Augmentin Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kombinace penicilinů, včetně inhibitorů beta-laktamáz;
ATC kód: J01CR
Mechanismus účinku

Amoxicilin je polosyntetický penicilin (beta-laktamové antibiotikum) inhibující jeden nebo více
enzymů (často označovaných jako proteiny vázající penicilin, PBPs) účastnících se biosyntetické
tvorby bakteriálního peptidoglykanu, který je nedílnou strukturální součástí bakteriální buněčné stěny.
Inhibice syntézy peptidoglykanu vede k oslabení buněčné stěny, obvykle následované buněčným
rozpadem a bakteriální smrtí.

Amoxicilin je náchylný k degradaci pomocí beta-laktamáz produkovaných rezistentními bakteriemi
a z tohoto důvodu spektrum aktivity samotného amoxicilinu neobsahuje organismy produkující tyto
enzymy.

Kyselina klavulanová má beta-laktamovou strukturu podobnou penicilinům. Inaktivuje některé
beta-laktamázy, a tím zabraňuje inaktivaci amoxicilinu. Samotná kyselina klavulanová nevykazuje
klinicky využitelný antibakteriální účinek.

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy

Čas nad minimální inhibiční koncentrací (T > MIC) je považován za nejdůležitější parametr účinnosti
amoxicilinu.

Mechanismy rezistence

Dvěma hlavními mechanismy rezistence beta-laktamových antibiotik jsou:
- Inaktivace bakteriálními beta-laktamázami, které nejsou inhibovány kyselinou
klavulanovou, včetně tříd B, C a D.
- Změny v PBPs vedoucí ke snížení afinity antibiotika k cílové buňce.

Neprůchodnost bakteriální stěnou nebo mechanismus effluxní pumpy jsou mechanismy, které mohou
způsobit nebo se podílet na bakteriální rezistenci, zejména u gramnegativních bakterií.

Hraniční koncentrace

Hraniční koncentrace MIC pro amoxicilin/kyselinu klavulanovou je určena Evropským výborem pro
stanovení antimikrobiální účinnosti (EUCAST).

Patogen Hraniční hodnoty citlivosti (g/ml)
Citlivé Rezistentní

Haemophilus influenzae ≤ 0,0011 > Moraxella catharrhalis ≤ 11 > Staphylococcus spp. Poznámka2a,3a,3b,4 Poznámka2a,3a,3b,Enterococcus spp.7 ≤ 41,5 > 81,Streptococcus skupin A, B, C, G2b,(indikace jiné než meningitida)
Poznámka2b Poznámka2b
Streptococcus pneumoniae8 ≤ 0,51,6 > 11,Enterobacterales
v nekomplikovaném UTI
≤ 321 > Gramnegativní anaeroby ≤ 41 > Grampozitivní anaeroby (výjimka
Clostridium difficile)
≤ 41 > Hraniční hodnoty druhově
nespecifické
≤ 21 > Skupina viridujících streptokoků 8 Poznámka2a,9 Poznámka2a,Pasteurella multocida ≤ 11 > Burkholderia pseudomallei ≤ 0,0011 > 1 Pro účely testování citlivosti se používají fixní hladiny kyseliny klavulanové 2 mg/l.

2a Hraniční hodnoty uvedené v tabulce vycházejí z hraničních hodnot benzylpenicilinu. Citlivost se
odvozuje z citlivosti na benzylpenicilin.

2b Citlivost streptokoků skupin A, B, C a G k penicilinu se odvozuje z citlivosti na benzylpenicilin
(indikace jiné než meningitida), s výjimkou fenoxymetylpenicilinu a isoxazolylpenicilinů pro
streptokoky s. B.

3a Většina stafylokoků produkuje penicilinázy a některé jsou rezistentní na meticilin. Každý z těchto
mechanismů je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymethylpenicilinu, ampicilinu,
amoxicilinu, piperacillinu a ticarcillinu. Izoláty, které jsou citlivé k benzylpenicilinu a cefoxitinu,
jsou označovány za citlivé ke všem penicilinům.Stafylokoky rezistentní k benzylpenicilinu, ale
citlivé k cefoxitinu, jsou citlivé ke kombinacím inhibitorů β-laktamázy, isoxazolylpenicilinům
(oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin a flukloxacillin)a k nafcillinu. U perorálně podávaných
přípravků je nutno dbát na dostatečnou expozici v místě infekce. Izoláty rezistentní k cefoxitinu
jsou rezistentní ke všem penicilinům.

