Dormicum Interakce

Farmakokinetické lékové interakce (viz body 4.3 a 4.4)
Midazolam je metabolizován téměř výlučně prostřednictvím cytochromu P450 3A (CYP3A4 a
CYP3A5). Inhibitory a induktory CYP3A4 mají potenciál zvyšovat nebo snižovat plazmatickou
koncentraci a následně i farmakodynamické účinky midazolamu. Jako zdroj klinicky relevantní
farmakokinetické lékové interakce s midazolamem nebyl prokázán žádný jiný mechanismus než
modulace CYP3A aktivity. Není známo, že by midazolam měnil farmakokinetiku jiných léků.
Farmakokinetické interakce s inhibitory nebo induktory CYP3A se více projevují při perorálním
než při intravenózním užití midazolamu, protože CYP3A se vyskytuje také v horní části
gastrointestinálního traktu. Proto je při perorální cestě podání ovlivněna jak systémová clearance,


tak biologická dostupnost, zatímco při parenterální cestě podání je efektivní pouze změna
systémové clearance.
Současně podávaný inhibitor CYP3A může účinek perorálního midazolamu posílit a/nebo
prodloužit jeho trvání, a může být tedy třeba podávat nižší dávky. Naopak současně podávaný
induktor CYP3A může snížit a/nebo zkrátit účinek midazolamu, a může být tedy třeba podávat
vyšší dávky.
V případě CYP3A indukce a ireverzibilní inhibice (tzv. mechanism-based „sebevražedné“
inhibice) může vliv na farmakokinetiku midazolamu přetrvávat několik dní až týdnů po podání
CYP3A modulátoru. Příklady „mechanism-based“ CYP3A inhibitorů jsou antibakteriální léky
(např. klaritromycin, erytromycin, isoniazid), antiretrovirové látky (např. inhibitory HIV
proteázy, jako je ritonavir, včetně ritonavirem potencovaných inhibitorů proteázy; delavirdin),
blokátory kalciových kanálů (např. verapamil, diltiazem), inhibitory tyrozinkinázy (např.
imatinib, lapatinib, idelalisib) nebo modulátor estrogenového receptoru raloxifen.
Etinylestradiol kombinovaný s norgestrelem nebo gestodenem nemodifikoval klinicky
významným způsobem expozici midazolamu.
Není známo, že by midazolam ovlivňoval farmakokinetiku jiných látek.
Během současného podávání midazolamu a kombinace etinylestradiol/norgestrel užívané jako
perorální antikoncepce není účinek midazolamu signifikantně změněn.
Léky, které inhibují CYP3A
Klasifikace inhibitorů CYP3A
Inhibitory CYP3A lze klasifikovat podle síly inhibičního efektu a podle důležitosti klinických
změn po současném podání s perorálním midazolamem následovně:
- Velmi silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšena více než 10krát. Do této kategorie patří
např. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, inhibitory HIV proteázy včetně inhibitorů
proteázy potencovaných ritonavirem.

Kombinace perorálního midazolamu a velmi silných inhibitorů CYP3A je
kontraindikována (viz bod 4.3).

- Sil né inhi bitory: AUC midazolamu zvýšena 5–10krát. Do této kategorie patří např. vyšší
dávky klaritromycinu, inhibitory tyrosinkinázy (jako je idelalisib) a inhibitory HCV proteázy
boceprevir a telaprevir.

Kombinace perorálního midazolamu a inhibitorů HCV proteázy bocepreviru a
telapreviru je kontraindikována (viz bod 4.3).

- Středně silné inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 2–5krát. Do této kategorie patří:
flukonazol, telitromycin, erytromycin, diltiazem, verapamil, nefazodon, antagonisté NKreceptoru (aprepitant, netupitant, kasopitant), tabimorelin, posakonazol.
a středně silnými inhibitory CYP3A vyžaduje pečlivé vyhodnocení stavu pacienta a
možného vlivu přípravku na citlivost pacienta k nežádoucím účinkům midazolamu (viz bod
4.4).
- Slabé inhibitory: AUC midazolamu zvýšena 1,25–2krát. Do této kategorie patří: fentanyl,
roxitromycin, cimetidin, ranitidin, fluvoxamin, bikalutamid, propiverin, everolimus,
cyklosporin, simeprevir, grapefruitová šťáva, třapatka nachová (Echinacea purpurea),
berberin, který je také obsažen ve vodilce (Hydrastis canadensis).

Kombinace midazolamu se slabými inhibitory CYP3A obvykle nevede k významným změnám
klinického účinku midazolamu.



Léky indukující CYP 3A
Pacienti, kteří užívají kombinaci midazolamu a CYP3A induktoru, mohou vyžadovat vyšší
jednotlivé dávky midazolamu, zejména pokud se jedná o silné induktory. Mezi silné induktory
CYP3A (≥ 80% pokles AUC) patří např. rifampicin, karbamazepin, fenytoin, enzalutamid a
mitotan se svým dlouhotrvajícím účinkem indukujícím CYP3A4. Mezi středně silné induktory
(50–80% pokles AUC) patří třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) a mezi slabé induktory
(20–50% pokles AUC) patří efavirenz, klobazam, tikagrelor, vemurafenib, kvercetin a ženšen
pravý (Panax ginseng).


Farmakodynamické interakce
Současné podání midazolamu s jinými sedativně nebo hypnoticky působícími látkami včetně
alkoholu pravděpodobně vede ke zvýšení sedativního nebo hypnotického účinku. Mezi takové
látky patří opioidy (obvykle užívané jako analgetika, antitusika nebo substituční léky),
antipsychotika, jiné benzodiazepiny užívané jako anxiolytika nebo hypnotika, barbituráty,
propofol, ketamin, etomidát, sedativní antidepresiva, antihistaminika a centrálně působící
antihypertenziva. Midazolam snižuje minimální alveolární koncentraci (MAC) inhalačních
anestetik.
Zvýšení výskytu nežádoucích účinků jako sedace a kardiorespirační deprese může nastat při
podání midazolamu s jakýmikoli centrálně působícími tlumícími látkami včetně alkoholu. U
pacientů, kteří dostávají midazolam, je třeba se vyvarovat konzumace alkoholu (viz bod 4.4).
V části 4.9 naleznete varování týkající se dalších látek tlumících CNS, včetně alkoholu.
Léky zvyšující bdělost nebo paměť jako např. inhibitory acetylcholinesterázy (fyzostigmin)
potlačily hypnotický účinek midazolamu. Podobně 250 mg kofeinu částečně potlačilo sedativní
účinek midazolamu.
Opioidní analgetika mohou způsobit vystupňování euforie vedoucí k zesílení psychické
závislosti.