Inzolfi Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód:
L04AA27

Mechanismus účinku
Fingolimod je modulátorem receptoru pro sfingosin-1-fosfát. Fingolimod je metabolizován
sfingosin kinázou na aktivní metabolit fingolimod-fosfát. Fingolimod-fosfát se váže v nízkých
nanomolárních koncentracích na receptor 1 pro sfingosin-1-fosfát (S1P), umístěný na
lymfocytech, a snadno přechází přes hematoencefalickou bariéru, aby se navázal na S1P
receptor 1 na nervových buňkách centrálního nervového systému (CNS). Působením jako
funkční antagonista S1P receptoru na lymfocytech blokuje fingolimod-fosfát schopnost
lymfocytů vystupovat z lymfatických uzlin, což vede k redistribuci lymfocytů, spíše než k
jejich depleci. Studie na zvířatech prokázaly, že tato redistribuce snižuje infiltraci patogenních
lymfocytů, včetně prozánětlivých Th17 buněk, do CNS, kde by byly zapojeny do zánětlivých
dějů a poškození nervové tkáně. Studie na zvířatech a in vitro experimenty ukazují, že
fingolimod může také působit prostřednictvím interakce s S1P receptory na nervových
buňkách.

Farmakodynamické účinky
Během 4 - 6 hodin po první 0,5 mg dávce fingolimodu se počet lymfocytů v periferní krvi sníží
na přibližně 75 % výchozích hodnot. Při pokračujícím denním dávkování pokračuje pokles
počtu lymfocytů po dva týdny a dosáhne minima přibližně 500 buněk/mikrolitr, tedy asi 30 %
výchozích hodnot. Osmnáct procent pacientů dosáhlo minimálního počtu pod buněk/mikrolitr při alespoň jednom vyšetření. Nízký počet lymfocytů je při denním dávkování
udržen. Většina T a B lymfocytů pravidelně přestupuje mezi lymfoidními orgány a tyto buňky
jsou nejvíce ovlivněny fingolimodem.
Přibližně 15 - 20 % T lymfocytů má fenotyp efektorové paměťové buňky, která je důležitá
pro periferní imunitní dohled. Protože tato populace lymfocytů typicky nepřechází do
lymfoidních orgánů, není fingolimodem ovlivněna. Vzestup počtu periferních lymfocytů je
patrný během dnů po vysazení fingolimodu a typicky se normální počty obnoví během jednoho
až dvou měsíců.
Chronická léčba fingolimodem vede k mírnému poklesu počtu neutrofilů na přibližně 80 %
výchozích hodnot. Monocyty nejsou fingolimodem ovlivněny.

Fingolimod způsobuje při zahájení léčby přechodný pokles srdeční frekvence a
atrioventrikulárního převodu (viz body 4.4 a 4.8). Maximální pokles srdeční frekvence je
pozorován během 6 hodin po dávce, z toho 70 % negativně chronotropního účinku se objeví
během prvního dne.
Při pokračujícím podávání se srdeční frekvence vrací k výchozím hodnotám do jednoho
měsíce. Pokles srdeční frekvence vyvolaný fingolimodem může být zrušen parenterálními
dávkami atropinu nebo isoprenalinu. Ukázalo se, že inhalační salmeterol má také mírný


pozitivně chronotropní účinek. Při zahájení léčby fingolimodem je zvýšený výskyt předčasných
atriálních kontrakcí, ale není zvýšená incidence fibrilace/flutteru síní ani ventrikulárních
arytmií či ektopií. Léčba fingolimodem není spojena se snížením srdečního výdeje. Autonomní
odpověď srdce, včetně diurnální variace srdeční frekvence a odpovědi na zátěž, není
fingolimodem ovlivněna.

K účinku může částečně přispět S1P4, nejedná se však o hlavní receptor zodpovědný za
lymfoidní depleci. Mechanizmus účinku bradykardie a vazokonstrikce byly rovněž studovány
in vitro na morčatech a izolované králičí aortě a koronární arterii. Závěr byl, že bradykardie
může být primárně mediována aktivací inward-rectifying draslíkového kanálu nebo inward-
rectifying K+ kanálu aktivovaného G-proteinem (IKACh/GIRK) a že vazokonstrikce se zdá být
mediována Rho kinázou a mechanizmem závislým na vápníku.

