Stránka 1 z
Sp. zn. suklsa sukls185375/2019, sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelukast Mylan 4 mg žvýkací tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna 4 mg žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum, odpovídající montelukastum 4 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna žvýkací tableta obsahuje 2 mg aspartamu (E 951).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta

Bílá nebo téměř bílá, oválná, bikonvexní tableta (o velikosti 9,5 mm x 4,9 mm) s vyraženým “M” na
jedné straně a “MS1” na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů
ve věku 2 až 5 let s mírným až středně těžkým přetrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně
zvládána inhalačními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících β-agonistů “podle
potřeby” neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg může být rovněž použit jako alternativní léčba k nízkým dávkám
inhalačních kortikosteroidů u pacientů ve věku od 2 do 5 let s mírným přetrvávajícím astmatem bez
závažných astmatických záchvatů v nedávné anamnéze, které by vyžadovaly použití perorálních
kortikosteroidů, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod
4.2).

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg je rovněž indikován k profylaxi astmatu pro pacienty od 2 let a
starších, kde je převládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tento léčivý přípravek musí být podáván pediatrickým pacientům pod dozorem dospělé osoby.

Dávkování u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let je jedna 4 mg žvýkací tableta jednou denně,
Stránka 2 z
která se užívá večer.

U této věkové skupiny není třeba žádná úprava dávkování. Léková forma žvýkacích tablet se
nedoporučuje do věku 2 let. Tablety je třeba před spolknutím rozžvýkat. U dětí, které mají problémy s
příjmem žvýkacích tablet, jsou obvykle k dispozici jiné lékové formy např. granule.

Obecná doporučení: Terapeutické účinky montelukastu na parametry zvládání astmatu se projeví
během jednoho dne. Pacienty je nutno poučit, aby v užívání přípravku Montelukast Mylan 4 mg
pokračovali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejně jako v obdobích jeho zhoršení.

U pacientů s renální insuficiencí ani u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater
není nutná úprava dávkování. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici
žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg jako alternativní léčebná možnost nahrazující nízké dávky
inhalačních kortikosteroidů pro mírné perzistující astma:
Montelukast není doporučen jako monoterapie pacientů se středně závažným přetrvávajícím astmatem.
Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých
dávkách u dětí s mírným přetrvávajícím astmatem přichází v úvahu pouze u pacientů, kteří v nedávné
anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a
u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné
přetrvávající astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, ale
méně než jednou denně, noční symptomy více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, plicní
funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následně (obvykle během jednoho měsíce) nedosáhne
uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit potřebu dodatečné nebo jiné protizánětlivé léčby
založené na krokovém schématu léčby astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na zvládání astmatu
pravidelně kontrolovat.

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg jako profylaxe astmatu u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let,
u kterých je převažujícím projevem bronchokonstrikce vyvolaná fyzickou zátěží.
U pediatrických pacientů ve věkovém rozmezí 2 až 5 let může být námahou vyvolaná
bronchokonstrikce převažujícím projevem persistentního astmatu, které vyžaduje léčbu inhalačními
kortikoidy. Pacienti musí být po 2 až 4 týdnech léčby montelukastem vyhodnoceni. Pokud se
nedosáhne uspokojivé odpovědi na léčbu, musí být zvážena přídatná nebo odlišná léčba.

Léčba přípravkem Montelukast Mylan 4 mg v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu.
Pokud se léčba montelukastem používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům, nesmí
se inhalační kortikosteroidy přípravkem Montelukast Mylan 4 mg nahradit náhle (viz bod 4.4).

Pro dospělé a dospívající od 15 let věku jsou k dispozici 10 mg potahované tablety.

Pediatrická populace
Přípravek Montelukast Mylan 4 mg, žvýkací tablety nepodávejte dětem mladším 2 let. Bezpečnost a
účinnost 4mg žvýkacích tablet montelukastu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
Pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let věku jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety.
Pro pediatrické pacienty od 2 do 5 let věku jsou k dispozici 4mg žvýkací tablety.

Stránka 3 z
Způsob podání
Perorální podání.

Pokud se užívá s jídlem, přípravek Montelukast Mylan 4 mg se má užívat 1 hodinu před jídlem nebo hodiny po jídle.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bode 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů
astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud
k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační β-agonisty. Pokud pacienti
budou potřebovat více inhalačních krátkodobě působících β-agonistů než obvykle, musí co nejdříve
vyhledat svého lékaře.

