Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Nykob 5 mg potahované tablety
Nykob 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Nykob 5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 76 mg laktózy a 0,096 mg lecitinu (sójového) v jedné potahované
tabletě.
Nykob 10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 152 mg laktózy a 0,192 mg lecitinu (sójového) v jedné
potahované tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Nykob 5 mg potahované tablety:
Bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 8,1 mm±0,1 mm a tloušťce 3,1 mm±0,2 mm.
Nykob 10 mg potahované tablety:
Bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 10,1 mm±0,1 mm a tloušťce 4,1 mm±0,2 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
Olanzapin je účinný při udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na
začátku léčby odpověděli zlepšením.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
Olanzapin je indikovaný k prevenci recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou,
u kterých léčba manické epizody olanzapinem byla účinná (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dospělí
Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v
kombinaci (viz bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární afektivní poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den. U pacientů,
kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte pro prevenci rekurence v terapii stejnou
dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla
pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle
klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může
být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 20 mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném
klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla provádět v intervalech kratších než 24 hodin.
Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou. Při
vysazování olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v
odůvodněných případech zvážena (viz bod 4.4).
Porucha ledvin a/nebo jater
Je vhodné zvážit nižší počáteční dávku (5 mg) u těchto pacientů. V případě středně závažného
poškození jater (cirhóza, Child-Pughova třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg
a zvyšována by měla být opatrně.
Kuřáci
Nekuřákům ve srovnání s kuřáky není třeba upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.
Metabolizmus olanzapinum může být kouřením indukován. Doporučuje se klinický monitoring a
pokud je to nutné, lze zvážit zvýšení dávky olanzapinum (viz bod 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který zpomaluje metabolismus (ženské pohlaví, vyšší věk,
nekuřák), by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek u těchto pacientů by mělo být
obezřetné, i když je indikované.
(Viz body 4.5 a 5.2)
Pediatrická populace
Podávání olanzapinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům
o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. V krátkodobých studiích u dospívajících pacientů byly
hlášeny ve srovnání se studiemi u dospělých vyšší hodnoty přibývání na váze a hladin lipidů a
prolaktinu (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju, nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se známým rizikem angulárního glaukomu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu
pacienta. Po tuto dobu by měl být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a/nebo poruchy chování související s demencí
Olanzapin se nedoporučuje pro léčbu pacientů s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími
s demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V
placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk 78 let) s
psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem
dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 %, v daném
pořadí). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo
s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny
pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např.
pneumonie, s aspirací i bez aspirace) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u
pacientů léčených olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených
rizikových faktorech nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE, např.
iktus, tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinum bylo
zaznamenáno trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s
placebem (1,3 % vs. 0,4 %, v daném pořadí). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem,
u nichž se cerebrovaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly
zjištěny jako rizikové u pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo
smíšená demence. Účinnost olanzapinum nebyla v těchto studiích stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu k léčbě psychózy související s podáváním dopaminového agonisty
u pacientů s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s
vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky
a halucinací (viz bod 4.8), a olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V
těchto studiích museli mít pacienti na začátku studie stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika
(dopaminový agonista) a měli být udrženi na stejné dávce tohoto antiparkinsonika po celou zbývající
dobu studie. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována
do maximální dávky 15 mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy
označené jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou
hyperpyrexie, svalová rigidita, alterovaný psychický stav a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz
anebo tlak krve, tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou
hladinu kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu)
a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud
se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna
antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykémie a diabetes
Méně časté byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s
ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech
tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s
používanými pravidly antipsychotické léčby je doporučeno příslušné klinické monitorování, např.
měření hladiny glukózy v krvi na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a potom
každoročně. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně olanzapinu, by
měly být sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a
slabost), a pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně
monitorováni s ohledem na zhoršení kontroly hladiny glukózy. Pravidelně by měla být kontrolována
tělesná hmotnost, např. na počátku léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a pak
čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinum pozorovány
nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být ošetřeny podle
klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj
poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně olanzapinu, by v
souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny
lipidů, např. na počátku, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a pak každých 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita olanzapinu, zkušenosti během klinických
studií ukázaly nízký výskyt souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti
s podáváním olanzapinu u pacientů s jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se
zvýšená pozornost, pokud je olanzapin předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým
ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny
jaterních aminotransferáz (ALT, AST). U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a
příznaky poškození jater, se sníženou funkcí jater v anamnéze a u pacientů léčených potenciálně
hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti a má být zajištěno sledování. Je-li u pacientů
diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného
poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u
pacientů užívajících léčivé přípravky způsobující neutropenii, u pacientů
s anamnézou polékového útlumu kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným
onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s
myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla běžně hlášena při současném podávání olanzapinu a
valproátu (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (≥ 0,01% až < 0.1%) hlášeny akutní příznaky
jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc
intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření
u pacientů se vstupní hodnotou QtcF< 500 ms) méně časté (0,1% až 1%), bez signifikantních rozdílů v
průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba zvýšené opatrnosti, je-li
olanzapin předepisován
s přípravkem prodlužujícím QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s vrozeným
prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo
hypomagnesémií.
Tromboembolismus
Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (≥ 0,1% až
< 1%). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl
stanoven. Avšak vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané
rizikové faktory pro VTE, měly by být tyto rizikové faktory, např. imobilizace pacientů, rozpoznány
a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Obecná CNS aktivita
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při
současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro
jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Křeče
Olanzapin by měl být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají pro
křeče dispozice. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně často. Ve většině těchto
případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Tardivní dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s
náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto by se u
pacienta léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze mělo zvážit snížení dávky anebo
přerušení podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo i objevit po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze.
U pacientů starších 65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy
náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé
srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali
antipsychotika. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání
atypických antipsychotik spojených do jedné analýzy.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinická hodnocení provedená u
pacientů ve věkovém rozmezí 13-17 let ukázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné
hmotnosti, změny metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Laktóza
Tablety přípravku Nykob obsahují laktózlaktózu. Pacienti se vzácnými dědičnýmiproblémy s
intolerancí laktózgalaktózy, úplným nedostatkemlaktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemajílaktóztento přípravek užívat.
Lecitin (sójový)
Je známo, že potraviny obsahující sóju mohou vyvolat alergické reakce včetně závažné anafylaxe u
osob s alergií na sóju. Pacienti se známou alergií na bílkovinu z arašídů mají zvýšené riziko závažných
alergií na sójové přípravky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Možnosti ovlivnění účinku olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které
specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.
Indukce CYP1AKouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést ke snížení
koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno zanedbatelné, případně jen mírné zvýšení clearance
olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování
a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1AProkázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmus
olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem bylo 54% u žen
nekuřaček a 77% u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčivé látky
(AUC) bylo 52% u žen a 108% u mužů. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor
CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba uvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení
léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba uvážit snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60%, proto by se
mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly
významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.
Možnosti ovlivnění účinku jiných léčivých přípravků olanzapinem
Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici
metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP2Dcestu metabolizace), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že by při zahájení přídatné
medikace olanzapinem byla nutná úprava dávkování.
Obecná aktivita CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky
působící tlumivě na CNS. Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy
choroby není doporučeno u pacientů s Parkinsonovou chorobou a demencí (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky,
u kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie u gravidních žen. Pacientky by měly být
poučeny, aby lékaře informovaly o graviditě anebo plánované graviditě během užívání olanzapinu.
Avšak kvůli nedostatku zkušeností by olanzapin měl být v graviditě podávaný pouze tehdy, když jeho
potenciální přínos vyváží potenciální riziko pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8% z dávky olanzapinu podaného matce
(mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Vliv na plodnost není znám (viz bod 5.3 pro preklinické informace).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin
může způsobit ospalost a závratě, pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení
motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u ≥ 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním
olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, přibývání na váze, eozinofilie, zvýšené hladiny
prolaktinu, cholesterolu, glukózy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu,
závratě, akatizie, parkinsonismus (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní
účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4), vyrážka, astenie,
únava a otoky.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující tabulka podává seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů pozorovaných ve
spontánních hlášeních a v klinických hodnoceních. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti. Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Systémová třída
orgánů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie
LeukopenieNeutropenie Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Přibývání
na vázeZvýšené hladiny
cholesterolu2,Zvýšené hladiny glukózyZvýšené hladiny
triglyceridů2,Glykosurie
Zvýšená chuť k jídlu
Vznik nebo
exacerbace diabetu,
spojené
příležitostně s
ketoacidózou nebo
komatem, včetně
několika fatálních
případů (viz bod
4.4)
Hypotermie
Poruchy
nervového
systému
Ospalost Závratě
AkatizieParkinsonismusDyskineze
Křeče, kdy ve
většině případů
byly hlášeny křeče
v anamnéze či jiné
rizikové faktory pro
vznik křečíDystonie (včetně
okulogyrické
krize)Tardivní
dyskinezeAmnézieDysartrie
Neuroleptický
maligní syndrom
(viz bod 4.4)12
Příznaky
z vysazení 7,12
Syndrom
neklidných nohou
Srdeční poruchy Bradykardie
Prodloužení QTc
intervalu (viz bod
4.4)
Ventrikulární
tachykardie/fibrilace,
náhlá smrt (viz bod
4.4)
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze Tromboembolismus
(včetně pulmonální
embolie a hluboké
žilní trombózy) -
viz bod 4.
