Dormicum Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Po perorálním podání přípravku je léčivá látka midazolam rychle a úplně absorbována.

Vzhledem k výraznému metabolismu ve střevní sliznici a efektu prvního průchodu játry (first
pass effect) dosahuje biologická dostupnost při perorálním podání přibližně 30–70 %.

Po podání dávky 15 mg je maximální plazmatické koncentrace 70–120 ng/ml dosaženo za
jednu hodinu. Požití potravy prodlužuje dobu (přibližně jednu hodinu) k dosažení nejvyšší
plazmatické koncentrace. To naznačuje snížení rychlosti absorpce midazolamu. Poločas
absorpce je 5–20 minut.
Distribuce
Distribuce midazolamu do tkání je velmi rychlá a ve většině případů není distribuční fáze zjevná
nebo je prakticky úplná během 1–2 hodin po perorálním podání. V ustáleném stavu se
distribuční objem pohybuje mezi 0,7 a 1,2 l/kg. Přibližně 96–98% midazolamu se váže na
plazmatické bílkoviny. Hlavní část vazby na plazmatické bílkoviny je způsobena albuminem.
Dochází k pomalému a nevýznamnému průchodu midazolamu do mozkomíšního moku. U lidí
bylo prokázáno, že midazolam pomalu prochází placentou a vstupuje do oběhu plodu. Malé
množství midazolamu se přestupuje do mateřského mléka. Midazolam není substrátem
glykoproteinu P.

Biotransformace
Midazolam je téměř úplně eliminován biotransformací. Midazolam je hydroxylován izoenzymem
CYP3A cytochromu P450. Oba izoenzymy, CYP3A4 a CYP3A5, se aktivně podílejí dvěma
klíčovými drahami na oxidativním metabolismu midazolamu v játrech. Po perorálním podání
závisí metabolismus midazolamu ve srovnatelném rozsahu na aktivitě střevní CYP3A a jaterní
CYP3A
1’-hydroxymidazolam (α-hydroxymidazolam) a 4-hydroxymidazolam jsou dva hlavní
oxidované metabolity. 1’-hydroxymidazolam je hlavní plazmatický a močový metabolit, jehož
eliminační poločas je kratší než eliminační poločas původní substance. Plazmatická
koncentrace 1’-hydroxymidazolamu může dosáhnout 30–50 % původní sloučeniny; 1’-
hydroxymidazolam je farmakologicky účinný a signifikantně se podílí (okolo 34 %) na účinku
midazolamu.

Eliminace


U zdravých dobrovolníků se eliminační poločas midazolamu pohybuje od 1,5 do 2,5 hodiny.
Eliminační poločas 1’-hydroxymidazolamu je kratší než 1 hodina; proto po podání midazolamu
koncentrace mateřské sloučeniny a hlavního metabolitu klesají paralelně. Méně než 1 % dávky
se objevuje v moči jako nezměněná látka; 60–80 % dávky je glukuronidováno a vyloučeno
močí ve formě konjugátu 1’-hydroxymidazolamu. Pokud je midazolam podáván jednou denně,
nekumuluje se v organismu.
Farmakokinetické/farmakodynamické údaje
Farmakokinetika u rizikových pacientů
Starší pacienti
U mužů starších 60 let byl eliminační poločas midazolamu v porovnání s mladšími muži
2,5krát prodloužen. Celková clearance midazolamu byla u mužských subjektů signifikantně
redukována a biologická dostupnost perorálních tablet se signifikantně zvýšila. Nicméně u
starších žen nebyly v porovnání s ženami mladšími pozorovány žádné signifikantní rozdíly.
Pacienti s poruchou funkce jater
Farmakokinetika midazolamu byla signifikantně změněna u pacientů s chronickým jaterním
onemocněním včetně pokročilé jaterní cirhózy. U cirhotických pacientů byl v porovnání s
kontrolami následkem snížené jaterní clearance prodloužen eliminační poločas a absolutní
biologická dostupnost perorálně podávaného midazolamu se tak signifikantně zvýšila u
pacientů s cirhózou ve srovnání s kontrolní skupinou v důsledku snížení jaterní clearance. Proto
by měl být perorální midazolam podáván s opatrností pacientům s poruchou funkce jater.

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Farmakokinetika nenavázaného midazolamu není u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
změněna. Farmakologicky mírně aktivní hlavní metabolit midazolamu 1’- hydroxymidazolam
glukuronid, který je vylučován ledvinami, se u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
akumuluje. Tato akumulace vede k prodloužené sedaci. Perorálně podávaný midazolam by měl
být proto podáván s opatrností a s vyhodnocením požadovaného účinku (viz bod 4.2 Dávkování
u zvláštních populací).

Obézní pacienti
U obézních pacientů je zvýšen distribuční objem midazolamu. Následkem toho je průměrný
eliminační poločas midazolamu u obézních pacientů prodloužen (5,9 hodiny oproti 2,3 hodiny
u neobézních pacientů). Perorální biologická dostupnost midazolamu se u obézních a
neobézních pacientů nelišila.