Léčba fingolimodem s jednotlivými nebo opakovanými dávkami 0,5 mg a 1,25 mg po dva
týdny není spojena s detekovatelným vzestupem rezistence dýchacích cest měřené pomocí
FEV1 a usilovného expiračního průtoku (FEF) 25 - 75. Nicméně, jednotlivé dávky fingolimodu
≥5 mg (10násobek doporučené dávky) jsou spojeny se zvýšením rezistence dýchacích cest,
závislým na dávce. Léčba fingolimodem s více dávkami 0,5; 1,25 nebo 5 mg není spojena se
zhoršením oxygenace nebo desaturace kyslíku při zátěži nebo se zvýšením reaktivity dýchacích
cest na metacholin. Pacienti léčení fingolimodem měli normální bronchodilatační reakci na
inhalační beta-agonisty.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost fingolimodu byla prokázána ve dvou studiích, které hodnotily denní užívání
fingolimodu 0,5 mg a 1,25 mg u dospělých pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené
sklerózy (RRRS). Obě studie zahrnovaly dospělé pacienty, u kterých došlo ke ≥2 relapsům v
předchozích 2 letech nebo ≥1 relapsu během předchozího roku. Expanded Disability Status
Score (EDSS) bylo mezi 0 a 5,5. Třetí studie zahrnující stejnou populaci dospělých pacientů
byla dokončená po registraci fingolimodu.

Studie D2301 (FREEDOMS) byla 2letá randomizovaná dvojitě zaslepená placebem
kontrolovaná studie III. fáze zahrnující 1 272 pacientů (n=425 na 0,5 mg, 429 na 1,25 mg, na placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk 37 let, trvání nemoci 6,7 let
a EDSS skóre 2,0.
Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Ani v jednom hodnoceném parametru nebyly
žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a 1,25 mg.

Tabulka 1 Studie D2301 (FREEDOMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Placebo
Klinické cílové parametry
Roční výskyt počet relapsů (primární cílový
parametr)
0,18** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 70 %** 46 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
17 % 24 %
Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,52; 0,96)*
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 24 měsíců
0,0 (2,5)** 5,0 (9,8)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí po
uplynutí 24. měsíce
0,0 (0,2)** 0,0 (1,1)


Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 24 měsíců
-0,7 (-0,8)** -1,0 (-1,3)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
** p<0,001, *p<0,05 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy používaly
hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 24 měsíců základní studie FREEDOMS, mohli vstoupit do dávkově-
zaslepeného prodloužení studie (D2301E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo pacientů (n=331 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, 289 pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 155 bylo
převedeno z placeba na 0,5 mg a 145 převedeno z placeba na 1,25 mg). Po 12 měsících (měsíc
36) bylo ve studii stále 856 pacientů (93%). Mezi měsíci 24 a 36 byl roční počet relapsů (ARR)
u pacientů
s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a pokračující s dávkou 0,5 mg 0,17 (0,21 v základní
studii). ARR u pacientů převedených z placeba na fingolimod 0,5 mg činil 0,22 (0,42 v
základní studii).

Srovnatelné výsledky byly pozorovány v opakované 2leté randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované studii fáze III s fingolimodem (D2309; FREEDOMS 2) u pacientů s relabující-remitentní formou roztroušené sklerózy (n=358 s dávkou 0,5 mg, 370 s
dávkou 1,25 mg, 355 na placebu). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk let, trvání nemoci 8,9 let, EDSS skóre 2,5.

Tabulka 2 Studie D2309 (FREEDOMS 2): hlavní výsledky

Fingolimod 0,5 mg Placebo
Cíle hodnocení
Roční výskyt počtu relapsů (primární cílový
parametr)
0,21** 0,Procento pacientů bez relapsů po 24 měsících 71,5%** 52,7%
Podíl s potvrzenou progresí disability po 3-
měsících†
25% 29%
Poměr rizik (95% CI) 0,83 (0,61; 1,12)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo zvětšených
T2 lézí po uplynutí 24 měsíců
0,0 (2,3)** 4,0 (8,9)
Medián (průměr) počtu Gd-zvětšených lézí v
měsíci 0,0 (0,4)** 0,0 (1,2)
Medián (průměr) % změn v objemu mozku po
uplynutí 24 měsíců
-0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28)
† Progrese disability je definována jako nárůst EDSS o 1 bod potvrzený po 3 měsících
** p<0,001 v porovnání s placebem
Všechny analýzy klinických cílů byly „intent-to-treat“. MRI analýza používala
vyhodnotitelný soubor dat.

Studie D2302 (TRANSFORMS) byla jednoroční randomizovaná dvojitě zaslepená dvojitě
matoucí studie III. fáze s aktivní kontrolou (interferon beta-1a), zahrnující 1 280 pacientů
(n=429 na 0,5 mg, 420 na 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, 30 μg podávaných
intramuskulární injekcí jednou týdně). Střední hodnoty pro základní charakteristiku byly: věk
36 let, trvání nemoci 5,9 let a EDSS skóre 2,0. Konečné výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
Ani v jednom sledovaném parametru nebyly žádné významné rozdíly mezi dávkami 0,5 mg a


1,25 mg.