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe9
Gastrointestinální
poruchy
Mírné přechodné
anticholinergní účinky
včetně obstipace a suché
ústní sliznice
Distenze břichaHypersalivace
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Přechodné
asymptomatické zvýšení
hladiny jaterních
aminotransferáz (ALT,
AST) obzvlášť na počátku
léčby (viz bod 4.4)
Hepatitida (včetně
hepatocelulárního,
cholestatického nebo
kombinovaného
poškození jater)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní vyrážka Fotosenzitivní
reakce
Alopecie
Léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(drug
reaction with
eosinophilia
and systemic
symptoms,
DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Ataralgie9 Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Inkontinence moči
Zadržování moči
Retardace startu
močení
Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z
vysazení
léku u
novorozenců
(viz bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a
choroby prsu
Poruchy erekce u mužů
Snížení libida u mužů a
žen
Amenorrhea
Zvětšení prsů
Galaktorea u žen
Gynekomastie/
zvětšení prsů u
můžů
Priapismus
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Otok
Horečka
Vyšetření Vysoké
hladiny
prolaktinu
v plazmě
Zvýšené hodnoty alkalické
fosfatázyVysoká hladina
kreatinfosfokinázy11
Vysoká hladina
gamaglutamyltransferázyVysoká hladina kyseliny
močovéZvýšená hodnota
celkového
bilirubinu
1Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi
dle BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (medián délky 47 dnů) bylo zvýšení tělesné
hmotnosti o ≥ 7% proti počáteční hmotnosti velmi časté (22,2 %), o ≥ 15% časté (4,2 %) a o ≥ 25 %
méně časté (0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné
hmotnosti velmi časté, a to o ≥ 7 % u 64,4 %, o ≥ 15 % u 31,7 % a o ≥ 25 % u 12,3 % pacientů.
Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo
vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na
vysoké (≥ 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥
5,17 - < 6,2 mmol/l) na vysoké (≥ 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4Pozorováno pro normální počáteční hladiny glukózy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení
hladin na vysoké (≥ 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukózy nalačno z hraničních (≥ 5,56 - < mmol/l) na vysoké (≥ 7 mmol/l) byly velmi časté.
Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥
2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,69 mmol/l - <
2,26 mmol/l) na vysoké (≥ 2,26mmol/l) byly velmi časté.
V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně
vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akathisie a dystonie se
vyskytly vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání titrovaných dávek haloperidolu. Vzhledem k
nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze
není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní
extrapyramidové příznaky méně často.
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes,
úzkost, nevolnost
a zvracení.
V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu
hormí hranici normálního rozmezí u přibližně 30% pacientů léčených olanzapinem s normální
počáteční hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod
dvojnásobkem horní hranice normálního rozmezí.
Nežádoucí účinek identifikovaný z klinických studií v Olanzapine Integrated Database.
10 Stanoveno na základě měřených hodnot z klinických studií v Olanzapine Integrated Database.
11 Nežádoucí účinek identifikován ze spontánního postmarketingového hlášení s frekvencí stanovenou
za využití Olanzapine Integrated Database.
12 Nežádoucí účinek identifikován ze spontánního postmarketingového hlášení s frekvencí odhadnutou
na horní hranici 95% intervalu pravděpodobnosti za využití Olanzapine Integrated Database.
Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)
Procento pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významný vzestup tělesné
hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se
v průběhu času zvyšuje. U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se stupeň
nárůstu hladiny glukózy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí
úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz také 4.4). Velmi časté
nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a
pády. Často byly pozorovány pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erytém, zrakové halucinace
a inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním
dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení
parkinsonské symptomatiky a halucinace.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v
kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem
by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo
valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (≥ 10 %) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a
přibývání na váze. Poruchy řeči byly také hlášeny často. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem
nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ % od počátku léčby u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (až 12 měsíců) pro prevenci
recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o ≥ % od počátku léčby u 39,9 % pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly
provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických
hodnocení dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů
(ve věku 13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v
průběhu krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že se klinicky
významné zvýšení tělesné hmotnosti (≥ 7 %) ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u
dospívajících pacientů s vyšší frekvencí. Velikost váhového přírůstku
a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly
vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým užíváním.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Uvedené
frekvence jsou definovány následovně: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Přibývání na váze13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k jídlu.
Časté: Zvýšené hladiny cholesteroluPoruchy nervového systému
Velmi časté: Sedace (včetně: hypersomnie, letargie, ospalosti).
Gastrointestinální poruchy
Časté: Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4).
Vyšetření
Velmi časté: Snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GMT, zvýšení plazmatických
hladin prolaktinu16 .
13 Po krátkodobé léčbě (střední délka 22 dnů) byl zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o ≥ 7 % bylo velmi
časté (40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (7,1 %) a zvýšení tělesné hmotnosti o ≥
25 % bylo časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné
hmotnosti u 89,4 % dospívajících o ≥ 7 %, u 55,3 % o ≥ 15 % a u 29,1 %
o ≥ 25% oproti počáteční tělesné hmotnosti.14 Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (<
1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů
nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).15 Změny
počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (< 4,mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového
cholesterolu nalačno z hraničních
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l) byly velmi časté.16 Zvýšení plazmatické hladiny
prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na
adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Známky a příznaky
Mezi velmi časté příznaky (výskyt > 10%) předávkování patří tachykardie, agitovanost /agresivita,
dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a nižší stupeň vědomí, v rozsahu mezi sedací a komatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, koma, možný
neuroleptický maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmii (<
% případů předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po
akutním předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování
dávkou 2 g perorálního olanzapinu.
Léčba předávkování
Proti olanzapinu neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou
být indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku,
podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost
olanzapinu po perorálním podání o 50-60 %.
Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí,
zahrnující léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nesmí být používán
adrenalin, dopamin nebo jiná β sympatomimetika, protože stimulace beta-adrenergních receptorů
může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice
možných poruch srdečního rytmu. Pacient musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a
musí být sledovány jeho vitální funkce.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny,
ATC kód: N05A H
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké
farmakologické působení na řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích vykazuje olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki<100 nM) pro
serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, cholinergní muskarinové receptory (M1-
M5), alfa1 adrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly
antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové
a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. Olanzapin vykazoval větší in vitro
afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a vyšší 5HT2 než D2 aktivitu na in
vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu
mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy
ovládající motoriku. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbací odpověď, což naznačuje
antipsychotickou aktivitu, v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, efekt naznačující
motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od typických antipsychotik olanzapin zesiluje odpověď v
“anxiolytickém testu”.
Ve studii pozitronové emisní tomografie (PET) účinku jednorázové dávky (10 mg)
u zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory.
Navíc SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) zobrazovací studie odhalila, že
obsazenost D2 receptorů u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u
pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na
klozapin byla srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebo kontrolovaných a dvou ze tří srovnávacích studií s aktivním komparátorem s
více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin
statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak
i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií,
schizoafektními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů
(výchozí hodnota 16,6 na Montgomery-Asberg škále deprese) prokázala prospektivní sekundární
analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení
(p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu
(-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve
snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium
(divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu
pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených
lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu
v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba
lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě
olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči
placebu v primárním parametru recidivy bipolární poruchy statisticky významnou superioritu.
Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak
mánie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při
léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo
lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky
neinferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli
stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla
dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně
superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární
afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populace
Ověřené údaje o účinnosti u dospívajících (od 13 do 17 let věku) jsou omezeny na krátkodobé studie
u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než
200 dospívajících. Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po mg/den. V průběhu léčby olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné
hmotnosti ve srovnání s dospělými. Velikost změn hladin na lačno v celkovém cholesterolu, LDL
cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých.
