Methotrexat accord Interakce

formy interakce).

Souběžná léčba methotrexátem a aplikace radioterapie může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a
osteonekrózy.

Intratekální a intravenózní podání methotrexátu může vést k akutní encefalitidě a akutní encefalopatii,
které mohou být fatální. U pacientů s periventrikulárním CNS lymfomem, kterým byl methotrexát
podáván intratekálně, byla hlášena mozková herniace.

Methotrexát a pleurální efuze/ascites
Methotrexát je z nahromaděných tekutin (např. pleurální efuze, ascites) eliminován pomalu. To vede
k prodloužení terminálního eliminačního poločasu a neočekávané toxicitě. U pacientů s významným
městnáním tekutin se před zahájením léčby doporučuje drenáž tekutin a sledování plazmatické hladiny
methotrexátu.

Pokud dojde k rozvoji stomatitidy, průjmu, hematemeze nebo k vylučování černé stolice, je třeba léčbu
methotrexátem ukončit z důvodu nebezpečí hemoragické enteritidy nebo úmrtí pro intestinální perforaci
nebo dehydrataci (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky).

Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové mohou zvyšovat nebezpečí toxicity methotrexátu.

Při intratekálním podáním nebo při podávání vysokých dávek nesmí být methotrexát mísen s roztoky,
které obsahují konzervační látky (viz také bod 6.6).

U malých dětí se nedoporučuje používat roztoky methotrexátu, které obsahují konzervační látku
benzylalkohol. Po intravenózní léčbě malých dětí roztoky obsahujícími konzervační látku

Stránka 5 z
benzylalkohol, byl hlášen rozvoj syndromu lapavého dechu (gasping syndrome) vedoucí k úmrtí. Mezi
příznaky patří rychlý nástup dýchacích obtíží, hypotenze, bradykardie a kardiovaskulární kolaps.

Infekce a imunologická onemocnění
Methotrexát musí být používán s velkou opatrností při aktivní infekci a je obvykle kontraindikován u
pacientů s manifestní supresí imunitní odpovědi nebo u kterých je imunodeficit prokázán laboratorními
testy.

Může se objevit pneumonie (která může v některých případech vést k respiračnímu selhání).
V souvislosti s léčbou methotrexátem se mohou vyskytnout potenciálně fatální oportunní infekce včetně
pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci. Pokud pacient vykazuje plicní příznaky, je třeba vzít v
úvahu možnost pneumonie způsobené Pneumocystis jiroveci (viz bod 4.8).

Imunizace
Methotrexát může narušovat výsledky imunologických testů. Imunizace po očkování může být při léčbě
methotrexátem méně účinná. V přítomnosti inaktivních, chronických infekcí (např. herpes zoster,
tuberkulóza, hepatitida B nebo C) je vzhledem k možné aktivaci třeba postupovat obzvláště opatrně.
Imunizace živými viry se obvykle nedoporučuje.

Kožní toxicita: Vzhledem k riziku fototoxicity se pacient musí vyhnout přímému slunečnímu záření a
soláriu.

Monitorování léčby
Pacienti léčení methotrexátem musí být pečlivě sledováni, aby bylo možné okamžitě odhalit případné
toxické účinky. Analýzy před léčbou musí zahrnovat krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu a
počtu trombocytů, hladiny jaterních enzymů, vyšetření hepatitidy B a C a provedení testů renálních
funkcí a rentgenu plic. Toxické účinky methotrexátu se mohou vyskytnout i při nízkých dávkách a je
proto důležité léčené pacienty pečlivě sledovat. Pokud jsou nežádoucí účinky odhaleny včas, je většina
z nich reverzibilní.

Pacienta je třeba sledovat po zahájení léčby nebo při změně dávky, nebo během období, ve kterém
existuje zvýšené riziko zvýšení hladin methotrexátu (např. při dehydrataci).

Podle potřeby se musí provádět biopsie kostní dřeně.

Sledování sérových hladin methotrexátu může významně snížit toxicitu methotrexátu a je proto
nezbytné pravidelně monitorovat sérové hladiny methotrexátu v závislosti na dávkování a léčebném
protokolu.

Leukopenie a trombocytopenie se obvykle objevují 4 – 14 dní po podání methotrexátu. Ve vzácných
případech může dojít k relapsu leukopenie 12 – 21 dní po podání methotrexátu. Terapie methotrexátem
má pokračovat pouze pokud přínosy převáží rizika závažné myelosuprese (viz bod 4.2).

Útlum krvetvorby: Útlum krvetvorby vyvolaný methotrexátem se může objevit náhle a při zdánlivě
bezpečných dávkách. V případě významného poklesu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba
okamžitě ukončena a zahájena vhodná podpůrná léčba. Pacienti musí být poučeni, aby hlásili všechny
příznaky svědčící o infekci. U pacientů, kteří souběžně užívají hematotoxickou léčbu (např. leflunomid),
je třeba pečlivě sledovat krevní obraz a trombocyty.