Montelukast nesmí být náhle nahrazen inhalačními nebo perorálními kortikosteroidy.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze dávku perorálních kortikosteroidů při současném
podávání montelukastu snížit.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit
systémová eozinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými s Churg-
Straussové syndromem, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly
občas spojeny se snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Přestože možná souvislost s
antagonismem leukotrienových receptorů nebyla potvrzena, lékař si musí být u svých pacientů vědom
rizika eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací a/nebo
neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich léčebné
režimy přehodnoceny.

U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali montelukast byly hlášeny neuropsychiatrické reakce
(viz bod 4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické reakce. Pacienti a/nebo
ošetřující osoby mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn informovali lékaře. Pokud se
takové případy vyskytnou, lékaři by měli pečlivě zvážit rizika a přínosy pokračování v léčbě
montelukastem.

Léčba montelukastem nemá vliv na to, že pacientům s astmatem vyvolaným kyselinou
acetylsalicylovou je nutné zabránit v užívání kyseliny acetylsalicylové a dalších nesteroidních
protizánětlivých léčiv.

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg obsahuje aspartam a sodík
Aspartam se po perorálním podání hydrolyzuje v gastrointestinálním traktu. Jedním z hlavních
produktů hydrolýzy je fenylalanin. Pacienti s fenylketonurií mají vzít v úvahu, že jedna 4mg žvýkací
tableta obsahuje fenylalanin v množství odpovídajícím 1,12 mg fenylalaninu v jedné dávce.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
Stránka 4 z


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě
astmatu. Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky
významné účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednizon, prednizolon, perorální
kontraceptiva (ethinylestradiol/norethisteron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl
současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP
3A4, 2C8 a 2C9 je, zejména u dětí, potřebná opatrnost při jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4,
2C8 a 2C9 jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie prokázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií
lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací reprezentant substrátu léčiv
metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje. U
montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem
(např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem pro CYP 2C8, a do menší míry také 2C9 a
3A4. V klinických studiích lékových interakcí zahrnujících montelukast a gemfibrozil (inhibitor CYP
2C8 a 2C9) zvyšoval gemfibrozil systémovou expozici montelukastu 4,4-krát. Není nutná žádná
rutinní úprava dávkování montelukastu při současném podávání s gemfibrozilem nebo jinými silnými
inhibitory CYP 2C8, ale lékař si musí být vědom možnosti zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Na základě in vitro údajů se klinicky významné lékové interakce se slabšími inhibitory CYP 2C(např. trimethoprim) nepředpokládají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem, silným
inhibitorem CYP3A4, nevedlo k žádnému významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.

Omezené údaje z dostupných těhotenských databází nenaznačují příčinnou souvislost mezi
montelukastem a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny po celosvětovém
uvedení na trh.

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg lze v těhotenství užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně
nezbytné.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast vylučuje do lidského mléka.

Přípravek Montelukast Mylan 4 mg mohou kojící matky užívat pouze, pokud se má za to, že to je jasně
nezbytné.
Stránka 5 z

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Montelukast nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Nicméně jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických studiích na pacientech s perzistentním astmatem hodnocen následovně:
• 10 mg potahované tablety na přibližně 4 000 dospělých a dospívajících pacientů ve věku 15 let
a starších,
• 5 mg žvýkací tablety na přibližně 1 750 pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let a
• 4 mg žvýkací tablety na 851 pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let.
Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovně:
• 4 mg granule a žvýkací tablety u 1 038 pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku

Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem v
klinických studiích hlášeny často (≥ 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených
placebem:

Třída orgánových
systémů
Dospělí a dospívající
pacienti od 15 let
věku (dvě 12týdenní
studie; n=795)
Pediatričtí pacienti
od 6 do 14 let věku
(jedna 8týdenní
studie; n=201) (dvě
56týdenní studie;
n=615)
Pediatričtí pacienti
od 2 do 5 let věku
(jedna 12týdenní
studie; n=461)
(jedna 48týdenní
studie; n=278)
Poruchy nervového
systému
bolest hlavy bolest hlavy
Gastrointestinální
poruchy
bolest břicha bolest břicha
Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až
roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let po dobu
alespoň
měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Bezpečnostní
profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.

Stránka 6 z
Postmarketingové sledování

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a
pod specifickým názvem odpovídající kategorie v následující tabulce. Frekvence výskytu byla
odhadnuta na základě relevantních klinických studií.

Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence výskytu *
Infekce a infestace infekce horních cest dýchacích 1 Velmi časté
Poruchy krve a
lymfatického systému
zvýšená tendence ke krvácení Vzácné
trompocytopenie Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe Méně časté
infiltrace jater eozinofily Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy abnormální sny včetně nočních můr,
insomnie, somnambulismus, úzkost,
agitovanost včetně agresivního nebo
nepřátelského chování, deprese,
psychomotorická hyperaktivita (včetně
podráždění, neklidu, tremor§)
Méně časté
poruchy pozornosti, poruchy paměti, tik Vzácné
halucinace, dezorientace, sebevražedné
myšlenky a chování (sebevražedné sklony),
obsedantně-kompulzivní symptomy,
dysfemie
Velmi vzácné
Poruchy nervového
systému
závrať, ospalost, parestezie/hypoestezie,
záchvaty

Méně časté
Srdeční poruchy palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
epistaxe

Méně časté
Churg-Straussové Syndrom (CSS)
(viz bod 4.4), plicní eozinofilie
Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
průjem2, nauzea2, zvracení2 Časté
sucho v ústech, dyspepsie Méně časté
Poruchy jater a
žlučových cest
zvýšené hladiny sérových transamináz (ALT,
AST)
Časté
hepatitida (včetně cholestatického,
hepatocelulárního a smíšeného poškození
jater)

Very Vzácné
Poruchy kůže a podkožní vyrážka Časté
Stránka 7 z
tkáně tvorba modřin, kopřivka, pruritus Méně časté
angioedém Vzácné
erythema nodosum, erythema multiforme Velmi vzácné
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
artralgie, myalgie včetně svalových křečí

Méně časté
Poruchy ledvin a
močových cest
enuréza u dětí

Méně časté

Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
pyrexie2 Časté
astenie/únava, malátnost, edém Méně časté
* Frekvence výskytu: Definované pro každý nežádoucí účinek podle incidence uvedené v databázi
klinických studií: Velmi časté (≥1/10), Časté (≥1/100 až <1/10), Méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
Vzácné (≥1/10 000 až, <1/1 000), Velmi vzácné (<1/10 000).

Tento nežádoucí účinek, uváděný jako velmi časté u pacientů, kteří užívali montelukast, byl také
hlášen jako velmi častý u pacientů, kteří dostávali v klinických studiích placebo.

Tento nežádoucí účinek, hlášen jako častý u pacientů, kteří užívali montelukast, byl také hlášen jako
častý u pacientů, kteří dostávali v klinických studiích placebo.
§ Kategorie četnosti: vzácné

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů v
dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně
jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení na trh a během klinických hodnocení byly hlášeny případy akutního předávkování
montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně
61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním
profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné
nežádoucí účinky.

Příznaky předávkování
Stránka 8 z
Nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly
bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba předávkování
Neexistují žádné specifické informace o léčbě předávkování montelukastem. Není známo, zda je
montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptorů
ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4 a LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou
uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické
mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích
cestách člověka a které ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu,
cévní permeability a zmnožení eozinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený β-agonistou byl k bronchodilatačnímu účinku
navozenému montelukastem aditivní. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u
dospělých a pediatrických pacientů počty eozinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). U
dospělých a pediatrických pacientů od 2 do 14 let věku, montelukast v porovnání s placebem snižoval
počty eozinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem, vykázal
významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální
výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min) a významné
snížení celkové spotřeby β-agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení
pacienty hlášených skór denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než u
placeba.

Studie na dospělých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku inhalačních
kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus montelukast v
porovnání s beklometasonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s použitím β-
agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně s
využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEV1 u
montelukastu v porovnání s beklometasonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném pořadí; v porovnání s
Stránka 9 z
použitím β-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento
pacientů léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů
léčených beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími
hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez
ohledu na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný kromoglykát sodný). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další základní
léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání, potíží s
dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž snižoval
používání β-agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení astmatu.
U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených placebem.
Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s
placebem významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,exacerbací), [exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími
použití β-agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu].
Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1.

V placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů od 6 měsíců do 5 let věku s intermitentním
astmatem, ale nikoli s perzistentním astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba
montelukastem, buď v režimu 4 mg jednou denně, nebo jako série 12denních léčebných kúr, které
byly vždy zahájeny při nástupu epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými
montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických
epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující použití zdrojů na zdravotní péči, jako je
neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními
nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min) a
snižoval používání β-agonistů „dle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikazonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let s mírným přetrvávajícím astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days,
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za
celou dobu
12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve
skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi
skupinami ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný
metodou nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9),
nicméně v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.