Ověřené údaje o přetrvávání účinku a o dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a
4.8). Informace o dlouhodobé bezpečnosti jsou primárně omezeny na neověřené údaje z otevřených
studií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace
v plazmě za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno potravou. Absolutní perorální biologická
dostupnost vztažená k intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 93 % v koncentračním rozmezí 7 až 1000 ng/ml.
Olanzapin se váže zejména na albumin a α1-kyselý glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se
z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou.
Cytochromy P450- CYP1A2 a P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl
a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než
olanzapin ve studiích na zvířatech. Převážná část farmakologické aktivity je způsobená původním
olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku
a pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání
se zdravými jedinci mladšími 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,l/h). Farmakokinetická odchylka pozorovaná u starších jedinců je
v mezích odchylek normálních jedinců. U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebyl při
dávkách 5-20 mg/den pozorován žádný zvláštní výskyt nežádoucích účinků.
U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a
clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto vykazuje olanzapin (5-20mg) srovnatelný
bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin u pacientů (creatininová clearance < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými
nezpůsobovala významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus
25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu se objevilo
v moči převážně ve formě metabolitů.
Kuřáci
U kuřáků s mírným poškozením jater byl průměrný poločas vylučování prodloužen (48,8 h versus 39,h) a clearance snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (18 l/h a 14,1 l/h).
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 vs 30,h) a clearance snížena (18,6 vs 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u
nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování
olanzapinu je malá v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.
Klinická studie nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů mezi bělochy, Japonci a
Číňany.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících
i dospělých. V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší
přibližně o 27 %. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou
tělesnou hmotnost a menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší
průměrné expozici u dospívajících.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázové dávce)
Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům obsahovaly silnou neuroleptickou složku:
hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení zvyšování hmotnosti. Střední letální
dávka u myší byla přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorázovou perorální
dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlený
puls, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg
vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky
deprese CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. K depresi CNS se vyvinula
tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se
zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické
změny vaginálního epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorované účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu
počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů. Navzdory tomu
nebyl prokázán hematotoxický účinek na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až mg/kg/den (celková expozice olanzapinem [AUC] je 12-15krát vyšší, než dostává člověk u dávky mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly
pozorované žádné nežádoucí reakce na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly
byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční
parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka).
U potomstva potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a
přechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které
zahrnovaly bakteriální testy mutagenity a in vitro a in vivo testy u savců.
Kancerogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon (typ A)
Hyprolóza
Mastek
Magnesium-stearát
Potah tablety
Sójový lecitin (E 322)
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E 171)
Xanthanová klovatina (E 415)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
mg:
PA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách obsahujících 28, 30, 35, 56 nebo 70 tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
10 mg:
PA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách obsahujících 7, 28, 30, 35, 56 nebo 70 tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Nykob 5 mg potahované tablety: 68/737/10-C
Nykob 10 mg potahované tablety: 68/739/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29.9.2010/19.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 4.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Nykob 5 mg potahované tablety
Nykob 10 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Nykob 5 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 76 mg laktózy a 0,096 mg lecitinu (sójového) v jedné potahované
tabletě.
Nykob 10 mg potahované tablety:
Jedna potahovaná tableta obsahuje olanzapinum 10 mg.
Pomocné látky se známým účinkem: 152 mg laktózy a 0,192 mg lecitinu (sójového) v jedné
potahované tabletě.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Nykob 5 mg potahované tablety:
Bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 8,1 mm±0,1 mm a tloušťce 3,1 mm±0,2 mm.
Nykob 10 mg potahované tablety:
Bílé, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 10,1 mm±0,1 mm a tloušťce 4,1 mm±0,2 mm.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Dospělí
Olanzapin je indikován k léčbě schizofrenie.
Olanzapin je účinný při udržení klinického zlepšení během pokračující terapie u pacientů, kteří na
začátku léčby odpověděli zlepšením.
Olanzapin je indikován k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod.
Olanzapin je indikovaný k prevenci recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou,
u kterých léčba manické epizody olanzapinem byla účinná (viz bod 5.1).
4.2 Dávkování a způsob podání
Dospělí
Schizofrenie: Doporučená počáteční dávka olanzapinu je 10 mg/den.
Manická epizoda: Počáteční dávka je 15 mg v jedné denní dávce v monoterapii nebo 10 mg denně v
kombinaci (viz bod 5.1).
Prevence recidivy bipolární afektivní poruchy: Doporučená počáteční dávka je 10 mg/den. U pacientů,
kteří byli v manické epizodě léčeni olanzapinem, pokračujte pro prevenci rekurence v terapii stejnou
dávkou. Pokud se objeví nová manická, smíšená nebo depresivní epizoda, léčba olanzapinem by měla
pokračovat (s optimalizací dávky podle potřeby) s přídatnou terapií příznaků poruchy nálady podle
klinické indikace.
Během léčby schizofrenie, manických epizod a prevence recidivy bipolární afektivní poruchy může
být denní dávkování následně přizpůsobeno na základě individuálního klinického stavu v rozmezí 20 mg/den. Zvýšení na vyšší než doporučenou počáteční dávku je vhodné jen po patřičném opětovném
klinickém vyšetření a nemělo by se zpravidla provádět v intervalech kratších než 24 hodin.
Olanzapin může být podáván bez ohledu na jídlo, protože absorpce není ovlivňována potravou. Při
vysazování olanzapinu by se mělo zvážit postupné snižování dávky.
Zvláštní populace
Starší pacienti
U pacientů starších 65 let není běžně nižší počáteční dávka (5 mg/den) nutná, ale měla by být v
odůvodněných případech zvážena (viz bod 4.4).
Porucha ledvin a/nebo jater
Je vhodné zvážit nižší počáteční dávku (5 mg) u těchto pacientů. V případě středně závažného
poškození jater (cirhóza, Child-Pughova třída A nebo B) by počáteční dávka měla být 5 mg
a zvyšována by měla být opatrně.
Kuřáci
Nekuřákům ve srovnání s kuřáky není třeba upravovat počáteční dávku a dávkové rozmezí.
Metabolizmus olanzapinum může být kouřením indukován. Doporučuje se klinický monitoring a
pokud je to nutné, lze zvážit zvýšení dávky olanzapinum (viz bod 4.5).
Při přítomnosti více než jednoho faktoru, který zpomaluje metabolismus (ženské pohlaví, vyšší věk,
nekuřák), by se mělo zvážit snížení počáteční dávky. Zvyšování dávek u těchto pacientů by mělo být
obezřetné, i když je indikované.
(Viz body 4.5 a 5.2)
Pediatrická populace
Podávání olanzapinu dětem a dospívajícím do 18 let se vzhledem k nedostatečným údajům
o bezpečnosti a účinnosti nedoporučuje. V krátkodobých studiích u dospívajících pacientů byly
hlášeny ve srovnání se studiemi u dospělých vyšší hodnoty přibývání na váze a hladin lipidů a
prolaktinu (viz body 4.4, 4.8, 5.1 a 5.2).
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku, sóju, nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Pacienti se známým rizikem angulárního glaukomu.
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Při antipsychotické léčbě může trvat několik dní až týdnů, než dojde ke zlepšení klinického stavu
pacienta. Po tuto dobu by měl být pacient pod pečlivou kontrolou.
Psychózy a/nebo poruchy chování související s demencí
Olanzapin se nedoporučuje pro léčbu pacientů s psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími
s demencí z důvodu zvýšené incidence mortality a zvýšeného rizika cerebrovaskulárních příhod. V
placebem kontrolovaných studiích (v trvání 6-12 týdnů) u starších pacientů (průměrný věk 78 let) s
psychózou a/nebo poruchami chování souvisejícími s demencí byla u pacientů léčených olanzapinem
dvojnásobná incidence úmrtí ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (3,5 % vs. 1,5 %, v daném
pořadí). Vyšší incidence úmrtí nesouvisela s dávkou olanzapinu (průměrná denní dávka 4,4 mg) nebo
s délkou léčby. Rizikovými faktory, které se mohou podílet na zvýšené mortalitě u této skupiny
pacientů, jsou věk nad 65 let, dysfagie, sedace, malnutrice a dehydratace, plicní onemocnění (např.
pneumonie, s aspirací i bez aspirace) nebo současné užívání benzodiazepinů. Vyšší incidence úmrtí u
pacientů léčených olanzapinem ve srovnání s pacienty užívajícími placebo byla však na uvedených
rizikových faktorech nezávislá.
