Montelukast mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4 a LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou
uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické
mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích
cestách člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu,
cévní permeability a zmnožení eozinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený β-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku
navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u
dospělých a pediatrických pacientů počty eozinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U
dospělých a pediatrických pacientů od 2 do 14 let věku, montelukast v porovnání s placebem snižoval
počty eozinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby β-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení
pacienty hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u
placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast v
porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-
agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně s
využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u
montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s
Stránka 9 z
použitím β-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento
pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů
léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími
hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez
ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní
léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání, potíží s
dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snižoval
používání β-agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu.
U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených placebem.
Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s
placebem významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,exacerbací), [exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími
použití β-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu].
Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku s intermitentním
astmatem, ale nikoli s perzistentním astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba
montelukastem, buď v režimu 4 mg jednou denně, nebo jako série 12denních léčebných kúr, které
byly vždy zahájeny při nástupu epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými
montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických
epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující použití zdrojů na zdravotní péči, jako je
neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními
nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a
snižoval používání β-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days,
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za
celou dobu
12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve
skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi
skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný
metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9),
nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.

Stránka 10 z
Jak montelukast, tak flutikazon rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:

FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru
ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 získaný
metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06 – 0,02. Střední
hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené
montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikazonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny
výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: -2,% s 95% intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7.

Procento dnů, kdy byl použit β-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z
38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta dnů,
kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95% intervalem
spolehlivosti 0,9, 4,5.

Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení
astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo
hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikazonem 25,6; odds
ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84).

Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve
skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti
2,9; 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na
dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu
k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl
během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž
prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles
FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl
17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo
perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému
zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích
hodnot celkového používání β-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).