Rekovelle Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny
ATC kód: G03GA
Mechanismus účinku
Nejdůležitějším účinkem vyvolaným parenterálním podáním FSH je vývoj vícenásobného počtu zralých
folikulů.

Folitropin delta je rekombinantní humánní FSH. Sekvence aminokyselin dvou podjednotek FSH ve
folitropinu delta jsou identické se sekvencemi v endogenním humánním FSH. Vzhledem k tomu, že se
folitropin delta vyrábí v lidských buňkách PER.C6, profil glykosylace se liší u folitropinu alfa a
folitropinu beta.

Farmakodynamické účinky
Po každodenním podávání dávek přípravku REKOVELLE a folitropinu alfa se stejným obsahem IU,
což bylo stanoveno u potkanů metodou in vivo pacientek, které dostaly follitropin alfa. Vzhledem k tomu, že biologické stanovení u potkanů nemusí
plně odrážet potenci FSH v přípravku REKOVELLE u lidí, je REKOVELLE dávkován v mikrogramech
a ne v IU. Údaje z klinických studií ukazují, že denní dávka 10,0 přípravku REKOVELLE poskytuje, pro většinu pacientek, ovariální odpověď blízkou té, které se
dosáhne podáním 150 IU/den follitropinu alfa.

Počet získaných oocytů se zvyšuje úměrně dávce přípravku REKOVELLE a sérové koncentraci AMH.
Zvyšování tělesné hmotnosti je naopak spojeno se snížením počtu získaných oocytů relevantní pouze pro dávky přípravku REKOVELLE nižší než 12 mikrogramůrežim dávkování REKOVELLE je uveden v bodu 4.2.

Klinická účinnost a bezpečnost
Studie ESTHER-1 byla randomizovaná kontrolovaná studie se zaslepením hodnotících osob, provedená
u 1 326 pacientek léčených IVF/ICSI. Studie porovnávala individualizované režimy dávkování
přípravku REKOVELLE , kde byla pro každou pacientku stanovena denní dávka a dodržena jako dávka
fixovaná vůči folitropinu alfa 11 mikrogramů která byla založena na vývoji folikulů v protokolu antagonisty GnRH. Věk pacientek byl až 40 let, a
pacientky měly pravidelné menstruační cykly, o nichž bylo předpokládáno, že byly ovulační. Přenos
jediné blastocysty 5. den byl závazný, s výjimkou pacientek věku 38-40 let, u nichž se prováděl přenos
dvou blastocyst, pokud nebyly k dispozici žádné kvalitní blastocysty. Dva tzv. ko-primární výsledné
ukazatele byly četnost pokračujících těhotenství a četnost pokračujících implantací v čerstvém cyklu,
které byly definovány jako nejméně jeden intrauterinní životaschopný plod 10 až 11 týdnů po přenosu,
respektive jako počet intrauterinních životaschopných plodů 10 až 11 týdnů po přenosu dělený počtem
přenesených blastocyst.

Studie prokázala, že REKOVELLE byl nejméně stejně účinný jako folitropin alfa z hlediska četnosti
pokračujících těhotenství a z hlediska četnosti pokračujících implantací, což ukazuje tabulka 3.

Tabulka 3 Četnost pokračujících těhotenství a pokračujících implantací v studii ESTHER-1
REKOVELLE
v individualizovaném
dávkovacím režimu

Folitropin
alfa


Rozdíl [95% CI]
Četnost pokračujících
těhotenství
30,7 % 31,6 % -0,9 % [-5,9 %; 4,1 %]
Četnost pokračujících
implantací
35,2 % 35,8 % -0,6 % [-6,1 %; 4,8 %]
Populace: všechny randomizované a exponované
Vliv režimu dávkování přípravku REKOVELLE založeného na AMH byl hodnocen rovněž pomocí
sekundárních výsledných ukazatelů, jako jsou odpověď ovarií a management rizika OHSS.

Z celkové zkušební populace, průměrný počet získaných oocytů byl 10,0 ± 5,6 u přípravku
REKOVELLE
U pacientů s AMH ≥15 pmol/l, byla ovariální odpověď u přípravku REKOVELLE folitropinu alfa 13,3 ± 6,9, a podíl pacientů s ≥20 oocytů 10,1%
U pacientek s polycystickými ovarii s ovulací, které podstoupily stimulační cyklus s antagonisty GnRH,
byla incidence časného/závažného OHSS a/nebo preventivních intervencí pro časný OHSS 7,7 % u
přípravku REKOVELLE a 26,7 % u folitropinu alfa.

V kontrolované klinické studii hodnotící ovariální odpověď s individuálním dávkováním přípravku
REKOVELLE u pacientek s AMH ≤ 35 pmol/l byl průměrný počet oocytů 11,1 ± 5,9 v cyklu s agonisty
GnRH stimulace pomocí přípravku REKOVELLE byla 10,4 ± 1,9 dne v cyklu s agonisty GnRH ve srovnání s
8,8 ± 1,8 dne v cyklu s antagonisty GnRH.

Bezpečnost – imunogenita
Protilátky proti FSH byly měřeny před podáním dávky a po podání dávky u pacientek, které
absolvovaly až tři opakované léčebné cykly s přípravkem REKOVELLE v studii ESTHER-1, a také u 252 pacientek v 2. cyklu a 95 pacientek ve 3. cyklu v studii ESTHER-2Incidence protilátek proti FSH po léčbě přípravkem REKOVELLE byla 1,1 % v 1. cyklu, 0,8 % ve 2.
cyklu a 1,1 % ve 3. cyklu. Tyto četnosti byly podobné incidenci již existujících protilátek proti FSH
před expozicí REKOVELLE v 1. cyklu, která byla 1,4 %, a byly srovnatelné s incidencemi protilátek
proti FSH po léčbě folitropinem alfa. U všech pacientek s protilátkami proti FSH byly tyto titry
nedetekovatelné nebo velmi nízké a neměly neutralizační kapacitu. Opakovaná léčba s přípravkem
REKOVELLE u pacientek, které již měly protilátky proti FSH nebo měly tyto protilátky indukované
předchozí léčbou, nevedlo k zvýšení titru protilátek, nebylo spojeno se sníženou odpovědí ovarií a
nezpůsobilo nežádoucí příhody související s imunitou.

Zkušenosti z klinických studií s přípravkem REKOVELLE v dlouhém protokolu s agonisty GnRH jsou
omezené.