischémie
včetně ischemického
iktu a transitorní
ischemické ataky,
poruchy
psychomotorických
dovedností, pocity
pálení, parosmie
Poruchy oka poruchy zraku
včetně
rozmazaného
vidění
konjunktivitida
Poruchy ucha a
labyrintu
poruchy sluchu,
tinnitus

Srdeční poruchy ischémie
myokardu včetně
anginy pectoris
nebo infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní otoky

Cévní poruchy hypotenze,
ortostatické
snížení krevního
tlaku, synkopa
zrudnutí cévní stenózy,
hypoperfuze,
vaskulitida
Raynaudův fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
neproduktivní
dráždivý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dušnost
bronchospasmus
včetně zhoršení
astmatu, nazální
kongesce

Gastrointestinální
poruchy
gastrointestinální
zánět, poruchy
trávení,
abdominální
diskomfort,
dyspepsie,
průjem, nauzea,
zvracení
pankreatitida (při
užívání ACE
inhibitorů zcela
výjimečně s
fatálním
průběhem),
zvýšení hladin
pankreatických
enzymů,
angioedém
tenkého střeva,
bolest
v nadbřišku
včetně gastritidy,
zácpa, suchost v
ústech
glositida aftózní stomatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšení hladin
jaterních enzymů
a/nebo
cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
akutní selhání jater,
cholestatická nebo
cytolytická hepatitida

konjugovaného
bilirubinu
poškození (zcela výjimečně
s fatálním průběhem)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
vyrážka zvláště
makulopapulární
angioedém;
velmi vzácně
může mít
angioedémem
způsobená
obstrukce
dýchacích cest
fatální průběh;
pruritus,
hyperhidróza
exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
reakce
fotosenzitivity
toxická epidermální
nekrolýza, Stevens-
Johnsonův syndrom,
erythema multiforme,
pemfigus, zhoršení
lupénky, psoriatiformní
dermatitida,
pemfigoidní nebo
lichenoidní exantém
nebo enantém,
alopecie
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
svalové spasmy,
myalgie
artralgie
Poruchy ledvin a
močových cest
porucha funkce
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování moči,
zhoršení
preexistující
proteinurie,
zvýšení hladiny
krevní močoviny,
zvýšení hladiny
krevního
kreatininu

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
přechodná
erektilní
impotence,
snížení libida
gynekomastie
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
bolest na hrudi,
únava
pyrexie astenie

Pediatrická populace
Bezpečnost ramiprilu byla v průběhu 2 klinických studií sledována u 325 dětí a dospívajících ve věku 2-16 let.
Zatímco povaha a závažnost nežádoucích účinků je obdobná jako u dospělých, četnost následujících je u dětí
vyšší:
• tachykardie, ucpaný nos a rinitida jsou "časté" (≥1/100 až <1/10) v pediatrické a "méně časté" (≥1/1 až <1/100) v dospělé populaci.
• konjunktivitida "časté" (≥1/100 až <1/10) v pediatrické zatímco "vzácné" (≥1/10 000 až <1/1 000)
v dospělé populaci.
• třes a kopřivka jsou "méně časté" (≥1/1 000 až <1/100) v pediatrické populaci zatímco "vzácné"
(≥1/10 000 až <1/1 000) v dospělé populaci.

Celkový bezpečnostní profil ramiprilu u pediatrických pacientů se významně neliší od bezpečnostního profilu u
dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na
nežádoucí účinky přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování


Příznaky spojené s předávkováním ACE inhibitory mohou zahrnovat nadměrnou periferní vazodilataci (s
výraznou hypotenzí, šokem), bradykardii, poruchy elektrolytů a renální selhání. Pacienta je třeba důkladně
monitorovat a léčba má být symptomatická a podpůrná. Doporučená opatření zahrnují primární detoxifikaci
(žaludeční laváž, podání adsorbentů) a opatření obnovující hemodynamickou rovnováhu, k nimž patří podání
alfa-1-adrenergních agonistů nebo angiotenzinu II (angiotenzinamid). Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, je
pomocí hemodialýzy špatně odstranitelný ze systémové cirkulace.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné.
ATC kód: C09AA05.

Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit výchozího ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin-konvertující enzym; kinináza II). V plazmě a tkáni katalyzuje tento enzym konverzi angiotenzinu I na
aktivní, vazokonstrikčně působící látku angiotenzin II a také rozpad účinného vazodilatátoru bradykininu. Snížení
tvorby angiotenzinu II a inhibice rozpadu bradykininu vedou k vazodilataci.
Vzhledem k tomu, že angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, ramiprilát způsobuje snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošských (afrokaribských)
hypertenzních pacientů (obvykle hypertenzní populace s nízkou hladinou reninu) než u jiných než černošských
pacientů.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzivní vlastnosti
Podávání ramiprilu způsobuje výrazné snížení periferní arteriální resistence. Obecně nedochází k velkým
změnám průtoku plazmy ledvinou a rychlosti glomerulární filtrace. Podávání ramiprilu pacientům s hypertenzí
vede k poklesu krevního tlaku vleže i v stoji bez kompenzatorního zvýšení srdeční frekvence.
U většiny pacientů dochází k zjevnému antihypertenznímu účinku jediné dávky 1 až 2 hodiny po perorálním
podání. Maximálního účinku jediné dávky je obvykle dosaženo 3 až 6 hodin po perorálním podání.
Antihypertenzivní účinek jediné dávky trvá obvykle 24 hodin.
Maximální antihypertenzivní účinek pokračující léčby ramiprilem je zjevný obvykle po 3 až 4 týdnech. Bylo
prokázáno, že antihypertenzivní účinek při dlouhodobé terapii přetrvává 2 roky.
Náhlé přerušení podávání ramiprilu nezpůsobuje nové rychlé a přehnané zvýšení krevního tlaku.
Selhání srdce
Vedle konvenční terapie diuretiky a fakultativními srdečními glykosidy bylo prokázáno, že ramipril je účinný u
pacientů funkčních tříd II – IV dle New York Heart Association. Lék měl příznivé účinky na srdeční hemodynamiku
(pokles plnících tlaků levé a pravé komory, snížení celkové periferní cévní resistence, zvýšení srdečního výdeje a
zlepšení srdečního indexu). Snížil rovněž neuroendokrinní aktivaci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Kardiovaskulární prevence/nefroprotektivní účinek:
Zajišťovací placebem kontrolovaná studie (studie HOPE) byla provedena způsobem kdy ramipril byl podáván ke
standardní léčbě více než 9 200 pacientům. Do studie byli zařazeni pacienti se zvýšeným rizikem
kardiovaskulárních onemocnění v důsledku buď aterotrombotického kardiovaskulárního onemocnění
(onemocnění koronárních tepen, iktus nebo onemocnění periferních tepen v anamnéze) anebo diabetu
s nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (doloženou mikroalbuminurií, hypertenzí, zvýšenou hladinou
cholesterolu, nízkou hladinou HDL cholesterolu nebo kouřením).
Studie prokázala že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z kardiovaskulárních
příčin a iktu jednotlivě nebo kombinovaně (primární kombinované příhody).

Studie HOPE: zásadní výsledky
ramipril placebo relativní riziko
(95% interval spolehlivosti)
hodnota p
% %
Všichni pacienti n=4 645 n=4 652
Primární sdružené příhody 14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) <0,infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) <0,úmrtí z kardiovaskulárních příčin 6,1 8,1 0,74 (0,64-0,87) <0,iktus 3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) <0,
Sekundární konečné výsledky
úmrtí z jakékoli příčiny 10,4 12,2 0,84 (0,75-0,95) 0,
nutná revaskularizace 16,0 18,3 0,85 (0,77-0,94) 0,hospitalizace z důvodu nestabilní anginy 12,1 12,3 0,98 (0,87-1,10) NS
hospitalizace z důvodu srdečního selhání 3,2 3,5 0,88 (0,70-1,10) 0,komplikace vázané na diabetes 6,4 7,6 0,84 (0,72-0,98) 0,
Studie MICRO-HOPE, předdefinované vedlejší rameno z HOPE, zkoumalo vliv přidání 10 mg ramiprilu ke
stávajícímu režimu léčby oproti placebu u 3 577 pacientů starších nejméně 55 let (bez horního věkového
omezení), u většiny s diabetem 2 typu (a nejméně jedním dalším KV rizikovým faktorem), s normálním tlakem
nebo s hypertenzí.
Primární rozbor ukázal, že u 117 (6,5 %) účastníků na ramiprilu a u 149 (8,4 %) na placebu se rozvinula zjevná
nefropatie, co odpovídá 24 % RRR; 95 % IS (3-40); p%0,027.
Studie REIN, jako multicentrická randomizovaná, dvojitě zaslepená studie paralelních skupin, placebem
kontrolovaná zaměřená na zhodnocení účinku léčby ramiprilem na rychlost poklesu glomerulárních funkcí (GFR)
u 352 pacientů s normálním krevním tlakem nebo s hypertenzí (ve věku 18-70 let), kteří trpěli lehkou (např.
průměrné vylučování bílkovin ledvinami > 1 a < 3 g/24 h) nebo těžkou proteinurií (≥ 3 g/24 h) v důsledku
chronické nediabetické nefropatie. Obě ramena byla pozorně rozvrstvena.
Podstatná analýza pacientů s nejtěžší proteinurií (skupina předčasně ukončena z důvodu prospěšnosti ramiprilu)
ukázala, že průměrná rychlost měsíčního poklesu GFR byla ve skupině s ramiprilem nižší než ve skupině s
placebem; -0,54 (0,66) vs. -0,88 (1,03) ml/min/měsíc, p=0,038. Rozdíl mezi skupinami byl tudíž 0,34 [0,03-0,65]
za měsíc, a kolem 4 ml/min/rok; 23,1 % nemocných ve skupině s ramiprilem dosáhlo sdružených sekundárních
konečných výsledků zdvojnásobení výchozích koncentrací kreatininu v séru a/nebo konečného stadia
onemocnění ledvin (end-stage renal disease – ESRD)(potřeba dialýzy nebo transplantace ledvin) vs. 45,4 % ve
skupině s placebem (p=0,02).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in
combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární ukazatele a
mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin
a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž
pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla
navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo blokátorem
receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin,
kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika
nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a iktus byly v obou případech numericky častější ve skupině
s aliskirenem než ve skupině s placebem a nežádoucí účinky a závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině častěji.

