Softine Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Drospirenon

Absorpce
Perorálně podaný drospirenon je rychle a téměř úplně absorbován. Maximální koncentrace léčivé látky v séru
- asi 38 ng/ml - je dosaženo přibližně za 1 - 2 hodiny po jednorázovém podání. Biologická dostupnost je 76 - %. Na biologickou dostupnost drospirenonu nemá současné požití potravy žádný vliv.

Distribuce
Po perorálním podání klesá sérová hladina drospirenonu s konečným poločasem 31 hodin.

Drospirenon je vázán na sérový albumin, není vázán na pohlavní hormony vážící globulin (SHBG) ani na
kortikosteroidy vážící globulin (CBG). Jen 3 - 5 % celkové sérové koncentrace léčivé látky je přítomno ve
18
formě volného steroidu. Ethinylestradiolem indukované zvýšení SHBG neovlivňuje vazbu drospirenonu na
sérové proteiny. Průměrný distribuční objem drospirenonu je 3,7 ± 1,2 l/kg.

Biotransformace

Po perorálním podání je drospirenon extenzivně metabolizován. Hlavními metabolity v plazmě jsou kyselá
forma drospirenonu vznikající otevřením laktonového kruhu a 4,5-dihydro-drospirenon-3-sulfát, , vznikající
redukcí a následnou sulfatací.

Drospirenon je též předmětem oxidativního metabolismu katalyzovaného CYP3A4.

In vitro má drospirenon schopnost slabě až středně silně inhibovat enzymy cytochromu P450 CYP1A1,
CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4.

Eliminace
Rychlost metabolického odbourávání drospirenonu v séru 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Drospirenon je vylučován v
nezměněné formě pouze ve stopovém množství. Metabolity drospirenonu jsou vylučovány výkaly a močí
při exkrečním poměru 1,2 až 1,4. Poločas vylučování metabolitů močí a stolicí je asi 40 hodin.

Podmínky ustáleného stavu

Během léčebného cyklu je maximální koncentrace drospirenonu v rovnovážném stavu okolo 70 ng/ml
dosaženo přibližně po 8 dnech léčby. Koncentrace drospirenonu v séru nakumulovaly přibližně v koeficientu
v důsledku poměru poločasu rozpadu a intervalu dávkování.

Zvláštní populace pacientů

Vliv poruchy funkce ledvin

Hladiny drospirenonu v rovnovážném stavu u žen s mírnou poruchou funkce ledvin (clearance creatininu
CLcr, 50-80 ml/min) byly srovnatelné s ženami, jejichž funkce ledvin byla normální. U žen se středně
závažnou poruchou funkce ledvin (Clcr 30-50 ml/min) byly hladiny drospirenonu v průměru o 37% vyšší
ve srovnání s ženami s normální funkcí ledvin. Léčba drospirenonem u žen s mírnou až středně těžkou
poruchou funkce ledvin byla také dobře tolerována. Léčba drospirenonem nevykazovala žádný klinicky
významný účinek na koncentrace draslíku v séru.

Porucha funkce jater

U dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater byl ve studii hodnotící podání jednotlivé dávky
pozorován 50% ní pokles perorální clearance (CL/F) ve srovnání s ženami s normální funkcí jater.
Pozorovaný pokles clearance drospirenonu u dobrovolnic se středně závažnou poruchou funkce jater ve
srovnání se zdravými se neprojevil jako patrný rozdíl koncentrací draslíku v séru. Dokonce ani za
přítomnosti diabetes a konkomitantní léčby spironolaktonem (dvou faktorů, které predisponují pacienta k
hyperkalémii), nebyl pozorován vzestup draslíku nad hranici rozmezí normálních hodnot. Závěrem lze říci,
že u pacientek s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce jater (Child-Pugh B) byl drospirenon dobře
tolerován.


19
Etnické skupiny

Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly farmakokinetiky drospirenonu nebo ethinylestradiolu
mezi ženami bílé pleti a japonskými ženami.

Ethinylestradiol

Absorpce

Perorálně podávaný ethinylestradiol je absorbován rychle a úplně.
Nejvyšší sérové koncentrace okolo 100 pg/ml je dosaženo po jednorázové perorální dávce 30μg během 1 –
hodin. Ethinylestradiol rozsáhle ovlivňuje účinek průchodu játry, který vykazuje vysokou interindividuální
variabilitu. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 45 %.

Distribuce

Ethinylestradiol má aparentní distribuční objem přibližně 5 l/kg a váže se na plazmové proteiny z přibližně
98%. Ethinylestradiol indukuje jaterní syntézu SHBG a CBG. Během léčby 30 μg ethinylestradiolu vzrůstá
koncentrace SHBG v plazmě z 70 na přibližně 350 nmol/l.
Ehinylestradiol přechází v malých množstvích do mateřského mléka (0,02 % dávky).

Biotransformace
Ethinylestradiol podléhá signifikantnímu metabolismu prvního průchodu v tenkém střevě a játrech.
Ethinylestradiol je primárně metabolizován aromatickou hydroxylací, ale vzniká velké množství různých
hydroxylovaných a methylovaných metabolitů a tyto se vyskytují jako volné metabolity nebo jako konjugáty
s glukuronidy a sulfáty. Metabolická clearance ethinylestradiolu je asi 5 ml/min/kg.
In vitro je ethinylestradiol reverzibilním inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, a pevně vázaným
inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Ehinylestradiol je zcela metabolizován (metabolická clearance v plazmě je 5 ml/min/kg).

Eliminace
Ethinylestradiol není ve významném množství vylučován v nezměněné formě. Metabolity ethinylestradiolu
jsou vylučovány močí a žlučí v poměru 4 : 6. Poločas exkrece metabolitů je asi 1 den. Poločas eliminace je
20 hodin.

Podmínky ustáleného stavu

Rovnovážného stavu je dosaženo během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny ethinylestradiolu
se kumulují faktorem přibližně od 1,4 do 2,1.