3b Většina koaguláza-negativních stafylokoků produkuje penicilinázu a je rezistentní k meticilinu.
Oba mechanizmy je činí rezistentními k benzylpenicilinu, fenoxymetylpenicilinu, ampicilinu,
amoxicilinu, piperacilinu a tikarcilinu. Pro průkaz penicilinázy u kogaguláza-negativních
stafylokoků není spolehlivá žádná běžná metoda, rezistenci k meticilinu však lze detekovat
cefoxitinem, jak je uvedeno.

S. saprofyticus citlivý k ampicilinu je mecA-negativní a citlivý k ampicilinu, amoxicilinu
a piperacillinu (bez nebo s beta-laktamovým inhibitorem).

Citlivost k ampicilinu, amoxicilinu a piperacilinu (s a bez inhibitoru beta-laktamázy) lze odvodit
od ampicilinu. Rezistence k ampicilinu u E. faecalis je vzácná (ověří se MIC), je však obvyklá
u E. faecium.

K vyloučení mechanizmu rezistence k beta-laktamům se použije disk s obsahem 1 μg oxacilinu
nebo se vyšetří MIC benzylpenicilinu. Je-li výsledek screeningu negativní (zóna inhibice
≥ 20 mm nebo MIC ≤ 0,06 mg/l), je možné považovat všechna beta-laktamová antibiotika, pro
která jsou dostupné klinické hraniční hodnoty, jako citlivá.

7 Breakpointy amoxicilinu u enterokoků jsou založeny na intravenozním podání. Perorální podávání
je spolehlivé pouze u infekcí močových cest.

Přidání inhibitoru beta-laktamázy nemá žádný klinický užitek.

Benzylpenicilin (MIC nebo disková difúze) lze použít pro screening rezistence viridujících
streptokoků k beta-laktamům. Izoláty kategorizované jako citlivé mohou být hlášeny jako citlivé
ke všem beta-laktamům, jejichž breakpointy jsou uvedeny. U izolátů kategorizovaných jako
rezistentní lze případně vyšetřit citlivost k jednotlivým beta-laktamům. U izolátů s negativním
screeningem s benzylpenicilinem (MIC ≤0,25 mg/l) může být citlivost odvozena od
benzylpenicilinu nebo ampicilinu. Citlivost izolátů s pozitivním screeningem s benzylpenicilinem
(MIC >0,25 mg/l) se odvozuje od ampicilinu.


Prevalence rezistence se může u jednotlivých druhů lišit místně i časově. Informace o lokální
rezistenci je proto žádoucí, zejména při léčbě závažných infekcí. Podle potřeby může být nutné
vyžádat si doporučení experta v případech, kdy místní prevalence rezistence je taková, že použití
léčiva je při nejmenším u některých typů infekcí sporné.

Obvykle citlivé druhy
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecalis
Gardnerella vaginalis
Staphylococcus aureus (citlivý na methicillin)£
Koaguláza-negativní stafylokoky (citlivé na methicillin)
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniaeStreptococcus pyogenes a další beta-hemolytické streptokoky
Skupina Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Capnocytophaga spp.
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzaeMoraxella catarrhalis
Pasteurella multocida

Anaerobní mikroorganismy
Bacteroides fragilis
Fusobacterium nucleatum
Prevotella spp.

Druhy, u kterých může být získaná rezistence problémem
Aerobní grampozitivní mikroorganismy
Enterococcus faecium$

Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Escherichia coli
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris

Přirozeně rezistentní organismy
Aerobní gramnegativní mikroorganismy
Acinetobacter sp.
Citrobacter freundii
Enterobacter sp.
Legionella pneumophila
Morganella morganii
Providencia spp.
Pseudomonas sp.
Serratia sp.
Stenotrophomonas maltophilia

Další mikroorganismy
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Coxiella burnetii
Mycoplasma pneumoniae
$ Přirozená střední citlivost v nepřítomnosti získaných mechanismů rezistence.
£ Všechny stafylokoky rezistentní na methicilin jsou rezistentní na amoxicilin/kyselinu
klavulanovou.
Infekce způsobené bakterií Streptococcus pneumoniae rezistentní na penicilin nemají být
léčeny touto prezentací amoxicilinu/kyseliny klavulanové (viz body 4.2 a 4.4).
V některých zemích EU byly hlášeny kmeny se sníženou citlivostí, a to s frekvencí vyšší než
10 %.