Inzolfi Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastějšími nežádoucími účinky (výskyt ≥10 %) při dávce 0,5 mg byly bolesti hlavy (24,5 %), zvýšení
jaterních enzymů (15,2 %), průjem (12,6 %), kašel (12,3 %), chřipka (11,4 %), sinusitida (10,9 %) a bolesti


zad (10,0 %).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií a získané po uvedení na trh ze spontánních nebo literárních
hlášení jsou uvedeny níže. Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (<
1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestace
Velmi časté: Chřipka Sinusitida
Časté: Herpetické infekce
Bronchitida
Tinea versicolor
Méně časté: Pneumonie
Není známo: Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)** Kryptokokové
infekce**
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Časté: Bazocelulární karcinom (bazaliom)
Méně časté: Maligní melanom****
Vzácné: Lymfom***
Spinocelulární karcinom****
Velmi vzácné: Kaposiho sarkom****
Není známo: Karcinom z Merkelových buněk***
Poruchy krve a lymfatického systému
Časté: Lymfopenie
Leukopenie
Méně časté: Trombocytopenie
Není známo: Autoimunitní hemolytická anemie*** Periferní edém***
Poruchy imunitního systému
Není známo: Hypersenzitivita, včetně vyrážky, kopřivky a angioedému po zahájení
léčby***
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Zhoršená nálada


Poruchy nervového systému
Velmi časté: Bolest hlavy
Časté: Závrať
Migréna
Méně časté: Epileptické záchvaty
Vzácné: Posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES)*
Není známo: Závažná exacerbace onemocnění po přerušení léčby fingolimodem***
Poruchy oka
Časté: Rozmazané vidění
Méně časté: Makulární edém
Srdeční poruchy
Časté: Bradykardie
Atrioventrikulární blokáda
Velmi vzácné: Inverze T vlny***
Cévní poruchy
Časté: Hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Velmi časté: Kašel
Časté: Dušnost
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Průjem
Méně časté: Nauzea***
Poruchy jater a žlučových cest
Není známo: Akutní jaterní selhání***
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté: Ekzém
Alopecie
Svědění
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Bolest zad
Časté: Myalgie
Artralgie
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Časté: Astenie
Vyšetření
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních enzymů (zvýšená alaninaminotransferáza,
gamaglutamyltranspeptidáza, aspartátaminotransferáza)
Časté: Snížení tělesné hmotnosti***
Zvýšení hladiny triacylglycerolů v krvi
Méně časté: Snížení počtu neutrofilů
* Kategorie frekvencí byla založena na očekávané expozici přibližně 10 000 pacientů ve všech
klinických hodnoceních s fingolimodem.
** PML a kryptokokové infekce, včetně případů kryptokokové meningitidy, byly hlášeny po uvedení
na trh (viz bod 4.4).
*** Nežádoucí účinky ze spontánních hlášení a literatury
**** Kategorie frekvencí a hodnocení rizika byly založeny na odhadu expozice fingolimodu v dávce
0,5 mg u více než 24000 pacientů ve všech klinických studiích.


Popis vybraných nežádoucích účinků
Infekce
Ve studiích roztroušené sklerózy byla celková incidence infekcí (65,1 %) při léčbě dávkou 0,mg podobná incidenci při léčbě placebem. U pacientů léčených fingolimodem byly nicméně
častější infekce dolních cest dýchacích, zejména bronchitida a v menší míře herpetické infekce
a pneumonie.
Případy diseminované herpetické infekce, včetně fatálních případů, byly hlášeny i u dávky 0,mg.

V období po uvedení na trh byly hlášeny případy infekcí oportunními patogeny, jako jsou
virové (např. varicella zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JCV] vyvolávající
progresivní multifokální leukoencefalopatii, herpes simplex virus [HSV]), houbové (např.
kryptokoky včetně kryptokokové meningitidy) nebo bakteriální (např. atypické mykobakterie),
z nichž některé byly fatální (viz bod 4.4).

Po uvedení na trh byly v souvislosti s léčbou fingolimodem hlášeny infekce humánním
papilomavirem (HPV), včetně papilomu, dysplazie, tvorby bradavic a karcinomu souvisejícího
s HPV. Vzhledem k imunosupresivním vlastnostem fingolimodu, je při zohlednění očkovacích
doporučení vhodné před zahájením léčby fingolimodem zvážit vakcinaci proti HPV. Jako
standardní opatření se doporučuje pravidelné vyšetření, včetně PAP testu.