Tabulka 3 Studie D2302 (TRANSFORMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,mg
Interferon beta-
1a, 30 μg
Klinické cílové parametry
Roční počet relapsů (primární cílový parametr) 0,16** 0,Procento pacientů bez relapsu po 12 měsících 83 %** 71 %
Podíl pacientů s progresí disability perzistující po
dobu 3 měsíců†
% 8 %
Poměr rizik (95% CI) 0,71 (0,42; 1,21)
MRI cílové parametry
Medián (průměr) počtu nových nebo nově
zvětšených T2 lézí během 12-ti měsíců
0,0 (1,7)* 1,0 (2,6)
Medián (průměr) počtu Gd-enhancujících lézí ve
12. měsíci
0,0 (0,2)** 0,0 (0,5)
Medián (průměr) změny objemu mozku v %
během 12-ti měsíců
-0,2 (-0,3)** -0,4 (0,5)
† Progrese disability definovaná jako zvýšení EDSS o 1 stupeň, potvrzené po 3 měsících
* p<0,01,** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a
Všechny analýzy klinických koncových parametrů byly intent-to-treat. MRI analýzy
používaly hodnotitelný soubor dat.

Pacienti, kteří ukončili 12 měsíců základní studie TRANSFORMS mohli vstoupit do
zaslepeného prodloužení studie (D2302E1) a dostávat fingolimod. Celkem se účastnilo pacientů, nicméně 3 z nich nebyli léčeni (n=356 pokračovalo s dávkou 0,5 mg, pokračovalo s dávkou 1,25 mg, 167 bylo převedeno z interferonu beta-1a na 0,5 mg a 174 z
interferonu beta-1a na 1.25 mg). Po 12 měsících (měsíc 24) bylo ve studii stále 882 pacientů
(86%). Mezi měsíci 12 a 24 činil ARR u pacientů s fingolimodem 0,5 mg v základní studii a
pokračující s dávkou 0,5 mg 0,20 (0,19 v základní studii). ARR u pacientů převedených z
interferon beta-1a na fingolimod 0,5 mg činil 0,33 (0,48 v základní studii).

Souhrnné výsledky studií D2301 a D2302 ukázaly konzistentní a statisticky významné snížení
ročního počtu relapsů ve srovnání s komparátory u podskupin definovaných na základě
pohlaví, věku, předchozí terapie roztroušené sklerózy, aktivity onemocnění nebo výchozího
skóre disability.

Další analýzy dat z klinických studií ukazují konzistentní účinky léčby u podskupin pacientů
s vysoce aktivní formou relabující-remitentní roztroušené sklerózy.

Pediatrická populace
Účinnost a bezpečnost jednou denně podávané dávky fingolimodu 0,25 mg nebo 0,5 mg (dávka
volena podle tělesné hmotnosti a měření expozice) byly stanoveny u pediatrických pacientů ve
věku 10 až <18 věku s relabující remitentní roztroušenou sklerózou.

Studie D2311 (PARADIGMS) byla dvojitě zaslepená, dvojitě maskovaná studie s aktivní
kontrolou s proměnlivou délkou trvání až do 24 měsíců, s 215 pacienty 10 až <18 let věku
(n=107 u fingolimodu, 108 u interferonu beta-1a 30 μg podávaných intramuskulární injekce
jednou týdně).

Medián hodnot pro charakterizaci stavu před léčbou byl: věk 16 let, medián doby trvání


choroby 1,5 roku a EDSS skóre 1,5. Většina pacientů byla ve stadiu 2 Tannerovy stupnice nebo
vyšším (94,4%) a byla nad >40 kg (95,3%). Celkově, 180 (84 %) pacientů dokončilo základní
část studie se studijní medikací (n=99 [92,5 %] fingolimod, 81 [75 %] s interferonem beta-1a).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4 Studie D2311 (PARADIGMS): hlavní výsledky

Fingolimod 0,25 mg
nebo
0,5 mg
Interferon beta-1a
30 μg
Klinické cílové parametry n=107 n=107#
Roční výskyt počtu relapsů (primární cílový parametr) 0,122** 0,Procento pacientů bez relapsu po 24 měsících 85,7** 38,MRI cílové parametry
Roční počet nových nebo nově zvětšených T2 lézí n=106 n=Upravený průměr 4,393** 9,Počet Gd-enhancujících T1 lézí nascan až do měsíce
n=105 n=Upravený průměr 0,436** 1,Roční četnost výskytu mozkové atrofie z hodnot před
léčbou až do měsíce n=96 n=Průměr nejmenších čtverců -0,48* -0,# Jeden pacient randomizovaný na interferon beta-1a intramuskulární injekce nebyl schopen
spolknout dvojitě maskovanou medikaci a studii nedokončil. Tento pacient nebyl zahrnut do
kompletní analýzy a bezpečnostní sady.
* p<0,05;** p<0,001, v porovnání s interferonem beta-1a.
Všechny analýzy klinických cílů byly součástí kompletního souboru testů.