Sekundární prevence po akutním infarktu myokardu
Studie AIRE, zahrnovala více než 2 000 pacientů s přechodnými/trvalými klinickými příznaky srdečního selhání
po dokumentovaném infarktu myokardu. Léčba ramiprilem byla zahájena 3 až 10 dnů po akutním infarktu
myokardu. Studie ukázala, že po průměrné době sledování 15 měsíců byla mortalita u pacientů léčených
ramiprilem 16,9 % a u pacientů léčených placebem 22,6 %. To znamená absolutní pokles mortality o 5,7 % a
relativní pokles rizika o 27 % (95 % CI [11-40 %]).

Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, klinické studii zahrnující 244 pediatrických pacientů s hypertenzí (73 % s
primární hypertenzí) ve věku 6-16 let, pacienti dostávali buď nízkou, střední nebo vysokou dávku ramipril k
dosažení plazmatických koncentrací ramiprilátu odpovídající rozsahu dávek u dospělých 1,25 mg, 5 mg a 20 mg
odvozeně od tělesné hmotnosti. Na konci 4 týdnů byl ramipril ve výsledku neúčinný při snížení systolického
krevního tlaku, avšak v nejvyšší dávce snižoval diastolický krevní tlak. Jak střední, tak vysoká dávka ramiprilu
prokázaly významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Účinek nebyl pozorován při 4týdenním zvyšování dávky; v randomizované, dvojitě zaslepené studii vysazení se u
218 pediatrických pacientů ve věku 6-16 let (75 % s primární hypertenzí) jak na diastolickém, tak systolickém
krevním tlaku demonstrovalo mírné zvýšení, avšak nikoli statisticky významný návrat k výchozím hodnotám, ve
všech třech zkoušených dávkách, nízká dávka (0,625-2,5 mg), střední dávka (2,5-10 mg) nebo vysoká dávka (20 mg) ramiprilu, v závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril ve studované pediatrické populaci neměl lineární
odezvu na podanou dávku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika a metabolismus

Absorpce
Po perorálním podání je ramipril rychle absorbován z gastrointestinálního traktu. Vrcholové plazmatické
koncentrace ramiprilu jsou dosaženy během jedné hodiny. Na základě vyšetření z moči je rozsah absorpce
nejméně 56 % a není významně ovlivněn přítomností potravy v gastrointestinálním traktu. Biologická dostupnost
aktivního metabolitu ramiprilátu je po perorálním podání 2,5 mg a 5 mg ramiprilu 45 %.
Vrcholové plazmatické koncentrace ramiprilátu, jediného aktivního metabolitu ramiprilu, je dosaženo 2-4 hodiny
po podání ramiprilu. Rovnovážné plazmatické koncentrace ramiprilátu po podání jediné dávky ramiprilu v obvyklé
dávce je dosaženo asi čtvrtý den léčby.

Distribuce
Sérová vazba na protein je u ramiprilu asi 73 % a u ramiprilátu asi 56 %.

Biotransformace
Ramipril je téměř úplně metabolizován na ramiprilát a diketopiperazinový ester, diketopiperazinovou kyselinu a
glukuronidy ramiprilu a ramiprilátu.