Ve stejných klinických studiích byly hlášeny cerebrovaskulární nežádoucí příhody (CVAE, např.
iktus, tranzitorní ischemické ataky), včetně úmrtí. U pacientů léčených olanzapinum bylo
zaznamenáno trojnásobné zvýšení výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s
placebem (1,3 % vs. 0,4 %, v daném pořadí). U všech pacientů léčených olanzapinem nebo placebem,
u nichž se cerebrovaskulární příhoda vyskytla, byly přítomny rizikové faktory. K faktorům, které byly
zjištěny jako rizikové u pacientů léčených olanzapinem, patřil věk nad 75 let a vaskulární a/nebo
smíšená demence. Účinnost olanzapinum nebyla v těchto studiích stanovena.
Parkinsonova choroba
Použití olanzapinu k léčbě psychózy související s podáváním dopaminového agonisty
u pacientů s Parkinsonovou chorobou se nedoporučuje. V klinických studiích bylo velmi často a s
vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení parkinsonské symptomatiky
a halucinací (viz bod 4.8), a olanzapin nebyl v léčení psychotických příznaků účinnější než placebo. V
těchto studiích museli mít pacienti na začátku studie stabilní nejnižší účinnou dávku antiparkinsonika
(dopaminový agonista) a měli být udrženi na stejné dávce tohoto antiparkinsonika po celou zbývající
dobu studie. Počáteční dávka olanzapinu byla 2,5 mg/den a podle uvážení lékaře mohla být titrována
do maximální dávky 15 mg/den.
Neuroleptický maligní syndrom (NMS)
NMS je potenciálně život ohrožující stav spojený s podáváním antipsychotik. Vzácné případy
označené jako NMS byly rovněž hlášeny v souvislosti s olanzapinem. Klinické příznaky NMS jsou
hyperpyrexie, svalová rigidita, alterovaný psychický stav a autonomní nestabilita (nepravidelný pulz
anebo tlak krve, tachykardie, pocení a srdeční arytmie). Další příznaky mohou zahrnovat zvýšenou
hladinu kreatinfosfokinázy, myoglobinurii (rhabdomyolýzu)
a akutní renální selhání. Pokud se u pacienta objeví příznaky podezřelé ze spojení s NMS nebo pokud
se objeví nevysvětlitelně vysoká horečka i bez dalších klinických známek NMS, musí být všechna
antipsychotika včetně olanzapinu vysazena.
Hyperglykémie a diabetes
Méně časté byly hlášeny hyperglykémie a/nebo exacerbace diabetu, spojené příležitostně s
ketoacidózou nebo komatem, včetně několika fatálních případů (viz bod 4.8). V některých případech
tomu předcházelo zvýšení tělesné hmotnosti, což mohlo být predispozičním faktorem. V souladu s
používanými pravidly antipsychotické léčby je doporučeno příslušné klinické monitorování, např.
měření hladiny glukózy v krvi na začátku léčby, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a potom
každoročně. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně olanzapinu, by
měly být sledovány známky a příznaky hyperglykémie (jako je polydipsie, polyurie, polyfagie a
slabost), a pacienti s diabetem nebo s rizikovými faktory pro rozvoj diabetu by měli být pravidelně
monitorováni s ohledem na zhoršení kontroly hladiny glukózy. Pravidelně by měla být kontrolována
tělesná hmotnost, např. na počátku léčby, 4, 8 a 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a pak
čtvrtletně.
Změny hladin lipidů
V placebem kontrolovaných klinických studiích byly u pacientů léčených olanzapinum pozorovány
nežádoucí změny hladin lipidů (viz bod 4.8). Změny lipidového profilu by měly být ošetřeny podle
klinické potřeby, obzvláště u pacientů s dyslipidemií a u pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj
poruch lipidů. U pacientů léčených jakýmikoliv antipsychotickými přípravky, včetně olanzapinu, by v
souladu s používanými pravidly antipsychotické léčby měly být pravidelně kontrolovány hladiny
lipidů, např. na počátku, 12 týdnů po zahájení léčby olanzapinem a pak každých 5 let.
Anticholinergní aktivita
Ačkoliv byla in vitro prokázána anticholinergní aktivita olanzapinu, zkušenosti během klinických
studií ukázaly nízký výskyt souvisejících příhod. Protože klinické zkušenosti
s podáváním olanzapinu u pacientů s jiným souběžným onemocněním jsou omezené, doporučuje se
zvýšená pozornost, pokud je olanzapin předepisován pacientům s hypertrofií prostaty, paralytickým
ileem nebo podobnými stavy.
Jaterní funkce
Často, obzvlášť v počátcích léčby, bylo pozorováno přechodné asymptomatické zvýšení hladiny
jaterních aminotransferáz (ALT, AST). U pacientů s vyšší hladinou ALT a/nebo AST se známkami a
příznaky poškození jater, se sníženou funkcí jater v anamnéze a u pacientů léčených potenciálně
hepatotoxickými přípravky je třeba opatrnosti a má být zajištěno sledování. Je-li u pacientů
diagnostikována hepatitida (včetně hepatocelulárního, cholestatického nebo kombinovaného
poškození jater), je třeba léčbu olanzapinem ukončit.
Neutropenie
Opatrnosti je třeba u pacientů s nižším počtem leukocytů a/nebo neutrofilů z jakýchkoliv příčin, u
pacientů užívajících léčivé přípravky způsobující neutropenii, u pacientů
s anamnézou polékového útlumu kostní dřeně nebo útlumem kostní dřeně způsobeným souběžným
onemocněním, radiační terapií nebo chemoterapií, u pacientů s hypereozinofilií nebo s
myeloproliferativní chorobou. Neutropenie byla běžně hlášena při současném podávání olanzapinu a
valproátu (viz bod 4.8).
Přerušení léčby
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly vzácně (≥ 0,01% až < 0.1%) hlášeny akutní příznaky
jako pocení, nespavost, třes, úzkost, nevolnost nebo zvracení.
QT interval
V klinických studiích bylo u pacientů léčených olanzapinem klinicky významné prodloužení QTc
intervalu (korekce QT podle Fridericii [QTcF] ≥ 500 milisekund [ms] kdykoliv po vstupním vyšetření
u pacientů se vstupní hodnotou QtcF< 500 ms) méně časté (0,1% až 1%), bez signifikantních rozdílů v
průvodních srdečních příhodách ve srovnání s placebem. Přesto je třeba zvýšené opatrnosti, je-li
olanzapin předepisován
s přípravkem prodlužujícím QTc interval, obzvlášť u starších pacientů, u pacientů s vrozeným
prodloužením QT intervalu, městnavým srdečním selháním, srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo
hypomagnesémií.
Tromboembolismus
Časová souvislost léčby olanzapinem a žilního tromboembolismu byla hlášena méně často (≥ 0,1% až
< 1%). Kauzální vztah mezi výskytem žilního tromboembolismu a léčbou olanzapinem nebyl
stanoven. Avšak vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané
rizikové faktory pro VTE, měly by být tyto rizikové faktory, např. imobilizace pacientů, rozpoznány
a následně by měla být uplatněna preventivní opatření.
Obecná CNS aktivita
Vzhledem k primárnímu účinku olanzapinu na centrální nervovou soustavu je třeba opatrnosti při
současném užívání s jinými centrálně působícími léky či alkoholem. Protože olanzapin působí in vitro
jako dopaminový antagonista, může působit proti účinku přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Křeče
Olanzapin by měl být používán opatrně u pacientů s křečemi v anamnéze, anebo u těch, kteří mají pro
křeče dispozice. U pacientů léčených olanzapinem byly křeče hlášeny méně často. Ve většině těchto
případů byly hlášeny křeče v anamnéze či jiné rizikové faktory.
Tardivní dyskineze
V ročních nebo kratších srovnávacích studiích byl olanzapin statisticky významně méně často spojen s
náhlou dyskinezí. Přesto riziko tardivní dyskineze při dlouhodobém užívání vzrůstá, a proto by se u
pacienta léčeného olanzapinem se symptomy tardivní dyskineze mělo zvážit snížení dávky anebo
přerušení podávání. Tyto symptomy se mohou přechodně zhoršit nebo i objevit po přerušení léčby.
Posturální hypotenze
V klinických studiích byla zřídka u starších pacientů pozorována posturální hypotenze.
U pacientů starších 65 let je doporučeno pravidelně měřit krevní tlak.