Stránka 10 z
Jak montelukast, tak flutikazon rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly zvládání astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:

FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru
ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení FEV1 získaný
metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06 – 0,02. Střední
hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV1 v % byla 0,6 % ve skupině léčené
montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikazonem. Rozdíl ve středních hodnotách změny
výchozích hodnot predikovaného FEV1 v % získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: -2,% s 95% intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7.

Procento dnů, kdy byl použit β-agonista se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z
38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě procenta dnů,
kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,7 s 95% intervalem
spolehlivosti 0,9, 4,5.

Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení
astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře, pohotovosti nebo
hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené flutikazonem 25,6; odds
ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84).

Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo ve
skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem spolehlivosti
2,9; 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na
dospělých (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; čas do návratu
k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento účinek byl
během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovněž
prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve věku od 6 do 14 let (maximální pokles
FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl
17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U astmatických pacientů citlivých na kyselinu acetylsalicylovou současně léčených inhalačními a/nebo
perorálními kortikosteroidy vedla léčba montelukastem v porovnání s placebem k významnému
zlepšení zvládání astmatu (změna výchozích hodnot FEV1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích
hodnot celkového používání β-agonistů -27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10mg potahovaných tablet se u
dospělých na lačno střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosáhne 3 hodiny
(Tmax) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická
dostupnost a Cmax nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v
klinických hodnoceních, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování
Stránka 11 z
příjmu potravy.

V případě 5mg žvýkacích tablet se u dospělých na lačno Cmax dosáhne 2 hodiny po podání. Střední
hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.

Po podání 4mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům ve věku 2 až 5 let na lačno se Cmax dosáhne
hodiny po podání. Střední hodnota Cmax je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota Cmin je nižší než
u dospělých, kterým se podávají 10mg tablety.

Distribuce
Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném
stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 litrů. Studie na potkanech provedené s radioaktivně
značeným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly
koncentrace radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních
minimální.

Biotransformace
Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí
v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem metabolismu montelukastu. K metabolismu dále v malé
míře přispívají CYP 3A4 a 2C9. Bylo nicméně prokázáno, že itrakonazol, inhibitor CYP 3A4, nevede
ke změně farmakokinetických proměnných montelukastu u zdravých pacientů léčených 10 mg
montelukastu denně. Na základě in vitro výsledků s lidskými jaterními mikrozomy, neinhibují
terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2,
2A6, 2C19, or 2D6. Podíl metabolitů na terapeutický účinek montelukastu je minimální.
Eliminace
Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po
perorální dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru
stolice, přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti
montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř
výhradně žlučí.
Vlastnosti u pacientů
U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou nedostatečností jater není úprava
dávky potřebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku
skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce
ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů se závažnou
poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre >9).

Při vysokých dávkách montelukastu (20ti a 60ti násobek doporučené dávky pro dospělé) byl
pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce mg jednou denně pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukózy,
Stránka 12 z
fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Projevy toxicity u zvířat představovaly zvýšenou
sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům
docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém
dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek
systémové expozice pozorované při klinické dávce). Ve studiích na zvířatech montelukast při
systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici více než 24násobně neovlivňoval
fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den
(>69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles tělesné hmotnosti mláďat.
Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při systémové expozici více než
24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při klinické dávce pozorována
vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo
prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů (15 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k
žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro dospělé
(vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek
systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani nevedl k rozvoji
nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát
Natrium-lauryl-sulfát
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Aspartam (E 951)
Třešňové aroma (obsahuje kukuřičný maltodextrin, benzylalkohol (E 1519), triethyl-citrát (E 1505))

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

Blistry: 3 roky
HDPE lahvičky: 3 roky. Po otevření spotřebujte do 100 dní.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Stránka 13 z
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PA/Al/PE-Al blistry v balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 nebo 200 žvýkacích
tabletách.

PA/Al/PE-Al perforované jednodávkové blistry v papírové krabičce v balení po 28x1 žvýkací tabetě.

Bílé HDPE lahvičky s bílým neprůhledným PP víčkem, uvnitř lahvičky s absorpční vatou a
vysoušedlem v balení po 28, 56, 100, 112, 200 nebo 500 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

14/234/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 18. 10.
10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 8.