Testy jaterních funkcí: Zvláštní pozornost je třeba věnovat vzniku jaterní toxicity. Pokud se objeví
jakékoli abnormality testů jaterních funkcí nebo jaterní biopsie nebo pokud takové abnormality
vzniknou během léčby, nemá být léčba zahájena nebo má být ukončena. Tyto abnormality by se měly
během dvou týdnů vrátit k normálu; poté lze v léčbě pokračovat, pokud to ošetřující lékař uzná za
vhodné. K tomu, zda opakované testy biochemie jaterních funkcí nebo propeptid kolagenu typu III

Stránka 6 z
mohou dostatečně detekovat hepatotoxicitu, je zapotřebí dalšího výzkumu. Takové vyšetření by mělo
odlišit pacienty, kteří nemají žádné rizikové faktory a pacienty, u nichž jsou rizikové faktory přítomny,
např. nadměrná konzumace alkoholu v anamnéze, trvalé zvýšení hladin jaterních enzymů, jaterní
onemocnění v anamnéze, rodinná anamnéza dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezita
nebo kontakt s hepatotoxickými léčivými přípravky či chemikáliemi v anamnéze a dlouhodobá léčba
methotrexátem či kumulativními dávkami 1,5 g nebo vyššími.

Screening jaterních enzymů v séru: u 13 – 20 % pacientů bylo hlášeno přechodné zvýšení hladin
transamináz na dvojnásobek nebo trojnásobek horní hranice normálu. V případě trvalého zvýšení
jaterních enzymů má být zváženo snížení dávky nebo ukončení terapie.

Inzulin-dependentní diabetes
Pacienti trpící inzulin dependentním diabetem mají být pečlivě monitorováni z důvodu možného
výskytu cirhózy nebo zvýšení hladin transamináz.

Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být, vzhledem k potenciálně toxickým účinkům na játra, během
léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky, a pacienti by se měli vyhnout
konzumaci alkoholu nebo by ji měli významně omezit (viz bod 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají
jiné hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid), je třeba pečlivěji sledovat hladiny jaterních
enzymů. Totéž je třeba zvážit, je-li souběžně podávána hematotoxická léčba.

U pacientů, kterým je podáván methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy;
v takovém případě musí být léčba methotrexátem ukončena. Pokud nedojde k samovolnému ústupu
lymfomu, je nutné zahájit cytotoxickou léčbu.

Funkce ledvin: Léčba methotrexátem má být u pacientů s poruchou funkce ledvin monitorována
pomocí vyšetření renálních funkcí a analýzy moči, neboť eliminace methotrexátu je při porušené funkci
ledvin nižší, což může vést k závažným nežádoucím účinkům.
U pacientů s možnou poruchou funkce ledvin (např. starší pacienti) je nutné funkci ledvin pečlivě
sledovat. To platí především při souběžném podání léčivých přípravků, které ovlivňují exkreci
methotrexátu a mohou způsobit poškození ledvin (např. nesteroidní protizánětlivé látky) nebo které
mohou vést k poruše krvetvorby. Dehydratace může toxicitu methotrexátu rovněž zvyšovat. Doporučuje
se alkalizace moči a zvýšení diurézy.

Dýchací systém: Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená
s krevní eozinofilií, přičemž hlášena byla i úmrtí. Příznaky typicky zahrnují dyspnoi, kašel (obzvláště
suchý, neproduktivní kašel) a horečku, jejíž výskyt by měl být monitorován při každé kontrolní
návštěvě. Pacienty je třeba informovat o riziku pneumonitidy a poučit je, že pokud u nich dojde k rozvoji
přetrvávajícího kašle nebo dyspnoe, mají okamžitě kontaktovat ošetřujícího lékaře.

Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní
alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při
podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

U pacientů s plicními příznaky je třeba léčbu methotrexátem ukončit a provést důkladné vyšetření
(včetně rentgenu plic) k vyloučení infekce. Pokud existuje podezření na to, že má pacient plicní chorobu
vyvolanou methotrexátem, je třeba zahájit léčbu kortikosteroidy a léčbu methotrexátem znovu
nezahajovat.

Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a ukončení léčby methotrexátem. Pneumonitida se může
objevit při jakékoli dávce.

Vitaminové přípravky nebo jiné produkty obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich
deriváty mohou snížit účinnost methotrexátu.


Stránka 7 z
Děti
Methotrexát má být u dětských pacientů používán s opatrností. Léčba se má řídit aktuálně
publikovanými léčebnými protokoly pro děti. Byla hlášena závažná neurotoxicita, často manifestující
se jako generalizované nebo fokální záchvaty, přičemž jejich frekvence je nečekaně vyšší u dětských
pacientů s akutní lymfoblastickou leukémií, kteří byli léčeni středně vysokými dávkami intravenózního
methotrexátu (1 g/m2). U symptomatických pacientů byly na diagnostických zobrazovacích vyšetřeních
často patrny leukoencefalopatie a/nebo mikroangiopatické kalcifikace.

Starší pacienti
Vzhledem ke zhoršení funkce jater a ledvin i snížení zásob kyseliny listové, má být u starších pacientů
zváženo podávání relativně nízkých dávek. Tito pacienti musí být pečlivě sledováni pro výskyt časných
příznaků toxicity.