Makulární edém
Ve studiích roztroušené sklerózy se makulární edém vyskytl u 0,5 % pacientů léčených
doporučenou dávkou 0,5 mg a u 1,1 % pacientů léčených vyšší dávkou 1,25 mg. Většina
případů se objevila během prvních 3 - 4 měsíců léčby. Někteří pacienti udávali rozmazané
vidění nebo zhoršení zrakové ostrosti, ale jiní byli asymptomatičtí a diagnostikováni při
rutinním oftalmologickém vyšetření. Makulární edém se obecně po přerušení léčby spontánně
zlepšil nebo odezněl. Riziko rekurence po znovunasazení léčby nebylo hodnoceno.

Incidence makulárního edému je zvýšená u pacientů s roztroušenou sklerózou a anamnézou
uveitidy (17 % s anamnézou uveitidy vs. 0,6 % bez anamnézy uveitidy). Fingolimod nebyl
hodnocen u pacientů s roztroušenou sklerózou a diabetem mellitem, onemocněním, které je
spojeno se zvýšeným rizikem vzniku makulárního edému (viz bod 4.4). V klinických studiích
transplantace ledvin, ve kterých byli zahrnuti pacienti s diabetem mellitem, vedla léčba
fingolimodem 2,5 mg a 5 mg ke 2násobnému vzestupu incidence makulárního edému.

Bradyarytmie
Zahájení léčby vede k přechodnému poklesu srdeční frekvence a může být také spojeno se
zpomalením atrioventrikulárního převodu. V klinických studiích roztroušené sklerózy bylo
maximum poklesu srdeční frekvence pozorováno 6 hodin po zahájení léčby, průměrný pokles
srdeční frekvence byl 12-13 tepů/minutu při léčbě fingolimodem 0,5 mg. Vzácně byla při léčbě
dávkou fingolimodu
0,5 mg pozorována srdeční frekvence pod 40 tepů za minutu u dospělých a pod 50 tepů za
minutu u pediatrických pacientů. Průměrná srdeční frekvence se vrátila k výchozím hodnotám
během 1 měsíce chronické léčby. Bradykardie byly obecně asymptomatické, ale u některých
pacientů se objevily lehké až středně závažné příznaky včetně hypotenze, závratí, únavy a/nebo
palpitací, které se upravily během prvních 24 hodin po zahájení léčby (viz také body 4.4 a 5.1).

V klinických studiích roztroušené sklerózy byl atrioventrikulární blok 1. stupně (prodloužený
PR interval na EKG) pozorován po zahájení léčby u dospělých a pediatrických pacientů. V
klinických studiích u dospělých se objevil u 4,7 % pacientů léčených fingolimodem 0,5 mg, u
2,8 % pacientů na intramuskulárním interferonu beta-1a a u 1,6 % na placebu.
Atrioventrikulární blok 2. stupně byl pozorován u méně než 0,2 % dospělých pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg. Během postmarketingového sledování byly u fingolimodu v průběhu
šestihodinového monitorování po podání první dávky pozorovány izolované případy


přechodného spontánně se upravujícího kompletního AV bloku. Pacienti se spontánně zotavili.
Abnormality převodního systému pozorované v klinických studiích i během
postmarketingového sledování byly typicky přechodné, asymptomatické a upravily se během
prvních 24 hodin po zahájení léčby. Přestože většina pacientů nevyžadovala lékařskou
intervenci, jednomu pacientovi léčenému fingolimodem 0,5 mg byl podán isoprenalin
pro asymptomatický atrioventrikulární blok 2. stupně (Mobitz I).

V postmarketingovém období se objevily během 24 hodin od první dávky izolované příhody
s opožděným nástupem, včetně přechodné asystolie a neobjasněného úmrtí. V těchto případech
nelze vyloučit vliv současně podávaných léčivých přípravků a/nebo preexistujícího
onemocnění. Příčinná souvislost mezi těmito příhodami a fingolimodem je nejistá.

Krevní tlak
V klinických studiích roztroušené sklerózy byla léčba fingolimodem 0,5 mg spojena s
průměrným vzestupem systolického krevního tlaku přibližně o 3 mmHg a diastolického
krevního tlaku přibližně o 1 mmHg, změna se projevila přibližně 1 měsíc po zahájení léčby.
Tento vzestup trval při další léčbě. Hypertenze byla hlášena u 6,5 % pacientů léčených
fingolimodem 0,5 mg a u 3,3 % pacientů léčených placebem. Během post-marketingového
sledování byly hlášeny během prvního měsíce po zahájení léčby a v první den léčby případy
hypertenze, které mohou vyžadovat podání antihypertenziv nebo vysazení fingolimodu (viz
také bod 4.4, Účinky na krevní tlak).