Náhlá srdeční smrt
V postmarketingovém sledování olanzapinu byly u pacientů léčených olanzapinem nahlášeny případy
náhlé srdeční smrti. V retrospektivní observační kohortové studii bylo riziko předpokládané náhlé
srdeční smrti u pacientů léčených olanzapinem přibližně dvojnásobné oproti pacientům, kteří neužívali
antipsychotika. V této studii bylo riziko při užívání olanzapinu porovnatelné s rizikem užívání
atypických antipsychotik spojených do jedné analýzy.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících. Klinická hodnocení provedená u
pacientů ve věkovém rozmezí 13-17 let ukázala různé nežádoucí účinky, včetně nárůstu tělesné
hmotnosti, změny metabolických parametrů a zvýšení hladiny prolaktinu (viz body 4.8 a 5.1).
Laktóza
Tablety přípravku Nykob obsahují laktózlaktózu. Pacienti se vzácnými dědičnýmiproblémy s
intolerancí laktózgalaktózy, úplným nedostatkemlaktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy
nemajílaktóztento přípravek užívat.
Lecitin (sójový)
Je známo, že potraviny obsahující sóju mohou vyvolat alergické reakce včetně závažné anafylaxe u
osob s alergií na sóju. Pacienti se známou alergií na bílkovinu z arašídů mají zvýšené riziko závažných
alergií na sójové přípravky.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
Možnosti ovlivnění účinku olanzapinu
Vzhledem k tomu, že je olanzapin metabolizován izoenzymem CYP1A2, mohou látky, které
specificky tento izoenzym indukují nebo inhibují, ovlivnit farmakokinetiku olanzapinu.
Indukce CYP1AKouření a karbamazepin mohou indukovat metabolizmus olanzapinu, což může vést ke snížení
koncentrace olanzapinu. Bylo pozorováno zanedbatelné, případně jen mírné zvýšení clearance
olanzapinu. I když je klinický dopad pravděpodobně minimální, doporučuje se klinické monitorování
a v nezbytných případech je možné zvážit zvýšení dávek olanzapinu (viz bod 4.2).
Inhibice CYP1AProkázalo se, že fluvoxamin, specifický inhibitor CYP1A2, významně zpomaluje metabolizmus
olanzapinu. Průměrné zvýšení maximální koncentrace olanzapinu fluvoxaminem bylo 54% u žen
nekuřaček a 77% u mužů kuřáků. Průměrné zvýšení plochy pod křivkou koncentrace léčivé látky
(AUC) bylo 52% u žen a 108% u mužů. U pacientů užívajících fluvoxamin nebo jiný inhibitor
CYP1A2, jako např. ciprofloxacin, je třeba uvážit snížení počáteční dávky olanzapinu. Při zahájení
léčby inhibitorem CYP1A2 je třeba uvážit snížení dávek olanzapinu.
Snížení biologické dostupnosti
Aktivní uhlí snižuje biologickou dostupnost olanzapinu po perorálním podání o 50 až 60%, proto by se
mělo užívat nejméně 2 hodiny před nebo po užití olanzapinu.
Fluoxetin (inhibitor CYP2D6), jednorázové dávky antacida (hliník, hořčík) nebo cimetidinu neměly
významný vliv na farmakokinetiku olanzapinu.
Možnosti ovlivnění účinku jiných léčivých přípravků olanzapinem
Olanzapin může působit proti účinkům přímých a nepřímých agonistů dopaminu.
Olanzapin in vitro neinhibuje hlavní izoenzymy CYP450 (např. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
Neočekávají se proto žádné zvláštní interakce, což dokazují i in vivo studie, které neprokázaly inhibici
metabolizmu následujících léčivých látek: tricyklická antidepresiva (reprezentující převážně CYP2Dcestu metabolizace), warfarin (CYP2C9), theofylin (CYP1A2) nebo diazepam (CYP3A4 a 2C19).
Olanzapin nevykazoval interakci se současně podávaným lithiem nebo biperidenem.
Terapeutické monitorování plazmatických hladin valproátu neukázalo, že by při zahájení přídatné
medikace olanzapinem byla nutná úprava dávkování.
Obecná aktivita CNS
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů požívajících alkohol nebo užívajících léčivé přípravky
působící tlumivě na CNS. Současné užívání olanzapinu a léčivých přípravků pro léčbu Parkinsonovy
choroby není doporučeno u pacientů s Parkinsonovou chorobou a demencí (viz bod 4.4).
QTc interval
Zvýšená opatrnost je zapotřebí u pacientů užívajících současně olanzapin a léčivé přípravky,
u kterých je známo, že prodlužují QTc interval (viz bod 4.4).
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Neexistují žádné přiměřené a dobře kontrolované studie u gravidních žen. Pacientky by měly být
poučeny, aby lékaře informovaly o graviditě anebo plánované graviditě během užívání olanzapinu.
Avšak kvůli nedostatku zkušeností by olanzapin měl být v graviditě podávaný pouze tehdy, když jeho
potenciální přínos vyváží potenciální riziko pro plod.
U novorozenců, kteří byli během třetího trimestru těhotenství vystaveni vlivu antipsychotik (včetně
olanzapinu), existuje riziko nežádoucích účinků včetně extrapyramidových příznaků a/nebo příznaků z
vysazení. Tyto příznaky se mohou lišit v délce trvání i v závažnosti. Byly hlášeny případy
agitovanosti, hypertonie, hypotonie, tremoru, somnolence, respirační tísně nebo poruch příjmu
potravy. Proto by novorozenci měli být pečlivě monitorováni.
Kojení
Ve studii u kojících zdravých žen byl olanzapin vylučován do mateřského mléka. Průměrná expozice
dítěte (mg/kg) v ustáleném stavu byla odhadnuta na 1,8% z dávky olanzapinu podaného matce
(mg/kg). Pacientky je třeba poučit, aby během užívání olanzapinu nekojily.
Fertilita
Vliv na plodnost není znám (viz bod 5.3 pro preklinické informace).
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Jelikož olanzapin
může způsobit ospalost a závratě, pacienti by měli být opatrní při obsluze strojů včetně řízení
motorových vozidel.
4.8 Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu
Dospělí
Nejčastěji hlášenými (pozorované u ≥ 1 % pacientů) nežádoucími účinky spojenými s užíváním
olanzapinu v klinických studiích byla ospalost, přibývání na váze, eozinofilie, zvýšené hladiny
prolaktinu, cholesterolu, glukózy a triglyceridů (viz bod 4.4), glykosurie, zvýšená chuť k jídlu,
závratě, akatizie, parkinsonismus (viz bod 4.4), dyskineze, ortostatická hypotenze, anticholinergní
účinky, přechodné asymptomatické zvýšení jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4), vyrážka, astenie,
únava a otoky.
Seznam nežádoucích účinků v tabulce
Následující tabulka podává seznam nežádoucích účinků a laboratorních nálezů pozorovaných ve
spontánních hlášeních a v klinických hodnoceních. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky
seřazeny podle klesající závažnosti. Ohodnocení četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Systémová třída
orgánů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Eozinofilie
LeukopenieNeutropenie Trombocytopenie
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita
Poruchy
metabolismu a
výživy
Přibývání
na vázeZvýšené hladiny
cholesterolu2,Zvýšené hladiny glukózyZvýšené hladiny
triglyceridů2,Glykosurie
Zvýšená chuť k jídlu
Vznik nebo
exacerbace diabetu,
spojené
příležitostně s
ketoacidózou nebo
komatem, včetně
několika fatálních
případů (viz bod
4.4)
Hypotermie
Poruchy
nervového
systému
Ospalost Závratě
AkatizieParkinsonismusDyskineze
Křeče, kdy ve
většině případů
byly hlášeny křeče
v anamnéze či jiné
rizikové faktory pro
vznik křečíDystonie (včetně
okulogyrické
krize)Tardivní
dyskinezeAmnézieDysartrie
Neuroleptický
maligní syndrom
(viz bod 4.4)12
Příznaky
z vysazení 7,12
Syndrom
neklidných nohou
Srdeční poruchy Bradykardie
Prodloužení QTc
intervalu (viz bod
4.4)
Ventrikulární
tachykardie/fibrilace,
náhlá smrt (viz bod
4.4)
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze Tromboembolismus
(včetně pulmonální
embolie a hluboké
žilní trombózy) -
viz bod 4.
