Rosuvastatin mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10A A
Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivní a kompetitivní inhibitor HMG-CoA reduktázy, enzymu, který limituje rychlost
konverze 3-hydroxy-3-metylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor biosyntézy cholesterolu.
Primárním místem účinku rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán v regulaci hladiny cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání
a degradaci LDL-C a inhibuje syntézu lipoproteinů o nízké hustotě (VLDL) v játrech. Tím snižuje
celkový počet VLDL a LDL částic.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin Mylan snižuje zvýšenou koncentraci LDL-C, celkového cholesterolu, triglyceridů a zvyšuje
hladinu HDL-C. Snižuje také hladiny ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje hladinu ApoA-

I (viz Tabulka 1). Rosuvastatin Mylan snižuje poměr LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C, nonHDL-
C/HDL-C a ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typ IIa a IIb)
(Upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty).

Dávka N LDL-C Celkový C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpověď je obvykle dosažena v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost

Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a u zvláštních skupin pacientů, např.
diabetiků a pacientů s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C okolo 4,8 mmol/l) na
cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů
léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii byl 435 pacientům s heterozygotní familiární hypercholesterolemií podáván rosuvastatin
v dávkách od 20 mg do 80 mg titračním způsobem. Všechny dávky ukázaly příznivý vliv na lipidové
parametry a vedly k dosažení terapeutických cílů. Po titraci dávky na 40 mg (12 týdnů léčby) se hladina
LDL-C snížila o 53%. Třicet tři procenta (33%) pacientů dosáhlo hladin dle doporučení EAS pro LDL-
cholesterol (<3 mmol / l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně
pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemií na rosuvastatin 20 mg
až 40 mg. Ve zkoumané populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem pacientů, bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci
s fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na
zvyšování hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované, klinické studii (METEOR) bylo zařazeno celkem
984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno jako
riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C 4,mmol/l (154,5 mg/dl) a subklinickými známkami aterosklerózy (měřením tloušťky intima-media karotidy
– CIMT). Pacienti byli randomizováni s rosuvastatinem v dávce 40 mg jednou denně nebo s placebem
a sledováni po dobu 2 roků. Rosuvastatin významně zpomaloval riziko progrese maximální hodnoty

CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus 0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti
- 0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě byla -0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok,
nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi +0,0131 mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro
placebo. Nebyla zjištěna přímá korelace mezi snížením CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních
příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla charakterizována nízkým rizikem ischemické
choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci pro léčbu rosuvastatinem 40 mg. Dávka mg by měla být předepisována pouze pacientům s těžkou hypercholesterolemií a vysokým
kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl ve
studii „Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating
Rosuvastatin (JUPITER)“ hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let).

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n = 8901), nebo
rosuvastatin 20 mg denně (n = 8901) a byli sledováni v průměru 2 roky.

Koncentrace LDL-cholesterolu se ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem snížila o 45 %
(p < 0,001).

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1558 pacientů) bylo významně sníženo kombinované kritérium
hodnocení kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s rosuvastatinem
ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1000 pacientoroků dosáhlo hodnoty
8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné analýze
vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥ 5 %
(9302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému snížení
kombinovaného kritéria hodnocení kardiovaskulární smrti, mrtvice a infarktu myokardu (p = 0,0003) ve
skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod bylo 5,1 na
1000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,076).

Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů ve
skupině užívající placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucí příhody. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší, než u placeba byly: infekce močových cest (8,% rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin; 7,2 % placebo), bolesti zad (7,6 %
rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace

Ve dvojitě slepé randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176,
97 chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s
titrací dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem
ve věku 10 až 17 let (Tannerův stupeň II až V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu
40 týdnů. Při zařazení do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až 13 let a přibližně 17 %, 18 %,
40 % resp. 25 % ve stádiu II, III, IV resp. V podle Tannera.


LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, respektive 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin
5, 10 resp. 20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální dávky
20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů ze 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než 2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech léčby hodnoceným přípravkem nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo
pohlavní dospívání (viz bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) není vhodná ke srovnání ohledně
vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl také studován v 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí
s heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku 6-17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium podle
Tannera věku 6-9 let (n = 64) mohla být dávka titrována až na maximální dávku 10 mg jednou denně a u pacientů
ve věku 10-17 let (n = 134), až na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Po 24 měsících léčby rosuvastatinem bylo průměrné procentuální snížení výchozí hodnoty LDL-C -43%
(výchozí hodnoty: 236 mg/dl, měsíc 24: 133 mg/dl). Průměrné procentuální snížení výchozí hodnoty
LDL-C bylo ve věkové skupině 6 až < 10 let - 43% (výchozí hodnoty: 234 mg/dl, po 24 měsících:
124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < 14 let - 45% (výchozí hodnoty: 234 mg/dl, po 24 měsících: mg / dl), a ve věkové skupině 14 až < 18 let – 35 % 35% (výchozí hodnoty: 241 mg/dl, po 24 měsících:
153 mg / dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo také ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následující sekundárních lipidů a lipoproteinů: HDL-C, TC,
non-HDL-C, LDL-C / HDL-C, TC / HDL C, TG / HDL-C, non-HDL C / HDL-C, ApoB, ApoB / ApoA-
1. Tyto změny představovaly vždy zlepšenou lipidovou odpověď a přetrvávaly po dobu 2 let.

Žádný vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání nebyl po 24 měsících léčby zjištěn (viz
bod 4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg jednou denně vs. placebo byl studován v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované multicentrické klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících (ve
věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní 4týdenní
vstupní fázi na dietě, v průběhu, které byl pacientům podáván rosuvastatin 10 mg, zkříženou fázi, která
zahrnovala 6týdenní léčbu rosuvastatinem 20 mg s předchozí či následnou 6týdenní léčbou placebem, a
12týdenní udržovací fázi, v průběhu, které byli všichni pacienti léčeni rosuvastatinem 20 mg. Pacienti,
kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali v této léčbě v průběhu
celé studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo bylo pozorováno statisticky významné (p = 0,005)
snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg/dl nebo 2,2 mmol/l). Bylo pozorováno statisticky významné snížení
celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), nonHDL-C (22,9 %, p = 0,003) a apoB (17,1 %, p = 0,024)
a též snížení TG, LDL-C/HDL-C, celkového cholesterolu/HDL-C, nonHDL-C/HDL-C a apoB/apoA-po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg vs. placebo. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby rosuvastatinem
20 mg následujících po 6 týdnech podávání placeba bylo trvalé po dobu 12 týdnů. U jednoho pacienta
nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a nonHDL-C (7,4 %) po 6 týdnech
léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.


Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) s homozygotní familiární
hypercholesterolemií v otevřené studii titrace dávky (viz výše) bylo snížení LDL-C (o 21 %), celkového
cholesterolu (o 19,2 %) a non-HDL-C (o 21,0 %) po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg po dobu
týdnů ve srovnání s výchozí hodnotou a snížení bylo konzistentní s výše uvedenou studií u dětí a
dospívajících s homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předkládat výsledky studií s rosuvastatinem ve
všech podskupinách pediatrické populace při léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie,
primární kombinované (smíšené) dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.„Pediatrická populace“).