Sodík
Injekce methotrexátu obsahuje 345,59 mg (15,033 mmol) sodíku na maximální denní dávku (1800 mg).
To je třeba vzít v úvahu u pacientů dodržujících dietu s omezeným přísunem sodíku.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Ciprofloxacin
Vylučování methotrexátu může být sníženo (zvýšené riziko toxicity).

Nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID).
Nesteroidní protizánětlivá léčiva nesmí být podávána před nebo souběžně s vysokými dávkami
methotrexátu, které se používají k léčbě onemocnění jako je osteosarkom. Souběžné podávání
nesteroidních protizánětlivých léčiv a methotrexátu ve vysokých dávkách vedlo dle hlášení ke zvýšení
hladin methotrexátu, které se také déle udržely, což vedlo k úmrtí z důvodu závažné hematologické a
gastrointestinální toxicity. Po podání nesteroidních protizánětlivých léčiv a salicylátů u zvířecích
modelů bylo hlášeno snížení tabulární sekrece methotrexátu, což může v důsledku vyšších hladin
methotrexátu zvyšovat jeho toxicitu. Souběžná léčba nesteroidními protizánětlivými léčivy a nízkými
dávkami methotrexátu musí být proto podávána s opatrností.

Oxid dusný
Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátů, což vede ke zvýšené
toxicitě projevující se těžkou nepředvídatelnou myelosupresí a stomatitidou a v případě intratekálního
podání k zvýšené závažné a nepředvídatelné neurotoxicitě. I když lze tento účinek omezit podáním
kalcium-folinátu, je třeba se vyhnout souběžnému používání oxidu dusného a methotrexátu.

Leflunomid
Methotrexát v kombinaci s leflunomidem může zvyšovat riziko pancytopenie.
Probenecid
Probenecid snižuje renální tubulární transport a jeho použití společně s methotrexátem je proto nutné se
vyhnout.

Peniciliny
Peniciliny mohou snižovat renální clearance methotrexátu. V kombinaci s vysokými a nízkými dávkami
methotrexátu byla pozorována hematologická a gastrointestinální toxicita.

Perorální antibiotika
Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá
antibiotika, mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální
cirkulací inhibicí střevní mikroflóry, a tak ovlivňovat metabolismus methotrexátu zprostředkovaný
bakteriemi. Trimethoprim/sulfamethoxazol v ojedinělých případech zvyšoval u pacientů léčených

Stránka 8 z
methotrexátem myelosupresi, pravděpodobně kvůli snížené tubulární sekreci a/nebo aditivnímu
antifolátovému účinku.

Chemoterapeutika
Při podávání vysokých dávek methotrexátu v kombinaci s potenciálně nefrotoxickými
chemoterapeutiky (např. cisplatinou) bylo pozorováno zvýšení renální toxicity.

Radioterapie
Souběžná léčba methotrexátem a radioterapií může zvýšit riziko nekrózy měkkých tkání a osteonekrózy.

Cytarabin
Souběžná léčba cytarabinem a methotrexátem může zvyšovat riziko závažných neurologických
nežádoucích účinků od bolesti hlavy po paralýzu, kóma a příhody podobné cévní mozkové příhodě.

Hepatotoxické přípravky
Riziko zvýšené hepatotoxicity při podávání methotrexátu souběžně s jinými hepatotoxickými přípravky
nebylo dosud zkoumáno. Hepatotoxicita však byla v těchto případech hlášena. U pacientů, kterým je
podávána souběžná léčba léčivy se známým hepatotoxickým účinkem (např. leflunomid, azathioprin,
sulfasalazin, retinoidy), musí být pečlivě monitorovány příznaky zvýšení hepatotoxicity.

Theofylin
Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Hladiny theofylinu musí být proto během souběžné
léčby s methotrexátem monitorovány.

Merkaptopurin
Methotrexát zvyšuje plazmatické koncentrace merkaptopurinu. Při kombinaci methotrexátu a
merkaptopurinu proto může být nutné upravit dávku.

Léčiva se silnou vazbou na plazmatické bílkoviny
Methotrexát se částečně váže na sérový albumin. Jiné, silně se vážící léčivé přípravky, jako jsou
salicyláty, fenylbutazon, fenytoin a sulfonamidy, mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu jeho
vyvázáním.

Furosemid
Vzhledem ke kompetitivní inhibici tubulární sekrece může souběžné podávání furosemidu a
methotrexátu vést ke zvýšení hladin methotrexátu.

Vitaminy
Vitaminové přípravky obsahující kyselinu listovou nebo její deriváty mohou způsobovat sníženou
odpověď na systémově podávaný methotrexát. Stavy spojené s nedostatkem kyseliny listové však
mohou zvyšovat riziko toxicity methotrexátu.

Inhibitory protonové pumpy
Literární údáje ukazují, že současné podávání inhibitorů protonové pumpy a methotrexátu, zejména při
vysokých dávkách, může vést ke zvýšeným a déle trvajícím plazmatickým hladinám methotrexátu
a/nebo jeho metabolitů, což může vést k toxicitě methotrexátu.