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Epistaxe9
Gastrointestinální
poruchy
Mírné přechodné
anticholinergní účinky
včetně obstipace a suché
ústní sliznice
Distenze břichaHypersalivace
Pankreatitida
Poruchy jater a
žlučových cest
Přechodné
asymptomatické zvýšení
hladiny jaterních
aminotransferáz (ALT,
AST) obzvlášť na počátku
léčby (viz bod 4.4)
Hepatitida (včetně
hepatocelulárního,
cholestatického nebo
kombinovaného
poškození jater)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní vyrážka Fotosenzitivní
reakce
Alopecie
Léková
reakce s
eozinofilií a
systémovými
příznaky
(drug
reaction with
eosinophilia
and systemic
symptoms,
DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Ataralgie9 Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Inkontinence moči
Zadržování moči
Retardace startu
močení
Stavy spojené s
těhotenstvím,
šestinedělím a
perinatálním
obdobím
Syndrom z
vysazení
léku u
novorozenců
(viz bod 4.6)
Poruchy
reprodukčního
systému a
choroby prsu
Poruchy erekce u mužů
Snížení libida u mužů a
žen
Amenorrhea
Zvětšení prsů
Galaktorea u žen
Gynekomastie/
zvětšení prsů u
můžů
Priapismus
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Otok
Horečka
Vyšetření Vysoké
hladiny
prolaktinu
v plazmě
Zvýšené hodnoty alkalické
fosfatázyVysoká hladina
kreatinfosfokinázy11
Vysoká hladina
gamaglutamyltransferázyVysoká hladina kyseliny
močovéZvýšená hodnota
celkového
bilirubinu
1Klinicky významné zvýšení tělesné hmotnosti bylo pozorováno napříč všemi základními kategoriemi
dle BMI (Body Mass Index). Po krátkodobé léčbě (medián délky 47 dnů) bylo zvýšení tělesné
hmotnosti o ≥ 7% proti počáteční hmotnosti velmi časté (22,2 %), o ≥ 15% časté (4,2 %) a o ≥ 25 %
méně časté (0,8 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 48 týdnů) bylo u pacientů zvýšení tělesné
hmotnosti velmi časté, a to o ≥ 7 % u 64,4 %, o ≥ 15 % u 31,7 % a o ≥ 25 % u 12,3 % pacientů.
Průměrné zvýšení hodnot lipidů nalačno (celkový cholesterol, LDL cholesterol a triglyceridy) bylo
vyšší u pacientů bez prokázané poruchy regulace tuků na začátku léčby.
3Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 5,17 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení hladin na
vysoké (≥ 6,2 mmol/l). Změny počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno z hraničních (≥
5,17 - < 6,2 mmol/l) na vysoké (≥ 6,2 mmol/l) byly velmi časté.
4Pozorováno pro normální počáteční hladiny glukózy nalačno (< 5,56 mmol/l), kdy došlo ke zvýšení
hladin na vysoké (≥ 7 mmol/l). Změny počátečních hodnot glukózy nalačno z hraničních (≥ 5,56 - < mmol/l) na vysoké (≥ 7 mmol/l) byly velmi časté.
Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (< 1,69 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥
2,26 mmol/l). Změny počátečních hladin triglyceridů nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,69 mmol/l - <
2,26 mmol/l) na vysoké (≥ 2,26mmol/l) byly velmi časté.
V klinických studiích byl výskyt parkinsonismu a dystonie u pacientů léčených olanzapinem číselně
vyšší, ale statisticky se signifikantně nelišil od placeba. Parkinsonismus, akathisie a dystonie se
vyskytly vzácněji při užívání olanzapinu než při užívání titrovaných dávek haloperidolu. Vzhledem k
nedostatku podrobných informací o akutních a pozdních extrapyramidových příznacích v anamnéze
není možné rozhodnout, zda olanzapin způsobuje tardivní dyskinezi a/nebo další pozdní
extrapyramidové příznaky méně často.
Při náhlém přerušení léčby olanzapinem byly hlášeny akutní příznaky jako pocení, nespavost, třes,
úzkost, nevolnost
a zvracení.
V klinických hodnoceních trvajících až 12 týdnů překročily plazmatické koncentrace prolaktinu
hormí hranici normálního rozmezí u přibližně 30% pacientů léčených olanzapinem s normální
počáteční hladinou prolaktinu. U většiny těchto pacientů bylo zvýšení obvykle mírné a zůstalo pod
dvojnásobkem horní hranice normálního rozmezí.
Nežádoucí účinek identifikovaný z klinických studií v Olanzapine Integrated Database.
10 Stanoveno na základě měřených hodnot z klinických studií v Olanzapine Integrated Database.
11 Nežádoucí účinek identifikován ze spontánního postmarketingového hlášení s frekvencí stanovenou
za využití Olanzapine Integrated Database.
12 Nežádoucí účinek identifikován ze spontánního postmarketingového hlášení s frekvencí odhadnutou
na horní hranici 95% intervalu pravděpodobnosti za využití Olanzapine Integrated Database.
Dlouhodobé užívání (nejméně 48 týdnů)
Procento pacientů, u kterých se projevily nežádoucí účinky - klinicky významný vzestup tělesné
hmotnosti, glukózy, celkového/LDL/HDL cholesterolu nebo triglyceridů - se
v průběhu času zvyšuje. U dospělých pacientů, kteří dokončili léčbu v délce 9-12 měsíců, se stupeň
nárůstu hladiny glukózy v krvi zpomalil přibližně po 6 měsících.
Další informace týkající se specifických populací
V klinických studiích u starších pacientů s demencí byla léčba olanzapinem spojena s vyšší incidencí
úmrtí a cerebrovaskulárních nežádoucích příhod ve srovnání s placebem (viz také 4.4). Velmi časté
nežádoucí účinky spojené s užíváním olanzapinu u této skupiny pacientů byly abnormální chůze a
pády. Často byly pozorovány pneumonie, zvýšení tělesné teploty, letargie, erytém, zrakové halucinace
a inkontinence moči.
V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou chorobou s psychózou související s podáváním
dopaminového agonisty bylo velmi často a s vyšší frekvencí než u placeba zaznamenáno zhoršení
parkinsonské symptomatiky a halucinace.
V jedné klinické studii u pacientů v manické fázi bipolární afektivní poruchy měla léčba valproátem v
kombinaci s olanzapinem za následek 4,1% incidenci neutropenie; potenciálně přispívajícím faktorem
by mohly být vysoké plazmatické hladiny valproátu. Současné podání olanzapinu s lithiem nebo
valproátem vedlo ke zvýšení výskytu (≥ 10 %) tremoru, sucha v ústech, zvýšené chuti k jídlu a
přibývání na váze. Poruchy řeči byly také hlášeny často. Při léčbě olanzapinem v kombinaci s lithiem
nebo divalproexem došlo v akutní fázi léčby (trvající max. 6 týdnů) ke zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ % od počátku léčby u 17,4 % pacientů. Dlouhodobá léčba olanzapinem (až 12 měsíců) pro prevenci
recidivy u pacientů s bipolární afektivní poruchou byla doprovázena zvýšením tělesné hmotnosti o ≥ % od počátku léčby u 39,9 % pacientů.
Pediatrická populace
Olanzapin není indikován pro použití v léčbě dětí a dospívajících mladších 18 let. Ačkoli nebyly
provedeny studie navržené pro porovnání dospívajících a dospělých pacientů, data z klinických
hodnocení dospívajících byla srovnána s údaji získanými ze studií u dospělých.
Následující tabulka shrnuje nežádoucí účinky hlášené s vyšší četností výskytu u dospívajících pacientů
(ve věku 13-17 let) oproti dospělým pacientům, nebo nežádoucí účinky identifikované pouze v
průběhu krátkodobých klinických hodnocení u dospívajících pacientů. Zdá se, že se klinicky
významné zvýšení tělesné hmotnosti (≥ 7 %) ve srovnání s dospělou populací vyskytuje u
dospívajících pacientů s vyšší frekvencí. Velikost váhového přírůstku
a procento dospívajících, u kterých došlo ke klinicky významnému nárůstu tělesné hmotnosti, byly
vyšší při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) ve srovnání s krátkodobým užíváním.
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Uvedené
frekvence jsou definovány následovně: Velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10).
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Přibývání na váze13, zvýšené hladiny triglyceridů14, zvýšená chuť k jídlu.
Časté: Zvýšené hladiny cholesteroluPoruchy nervového systému
Velmi časté: Sedace (včetně: hypersomnie, letargie, ospalosti).
Gastrointestinální poruchy
Časté: Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Velmi časté: Zvýšení hladiny jaterních aminotransferáz (ALT/AST; viz bod 4.4).
Vyšetření
Velmi časté: Snížené hodnoty celkového bilirubinu, zvýšení hodnoty GMT, zvýšení plazmatických
hladin prolaktinu16 .