Eliminace
Vylučování metabolitů je primárně ledvinami.
Plazmatické koncentrace ramiprilátu klesají vícefázovým způsobem. Vzhledem k silné a nasytitelné vazbě na
ACE a pomalé disociaci z enzymu vykazuje ramiprilát při velmi nízkých plazmatických koncentracích
prodlouženou terminální eliminační fázi.
Po více jednotlivých denních dávkách ramiprilu byl účinný poločas ramiprilátu pro dávky 5-10 mg 13-17 hodin a
delší pro nižší dávky 1,25-2,5 mg. Tento rozdíl souvisí s nasytitelnou kapacitou enzymu vázat ramiprilát.

Pacienti s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.2)
Renální vylučování ramiprilátu je sníženo u pacientů s poruchou funkce ledvin a renální clearance ramiprilátu
proporcionálně souvisí s clearance kreatininu. Toto vede k zvýšení plazmatických koncentrací ramiprilátu, které
se snižují pomaleji než u pacientů s normální funkcí ledvin.

Pacienti s poruchou funkce jater (viz bod 4.2)
U pacientů s poruchou funkce jater byl metabolismus ramiprilu na ramiprilát opožděn, v důsledku snížené aktivity
jaterních esteráz a plazmatické hladiny ramiprilu byly u těchto pacientů zvýšeny. Vrcholové koncentrace
ramiprilátu však nejsou u těchto pacientů rozdílné od těch, které zjišťujeme u pacientů s normální funkcí jater.
Kojení
Jediná perorální dávka ramiprilu vyvolala nedetekovatelnou hladinu ramiprilu a jeho metabolitů v mateřském
mléce. Účinek mnohonásobných dávek však není známý.

Pediatrická populace
Farmakokinetický profil ramiprilu byl hodnocen u 30 pediatrických hypertenzních pacientů ve věku 2-16 let s
tělesnou hmotností ≥ 10 kg. Po podání dávek 0,05 až 0,2 mg/kg byl ramipril rychle a značně metabolizován na
ramiprilát. Vrcholových plazmatických koncentrací ramiprilátu bylo dosaženo během 2-3 hodin. Clearance
ramiprilátu dobře korelovala se zaznamenanou tělesnou hmotností (p<0,01) stejně tak s dávkou (p<0,001).
Clearance a distribuční objem se se zvyšujícím se věkem dětí pro každou skupinu dávek zvyšovaly.
Dávka 0,05 mg/kg docílila u dětí expozičních hodnot srovnatelných u dospělých léčených 5 mg ramiprilu. Dávka
0,2 mg/kg dosáhla u dětí expozičních hodnot vyšších než maximální doporučená denní dávka 10 mg u
dospělých.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Při perorálním podání ramiprilu bylo zjištěno, že postrádá akutní toxicitu u hlodavců a psů.
U potkanů, psů a opic byly provedeny studie zahrnující chronické perorální podání. U 3 druhů byly nalezeny
známky posunů plazmatických hladin elektrolytů a změny krevního obrazu.
Jako výraz farmakodynamické aktivity ramiprilu bylo u psů a opic zaznamenáno výrazné zvětšení
juxtaglomerulárního aparátu při denních dávkách 250 mg/kg/den. Potkani, psi a opice tolerovali denní dávky 2,
2,5 a 8 mg/kg/den bez škodlivých účinků.
Reprodukční toxikologické studie u potkanů, králíků a opic neodhalily žádné teratogenní vlastnosti. U samců ani
samic potkanů nebyla snížena fertilita.
Podávání ramiprilu samicím potkanů během fetálního období a laktace způsobilo u potomků při denních dávkách
50 mg/kg tělesné hmotnosti nebo vyšších ireverzibilní poškození ledvin (dilatace renální pánvičky).
Ireverzibilní poškození ledvin bylo pozorováno u velmi mladých potkanů po podání jediné dávky ramiprilu.

Rozsáhlé testování mutagenity pomocí různých testovacích systémů neprokázalo, že by ramipril měl mutagenní
nebo genotoxické vlastnosti.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Hydrogenuhličitan sodný
Monohydrát laktózy
Sodná sůl kroskarmelózy
Předbobtnalý kukuřičný škrob,
Natrium-stearyl-fumarát
Žlutý oxid železitý (pouze 2,5 a 5 mg tablety) (E172)
Červený oxid železitý (pouze 5 mg tablety) (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistrová balení (Al/Al).

Velikost balení: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 98 a 100 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Polsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

2,5 mg: 58/132/05-C
mg: 58/133/05-C
10 mg: 58/134/05-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 5. 2005

Datum posledního prodloužení registrace: 1. 7.


10. DATUM REVIZE TEXTU

24. 11.