Jaterní funkce
U dospělých a pediatrických pacientů s roztroušenou sklerózou léčených fingolimodem byly
hlášeny zvýšené jaterní enzymy. V klinických studiích u dospělých došlo u 8,0 % pacientů
léčených fingolimodem 0,5 mg k asymptomatickému vzestupu sérových hladin jaterních
aminotransferáz na ≥3x ULN (horní limit normy) a u 1,8 % na ≥5x ULN. U některých pacientů
došlo po znovuzahájení léčby k opakování elevace jaterních aminotransferáz, což podporuje
vztah k léčivému přípravku. V klinických studiích se zvýšení jaterních aminotransferáz
objevilo kdykoliv během léčby, ačkoliv většinou k tomu došlo během prvních 12 měsíců.
Hladiny ALT se vrátily k normálu přibližně 2 měsíce po přerušení léčby. U malého počtu
pacientů (n=10 na dávce 1,25 mg, n=2 na dávce 0,5 mg), u kterých došlo k vzestupu hladin
ALT ≥5x ULN a kteří pokračovali v léčbě fingolimodem, se hladina ALT vrátila k normálu
přibližně za 5 měsíců (viz také bod 4.4, Jaterní funkce).

Poruchy nervového systému
V klinických hodnoceních se u pacientů při podávání vyšších dávek fingolimodu (1,25 nebo
5,0 mg), objevily vzácné příhody postihující nervový systém, včetně ischemické a hemoragické
cévní mozkové příhody a atypických neurologických poruch, jako například případy podobné
akutní diseminované encefalomyelitidě (ADEM).

Po užití fingolimodu v klinických studiích i po uvedení na trh byly hlášeny případy
epileptických záchvatů, včetně status epilepticus.

Cévní poruchy
Vzácné případy okluzivního onemocnění periferních tepen se objevily u pacientů léčených
fingolimodem ve vyšších dávkách (1,25 mg).

Respirační systém
Při léčbě fingolimodem byly pozorovány mírné na dávce závislé poklesy hodnot usilovně
vydechnutého objemu za 1 vteřinu (FEV1) a difúzní kapacity pro oxid uhelnatý (DLCO), tyto
změny začínaly v 1. měsíci a poté zůstaly stabilní. Ve 24. měsíci bylo snížení od výchozích
hodnot v procentu predikovaného FEV1 2,7 % při léčbě fingolimodem 0,5 mg a 1,2 % u
placeba, tento rozdíl vymizel po ukončení léčby. Snížení DLCO ve 24. měsíci bylo 3,3 % u
fingolimodu 0,5 mg a 2,7 % u placeba (viz též bod 4.4, Respirační účinky).



Lymfomy
V obou klinických studiích i po uvedení na trh se objevily případy lymfomu různých typů
včetně jednoho fatálního případu B-lymfomu pozitivního na virus Epsteina-Barrové (EBV).
Výskyt případů non-Hodgkinova lymfomu (B-buněk a T-buněk) byl v klinických studiích vyšší
než očekávaná incidence v celkové populaci. Některé případy lymfomu T-buněk byly též
hlášeny po uvedení na trh, včetně případů kožního lymfomu T-buněk (mycosis fungoides) (viz
též bod 4.4, Malignity).

Hemofagocytární syndrom
U pacientů léčených fingolimodem byly v souvislosti s infekcí hlášeny velmi vzácné fatální
případy hemofagocytárního syndromu (HPS). HPS je vzácný stav popsaný ve spojitosti
s infekcí, imunosupresí a řadou autoimunitních onemocnění.

Pediatrická populace
V kontrolované pediatrické studii D2311 (viz bod 5.1) byl bezpečnostní profil u pediatrických
pacientů (10 až 18 let věku) léčených fingolimodem v dávce 0,25 mg nebo 0,5 mg celkově
podobný jako u dospělých pacientů. Ve studii bylo nicméně pozorováno více neurologických a
psychických poruch. Vzhledem k velmi omezeným znalostem z klinického hodnocení je u této
podskupiny nutná obezřetnost.

V pediatrické studii byly případy epileptických záchvatů hlášeny u 5,6 % pacientů léčených
fingolimodem a u 0,9 % pacientů léčených interferonem beta-1a.

Je známo, že v populaci s roztroušenou sklerózou se deprese a úzkost objevují s rostoucí
frekvencí. Deprese a úzkost byly rovněž hlášeny u pediatrických pacientů léčených
fingolimodem.

U pediatrických pacientů léčených fingolimodem byly pozorovány izolované případy mírného
zvýšení bilirubinu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu
léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-
ucinek.