13 Po krátkodobé léčbě (střední délka 22 dnů) byl zvýšení tělesné hmotnosti (kg) o ≥ 7 % bylo velmi
časté (40,6 %), zvýšení tělesné hmotnosti o ≥ 15 % bylo časté (7,1 %) a zvýšení tělesné hmotnosti o ≥
25 % bylo časté (2,5 %). Při dlouhodobém užívání (nejméně 24 týdnů) došlo k nárůstu tělesné
hmotnosti u 89,4 % dospívajících o ≥ 7 %, u 55,3 % o ≥ 15 % a u 29,1 %
o ≥ 25% oproti počáteční tělesné hmotnosti.14 Pozorováno pro normální počáteční hladiny nalačno (<
1,016 mmol/l), které vzrostly na vysoké (≥ 1,467 mmol/l) a změny počátečních hladin triglyceridů
nalačno z hraničních hodnot (≥ 1,016 mmol/l - < 1,467 mmol/l) na vysoké (≥ 1,467 mmol/l).15 Změny
počátečních hodnot celkového cholesterolu nalačno, kdy došlo ke zvýšení hladin z normálních (< 4,mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l), byly pozorovány často. Změny počátečních hodnot celkového
cholesterolu nalačno z hraničních
(≥ 4,39 - < 5,17 mmol/l) na vysoké (≥ 5,17 mmol/l) byly velmi časté.16 Zvýšení plazmatické hladiny
prolaktinu bylo hlášeno u 47,4 % dospívajících pacientů.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité.
Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku.
Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na
adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Známky a příznaky
Mezi velmi časté příznaky (výskyt > 10%) předávkování patří tachykardie, agitovanost /agresivita,
dysartrie, různé extrapyramidové příznaky a nižší stupeň vědomí, v rozsahu mezi sedací a komatem.
Další zdravotně významné důsledky předávkování zahrnují delirium, křeče, koma, možný
neuroleptický maligní syndrom, útlum dýchání, aspiraci, hypertenzi nebo hypotenzi, srdeční arytmii (<
% případů předávkování) a zástavu dýchání a srdeční činnosti. Smrtelné případy se vyskytly už po
akutním předávkování dávkou 450 mg, ale rovněž bylo popsáno přežití po akutním předávkování
dávkou 2 g perorálního olanzapinu.
Léčba předávkování
Proti olanzapinu neexistuje žádné specifické antidotum. Nedoporučuje se vyvolání zvracení. Mohou
být indikovány jiné standardní postupy používané při léčbě předávkování (např. výplach žaludku,
podání aktivního uhlí). Ukázalo se, že současné podání aktivního uhlí snižuje biologickou dostupnost
olanzapinu po perorálním podání o 50-60 %.
Podle klinického stavu je potřebné zahájit symptomatickou léčbu a sledování vitálních funkcí,
zahrnující léčbu hypotenze, cirkulačního kolapsu a podporu funkce dýchání. Nesmí být používán
adrenalin, dopamin nebo jiná β sympatomimetika, protože stimulace beta-adrenergních receptorů
může prohloubit hypotenzi. Sledování kardiovaskulárních parametrů je nezbytné kvůli diagnostice
možných poruch srdečního rytmu. Pacient musí být až do zotavení pod stálým lékařským dohledem a
musí být sledovány jeho vitální funkce.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: psycholeptika, diazepiny, oxazepiny, thiazepiny a oxepiny,
ATC kód: N05A H
Farmakodynamické účinky
Olanzapin je antipsychotická, antimanická a náladu stabilizující látka, která vykazuje široké
farmakologické působení na řadu receptorových systémů.
V preklinických studiích vykazuje olanzapin širokou afinitu k řadě receptorů (Ki<100 nM) pro
serotonin 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6, dopamin D1, D2, D3, D4, D5, cholinergní muskarinové receptory (M1-
M5), alfa1 adrenergní a histaminové H1 receptory. Behaviorální studie na zvířatech prokázaly
antagonistické působení olanzapinu na 5HT, dopaminové
a cholinergní receptory konzistentní s receptorovým profilem. Olanzapin vykazoval větší in vitro
afinitu k serotoninovým 5HT2 receptorům než k dopaminovým D2 a vyšší 5HT2 než D2 aktivitu na in
vivo modelech. Elektrofyziologické studie ukázaly, že olanzapin selektivně snižuje aktivitu
mezolimbických (A10) dopaminergních neuronů bez výraznějšího účinku na striatální (A9) dráhy
ovládající motoriku. Olanzapin oslabuje podmíněnou vyhýbací odpověď, což naznačuje
antipsychotickou aktivitu, v dávkách nižších než jsou ty, které vyvolávají katalepsii, efekt naznačující
motorické nežádoucí účinky. Na rozdíl od typických antipsychotik olanzapin zesiluje odpověď v
“anxiolytickém testu”.
Ve studii pozitronové emisní tomografie (PET) účinku jednorázové dávky (10 mg)
u zdravých dobrovolníků obsazoval olanzapin více 5HT2A receptory než dopaminové D2 receptory.
Navíc SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) zobrazovací studie odhalila, že
obsazenost D2 receptorů u schizofrenních pacientů odpovídajících na olanzapin byla nižší než u
pacientů odpovídajících na jiná antipsychotika a risperidon, zatímco u pacientů odpovídajících na
klozapin byla srovnatelná.
Klinická účinnost
Ve dvou ze dvou placebo kontrolovaných a dvou ze tří srovnávacích studií s aktivním komparátorem s
více než 2 900 schizofrenními pacienty s pozitivními i negativními symptomy vykazoval olanzapin
statisticky významně větší zlepšení jak u negativních, tak
i pozitivních symptomů.
V mezinárodní dvojitě zaslepené srovnávací studii zahrnující 1 481 pacientů se schizofrenií,
schizoafektními a příbuznými chorobami s různými stupni přidružených depresivních symptomů
(výchozí hodnota 16,6 na Montgomery-Asberg škále deprese) prokázala prospektivní sekundární
analýza skóre změn nálady mezi výchozími a konečnými hodnotami statisticky významné zlepšení
(p=0,001) ve prospěch olanzapinu (-6,0) oproti haloperidolu
(-3,1).
U pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou bipolární afektivní poruchy vykázal olanzapin ve
snížení manických symptomů za 3 týdny vyšší účinnost než placebo a valproát semisodium
(divalproex). Olanzapin také vykázal srovnatelnou účinnost s haloperidolem ve smyslu podílu
pacientů v symptomatické remisi mánie a deprese po 6 a 12 týdnech. Ve studii u pacientů léčených
lithiem nebo valproátem minimálně 2 týdny vedlo přidání olanzapinu
v dávce 10 mg (v kombinaci s lithiem nebo valproátem) k větší redukci symptomů mánie než léčba
lithiem nebo valproátem v monoterapii za 6 týdnů.
Ve 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při léčbě
olanzapinem a byli poté randomizováni k užívání olanzapinu nebo placeba, prokázal olanzapin vůči
placebu v primárním parametru recidivy bipolární poruchy statisticky významnou superioritu.
Olanzapin také vykázal ve srovnání s placebem statisticky významnou výhodu v prevenci recidivy jak
mánie, tak deprese.
Ve druhé 12měsíční studii prevence recidivy u pacientů s manickou epizodou, kteří dosáhli remise při
léčbě kombinací olanzapinu a lithia a byli poté randomizováni k užívání samotného olanzapinu nebo
lithia, byl olanzapin v primárním parametru recidivy bipolární afektivní poruchy statisticky
neinferiorní vůči lithiu (olanzapin 30,0 %, lithium 38,3 %; p=0,055).
V 18měsíční studii s kombinovanou léčbou u pacientů s manickou nebo smíšenou epizodou, kteří byli
stabilizováni při léčbě olanzapinem spolu se stabilizátorem nálady (lithium nebo valproát), nebyla
dlouhodobá kombinovaná léčba olanzapinem spolu s lithiem nebo valproátem statisticky významně
superiorní vůči léčbě samotným lithiem nebo valproátem v prodloužení doby do recidivy bipolární
afektivní poruchy definované podle syndromových (diagnostických) kritérií.
Pediatrická populace
Ověřené údaje o účinnosti u dospívajících (od 13 do 17 let věku) jsou omezeny na krátkodobé studie
u schizofrenie (6 týdnů) a mánie spojené s bipolární poruchou typu I (3 týdny), zahrnující méně než
200 dospívajících. Olanzapin byl užíván ve flexibilní dávce od 2,5 mg při zahájení léčby až po mg/den. V průběhu léčby olanzapinem došlo u dospívajících k signifikantně vyššímu nárůstu tělesné
hmotnosti ve srovnání s dospělými. Velikost změn hladin na lačno v celkovém cholesterolu, LDL
cholesterolu, triglyceridů a prolaktinu (viz body 4.4 a 4.8) byla u dospívajících větší než u dospělých.
