Klacid Bezpečnost (v těhotenství)

Akutní toxicita
Intravenózní LD50 klarithromycinu u myší činí 184 mg/kg a 227 mg/kg na základě dvou izolovaných
studií. To je několikrát více než LD50 u potkanů (základ 64 mg/kg). U myší byly tyto hodnoty nižší
než po podání léku jinou cestou. Známkami toxicity jsou u obou druhů snížená aktivita, ataxie,
záškuby, tremor, dyspnoe a křeče.

Pitevní a histopatologické vyšetření přeživších myší ze studie s dosaženou LD50=184 mg/kg
neprokázalo žádné změny spojené s podáním klarithromycinu. Avšak během dalších studií na myších
a jiných zvířatech byly zaznamenány hrubé změny svědčící o plicním edému spolu s ostrůvkovitým až
difúzním temně červeným zbarvením plicních laloků některých akutně uhynulých zvířat. Ačkoliv lék
vyvolával obdobné účinky u myší i potkanů, byl pro potkany mnohem toxičtější. Přesný mechanismus
toxicity se nepodařilo odhalit. Přestože známky akutní toxicity vypovídaly o postižení centrálního
nervového systému, pitva prokázala u některých myší a potkanů plicní změny.

Akutní toxicita několika metabolitů po intravenózním podání myším je shrnuta v následující tabulce:


Sloučenina
LD50 (mg/kg)
Výchozí sloučenina 184 a M1 metabolit (desmethyl) M4 metabolit (descladinosyl) M5 metabolit (isohydroxy)
Známky toxicity zahrnovaly zpomalení pohybů, respirační nedostatečnost a klonické křeče. Je zřejmé,
že projevy toxicity těchto metabolitů jsou srovnatelné s účinky klarithromycinu jak kvalitou, tak
stupněm.

Akutní podráždění žilní stěny
Potenciální možnost iritace žilní stěny roztoky klarithromycinu byla sledována na marginální ušní žíle
králíků. Tato studie prokázala, že podání jednotlivých dávek i ve vysokých koncentracích (7,5 - mg/ml) je jen mírně dráždivé.

Subakutní toxicita
Testy subakutní toxicity při intravenózní aplikaci byly prováděny v průběhu jednoho měsíce při
podávání dávek 15, 50 a 160 mg/kg/den u potkanů a 5, 15 a 40 mg/kg/den u opic. Nejvyšší dávky
užité ve studiích na zjištění rozsahu u potkanů (rozsah od 20 do 640 mg/kg/den) a u opic (rozsah od do 80 mg/kg/den) byly systémově toxické pro játra, biliární systém a pro ledviny. Jsou to stejné cílové
orgány jako ve studiích, kde byl klarithromycin podáván perorálně.
Výskyt závažné iritace žilní stěny během jednoměsíčního podávání 160 mg/kg potkanům a 40 mg/kg
opicím omezil použití dávek dostatečně vysokých k vyvolání jasně demonstrovatelné toxicity pro
cílové orgány. Toto se nepodařilo eliminovat navzdory úsilí o maximalizaci dávky zvýšením
infundovaného objemu a snížením rychlosti infúze.
Netoxické dávky u potkanů a opic zjištěné v jednoměsíčních testech byly 15 a 50 mg/kg/den.

Embryotoxicita u potkanů
Potkanům bylo do ocasní žíly podáno 15, 50 a 160 mg/kg/den klarithromycinu. Signifikantní známky
toxicity pro matku se objevily při dávce 160 mg/kg/den (nepřibývání na váze a snížený příjem
potravy) a při 50 mg/kg/den (snížený příjem potravy). Lokální vliv testované látky se projevil otoky,
hematomy, nekrózou a ztrátou části ocasu u některých zvířat dostávajících nejvyšší dávky. Nebyl
zaznamenán žádný vliv na implantační místa nebo resorpci. Nebyly zaznamenány žádné kosterní či
orgánové abnormality, kromě výskytu samčích plodů s nesestouplými varlaty v proporci, která
odpovídala dávce.
Při perorálním podávání klarithromycinu potkanům v dávce 150 mg/kg/den byl pozorován velmi
nízký výskyt kardiovaskulárních anomálií. Tyto defekty nebyly pozorovány při intravenózní aplikaci
v dávkách do 160mg/kg/den (studie TA87-485).
Takže navzdory výrazné maternální toxicitě manifestující se žilní iritací, sníženým příjmem potravy a
nepřibýváním na váze, nebyly v preklinických studiích prokázány žádné známky embryotoxicity,
embryoletality nebo teratogenity.

Embryotoxicita u králíků
Skupinám březích králíků byl aplikován klarithromycin v dávkách 3, 10 a 30 mg/kg/den. Jedna samice
dostávající 3 mg/kg/den uhynula 29. den. Žilní iritace byla zaznamenána u kontrolní a u všech
léčebných skupin. Incidence a závažnost podráždění byla přímo úměrná koncentraci léčivé látky v
roztoku. Známky maternální toxicity se podařilo vyvolat při dávkách 30 mg/kg/den (nepřibývání na
váze a snížený příjem potravy). Výskyt potratů byl ve skupině dostávající 30 mg/kg/den signifikantně
vyšší než u kontrol, ale všechny potracené plody byly makroskopicky normální. Netoxické dávky na
vyvolání fetální toxicity byly 10 nebo 30 mg/kg/den.

Embryotoxicita u opic
Klarithromycin vyvolává ztráty plodů u opic, jestliže je podáván přibližně desetinásobek horní hranice
perorální dávky pro člověka (500 mg 2krát denně) počínaje 20. dnem gestace. Tento účinek je
připisován maternální toxicitě léku při vysokých dávkách. V další studii u těhotných opic při 2,5 až
5násobku obvyklé plánované maximální dávky (500 mg 2krát denně) se neobjevilo žádné zvláštní
riziko pro zárodek.
Dominantní letální test u myší, kterým byl podáván klarithromycin v dávce 1000 mg/kg/den
(přibližně 70x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí 500 mg dvakrát denně) byl
jednoznačně negativní pro jakoukoliv mutagenní aktivitu a ve studii segmentu I u potkanů léčených
dávkou až 500 mg/kg/den (přibližně 35x více, než je maximální klinická denní dávka u lidí) po dobu
80 dní nebyl zjištěn žádný důkaz funkčního zhoršení samčí fertility dané dlouhodobým vystavením
těmto velmi vysokým dávkám klarithromycinu.

Mutagenita
Byly provedeny studie na posouzení mutagenního potenciálu klarithromycinu jak v testu bez aktivace,
tak v testu aktivace mikrozómy potkaních jater (Amesův test). Výsledky těchto studií nevykazují
žádný mutagenní potenciál léčiva při koncentraci 25 a méně g na Petriho misku. Při koncentraci g byla látka toxická pro všechny testované kmeny.

Fertilita
Studie segmentu I prováděné u potkanů při perorálních dávkách do 500 mg/kg/den neprokázaly žádné
nežádoucí účinky na mužskou fertilitu spojené s klarithromycinem. Tato dávka je přibližně 1,9krát
vyšší než maximální doporučená dávka u lidí (1,0 g/den, i.v.), a to na základě plochy povrchu těla a
biologické dostupnosti 36 % po perorálním podání u potkanů.