Ověřené údaje o přetrvávání účinku a o dlouhodobé bezpečnosti nejsou k dispozici (viz body 4.4 a
4.8). Informace o dlouhodobé bezpečnosti jsou primárně omezeny na neověřené údaje z otevřených
studií.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Olanzapin se po perorálním podání dobře vstřebává a dosahuje maximální koncentrace
v plazmě za 5 až 8 hodin. Vstřebávání není ovlivněno potravou. Absolutní perorální biologická
dostupnost vztažená k intravenóznímu podání nebyla stanovena.
Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny je přibližně 93 % v koncentračním rozmezí 7 až 1000 ng/ml.
Olanzapin se váže zejména na albumin a α1-kyselý glykoprotein.
Biotransformace
Olanzapin je metabolizovaný v játrech cestou konjugace a oxidace. V cirkulaci se
z metabolitů objeví hlavně 10-N-glukuronid, který neprostupuje hematoencefalickou bariérou.
Cytochromy P450- CYP1A2 a P450-CYP2D6 přispívají k tvorbě N-desmethyl
a 2-hydroxymethyl metabolitů, vykazujících významně nižší in vivo farmakologickou aktivitu než
olanzapin ve studiích na zvířatech. Převážná část farmakologické aktivity je způsobená původním
olanzapinem.
Eliminace
Po perorálním podání se průměrný poločas vylučování olanzapinu u zdravých jedinců lišil podle věku
a pohlaví.
U zdravých starších jedinců (65 let a více) byl průměrný poločas vylučování prodloužený v porovnání
se zdravými jedinci mladšími 65 let (51,8 h versus 33,8 h) a clearance byla snížena (17,5 versus 18,l/h). Farmakokinetická odchylka pozorovaná u starších jedinců je
v mezích odchylek normálních jedinců. U 44 schizofrenických pacientů starších 65 let nebyl při
dávkách 5-20 mg/den pozorován žádný zvláštní výskyt nežádoucích účinků.
U žen oproti mužům byl průměrný poločas vylučování poněkud prodloužen (36,7 versus 32,3 h) a
clearance byla snížena (18,9 versus 27,3 l/h). Přesto vykazuje olanzapin (5-20mg) srovnatelný
bezpečnostní profil u žen (n=467) jako u mužů (n=869).
Porucha funkce ledvin
Porucha funkce ledvin u pacientů (creatininová clearance < 10 ml/min) ve srovnání se zdravými
nezpůsobovala významný rozdíl poločasu eliminace (37,7 versus 32,4 h) nebo clearance (21,2 versus
25,0 l/h). Studie rovnováhy ukázala, že přibližně 57 % radioaktivně značeného olanzapinu se objevilo
v moči převážně ve formě metabolitů.
Kuřáci
U kuřáků s mírným poškozením jater byl průměrný poločas vylučování prodloužen (48,8 h versus 39,h) a clearance snížena analogicky ke zdravým nekuřákům (18 l/h a 14,1 l/h).
U nekuřáků oproti kuřákům (ženy i muži) byl průměrný poločas vylučování prodloužen (38,6 vs 30,h) a clearance snížena (18,6 vs 27,7 l/h).
Plazmatická clearance olanzapinu je nižší u starších než u mladších jedinců, u žen než u mužů a u
nekuřáků oproti kuřákům. Závažnost vlivu věku, pohlaví a kouření na clearance a poločas vylučování
olanzapinu je malá v porovnání s celkovou variabilitou mezi jednotlivci.
Klinická studie nepopisuje žádné rozdíly farmakokinetických parametrů mezi bělochy, Japonci a
Číňany.
Pediatrická populace
Dospívající (od 13 do 17 let věku): Farmakokinetika olanzapinu je podobná u dospívajících
i dospělých. V klinických hodnoceních byla u dospívajících průměrná expozice olanzapinu vyšší
přibližně o 27 %. Demografické rozdíly mezi dospívajícími a dospělými zahrnují nižší průměrnou
tělesnou hmotnost a menší počet kuřáků mezi dospívajícími. Tyto faktory možná přispívají k vyšší
průměrné expozici u dospívajících.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita (po jednorázové dávce)
Příznaky toxicity po perorálním podání hlodavcům obsahovaly silnou neuroleptickou složku:
hypoaktivitu, kóma, třes, klonické křeče, slinění a zpomalení zvyšování hmotnosti. Střední letální
dávka u myší byla přibližně 210 mg/kg a u potkanů 175 mg/kg. Psi tolerovali jednorázovou perorální
dávku 100 mg/kg s nulovou mortalitou. Mezi klinické příznaky patřil útlum, ataxie, třes, zrychlený
puls, dušnost, mióza a anorexie. U opic vyvolala jednorázová perorální dávka až do 100 mg/kg
vyčerpanost a vyšší dávky částečné bezvědomí.
Toxicita po opakovaném podávání
Ve studiích, které trvaly u myší až 3 měsíce a u potkanů a psů až 1 rok, se ukázaly jako hlavní účinky
deprese CNS, anticholinergní účinky a periferní hematologické poruchy. K depresi CNS se vyvinula
tolerance. Růstové parametry byly při vysokých dávkách sníženy. Reverzibilní účinky spojené se
zvýšenou hladinou prolaktinu u potkanů zahrnovaly pokles hmotnosti ovárií a uteru a morfologické
změny vaginálního epitelu a prsní žlázy.
Hematologická toxicita
U všech druhů byly pozorované účinky na hematologické ukazatele včetně na dávce závislého poklesu
počtu leukocytů v krvi u myší a nespecifického poklesu leukocytů v krvi u potkanů. Navzdory tomu
nebyl prokázán hematotoxický účinek na kostní dřeň. U několika psů, kterým bylo podáváno 8 až mg/kg/den (celková expozice olanzapinem [AUC] je 12-15krát vyšší, než dostává člověk u dávky mg), se vyvinula reverzibilní neutropenie, trombocytopenie nebo anémie. U psů s cytopenií nebyly
pozorované žádné nežádoucí reakce na progenitorové a proliferující buňky kostní dřeně.
Reprodukční toxicita
Olanzapin nemá žádný teratogenní účinek. U potkaních samců sedace ovlivnila páření. Estrální cykly
byly ovlivněné dávkou 1,1 mg/kg (což je 3násobek maximální dávky pro člověka), a reprodukční
parametry byly u potkanů ovlivněné dávkou 3 mg/kg (což je 9násobek maximální dávky pro člověka).
U potomstva potkanů, kterým byl podáván olanzapin, bylo pozorováno opoždění fetálního vývoje a
přechodný pokles aktivity.
Mutagenita
Olanzapin se neukázal jako mutagenní nebo klastogenní v žádném ze standardních testů, které
zahrnovaly bakteriální testy mutagenity a in vitro a in vivo testy u savců.
Kancerogenita
Na základě výsledků studií na myších a potkanech bylo zjištěno, že olanzapin není kancerogenní.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Monohydrát laktózy
Mikrokrystalická celulóza
Krospovidon (typ A)
Hyprolóza
Mastek
Magnesium-stearát
Potah tablety
Sójový lecitin (E 322)
Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol
Mastek
Oxid titaničitý (E 171)
Xanthanová klovatina (E 415)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
mg:
PA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách obsahujících 28, 30, 35, 56 nebo 70 tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
10 mg:
PA/Al/PVC-Al blistry v krabičkách obsahujících 7, 28, 30, 35, 56 nebo 70 tablet v krabičce.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Neuraxpharm Bohemia s.r.o.
náměstí Republiky 110 00 Praha 1 – Nové Město
Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Nykob 5 mg potahované tablety: 68/737/10-C
Nykob 10 mg potahované tablety: 68/739/10-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
29.9.2010/19.1.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 4.
Více o léku Nykob
Nykob souhrn údajů
- Dávkování a způsob podání
- Kontraindikace
- Interakce
- Pro děti, pediatrická populace
- Fertilita, těhotenství a kojení
- Užívání po expiraci, upozornění a varování
- Schopnost řízení vozidel
- Předávkování
- Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti
- Bezpečnost (v těhotenství)
- Vedlejší a nežádoucí účinky
- Obalová informace + Nykob
Ostatní nejvíce nakupují
