Twicor Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky, které byly pozorovány u rosuvastatinu, jsou obvykle mírné a přechodné. V
kontrolovaných klinických studiích přerušilo léčbu pro nežádoucí účinky méně než 4 % pacientů
léčených rosuvastatinem.

V klinických studiích, které trvaly až 112 týdnů, byl ezetimib v dávce 10 mg denně podáván samostatně
396 pacientům, spolu se statinem 11 308 pacientům nebo s fenofibrátem 185 pacientům. Nežádoucí
účinky byly obvykle mírné a přechodné. Celková incidence nežádoucích účinků ezetimibu byla podobná
jako u placeba. Podobně četnost vysazení pro nežádoucí účinky u ezetimibu byla srovnatelná s
placebem.

Podle dostupných údajů užívalo kombinaci rosuvastatinu s ezetimibem 1 200 pacientů v klinických
studiích. Podle hlášení z publikované literatury jsou nejčastější nežádoucí účinky spojené s použitím
kombinace rosuvastatin-ezetimib u pacientů s hypercholesterolemií zvýšení hladin jaterních
aminotransferáz, gastrointestinální obtíže a bolest svalů. To jsou u těchto léčivých látek známé
nežádoucí účinky. Avšak nežádoucí účinky farmakodynamické interakce mezi rosuvastatinem a
ezetimibem nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následovně: časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo
(z dostupných údajů nelze určit).
Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Trombocytopeni
e Trombocytop
eniePoruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce, včetně
angioedému Hypersenziti
vita (včetně
vyrážky,
kopřivky,
anafylaxe a
angioedému)
Endokrinní
poruchy
Diabetes
mellitus1,
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení
chuti
k jídlu
Psychiatrické
poruchy
Deprese2,Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy2,4,
závraťParestezie4 Polyneuro
patie2,
ztráta
pamětiPeriferní
neuropatie2,
poruchy
spánku
(včetně
nespavosti a
nočních
můr)2,
závrať5,
parestezieCévní poruchy Návaly
horka3,
hypertenze

Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Kašel3 Kašel2,
dyspnoe2,Gastrointestinální
poruchy
Zácpa2,
nauzea2,
abdominální
bolest2,3,
průjem3,
flatulence
Dyspepsie3,
refluxní
choroba
jícnu3,
nauzea3,
sucho
v ústech4,
gastritida
Pankreatitida2 Průjem2,
pankreatitida, zácpaPoruchy jater a
žlučových cest
Zvýšené hladiny
jaterních
aminotransferáz2
Žloutenka,
hepatitidaHepatitida5,
cholelitiázacholecystitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Svědění2,4,
vyrážka2,4,
kopřivka2, Stevens-
Johnsonův
syndrom2,
erythema
multiforme5,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými
příznaky
(DRESS)
Poruchy svalové a
kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Myalgie2,4 Artralgie3,
svalové
spazmy3,
bolest krku3,
bolest zad4,
svalová
slabost4,
bolest v
končetiněMyopatie
(včetně
myozitidy) 2,
rhabdomyolýza2,
lupus-like
syndrom, ruptura
svalu
Artralgie2 Imunitně
zprostředkov
aná
nekrotizující
myopatie2,
poruchy
šlach, někdy
komplikovan
é rupturou2,
artralgie5,
myalgie5,
myopatie/rha
bdomyolýza(viz bod 4.4)
Poruchy ledvin a
močových cest
Hematurie

Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Gynekoma
stie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie2,
únavaBolest na
hrudi3,
bolest3,
astenie4,
periferní
edém Edém2,
astenieVyšetření Zvýšení
hladin ALT,
ASTZvýšení
hladin ALT
a/nebo
AST3,
zvýšení
hladiny
CPK v
krvi3,
zvýšení
hladiny
gamaglutam
yltransferáz
y3, funkční
jaterní test
abnormální
Frekvence závisí na přítomnosti/nepřítomnosti rizikových faktorů (hladina glukózy nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI
> 30 kg/m2, zvýšené hladiny triacylglycerolů, hypertenze v anamnéze) – pro rosuvastatin.
Profil nežádoucích účinků rosuvastatinu na základě údajů z klinických studií a rozsáhlé zkušenosti po uvedení
na trh.
Ezetimib v monoterapii. Nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem (n = 2 396) a s
vyšší incidencí než u pacientů na placebu (n = 1 159).
Ezetimib spolu se statinem. Nežádoucí účinky byly pozorovány u pacientů léčených ezetimibem spolu se statinem
(n = 11 308) a s vyšší incidencí než u pacientů užívajících samotný statin (n = 9 361).
Další nežádoucí účinky ezetimibu, hlášené po uvedení na trh. Jelikož tyto nežádoucí účinky byly získány ze
spontánních hlášení, jejich skutečná frekvence není známa a nelze ji určit.

Podobně jako u ostatních inhibitorů HMG-CoA reduktázy jeví výskyt nežádoucích účinků tendenci
závislosti na dávce.

Účinky na ledviny
U pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin, byla při vyšetření moči pomocí diagnostických proužků
zjištěna proteinurie, většinou tubulárního původu. Změna z negativního nálezu, resp. stopového
množství bílkoviny na ++ či více křížů v určitém časovém období léčby byla pozorována u méně než
% pacientů, kterým byl podáván rosuvastatin v dávce 10 mg, resp. 20 mg, a u přibližně 3 % pacientů,
kterým byl podáván rosuvastatin v dávce 40 mg. Při podávání dávky 20 mg byl zjištěn malý vzestup
proteinurie (z negativního nálezu, resp. stopového množství na +). V průběhu pokračující léčby nastalo
ve většině případů spontánní snížení, resp. vymizení proteinurie. Dosavadní výsledky klinických studií
a poregistračního sledování neukázaly příčinnou souvislost mezi proteinurií a akutním nebo
progresivním onemocněním ledvin.
U pacientů léčených rosuvastatinem byla pozorována hematurie a údaje z klinické studie ukazují, že její
výskyt je nízký.

Účinky na kosterní svalstvo
U pacientů léčených rosuvastatinem byly ve všech dávkách, zvláště pak při dávkách > 20 mg, hlášeny
nežádoucí účinky na kosterní svalstvo, např. myalgie, myopatie (včetně myozitidy) a vzácně
rhabdomyolýza s doprovodným akutním selháním ledvin nebo bez něj.

U pacientů užívajících rosuvastatin byl pozorován vzestup hladin kreatinkinázy (CK) závislý na dávce.
Ve většině případů byl tento vzestup mírný, asymptomatický a přechodný. Pokud se hladiny CK zvýší
(> 5 x horní hranice normálu), je třeba léčbu přerušit (viz bod 4.4).

Účinky na játra
Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u malého počtu pacientů užívajících
rosuvastatin pozorován vzestup hladin aminotransferáz závislý na dávce. Ve většině případů byl tento
vzestup mírný, asymptomatický a přechodný.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u některých statinů
• Sexuální dysfunkce.
• Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod
4.4).

Četnost hlášení případů rhabdomyolýzy, závažných ledvinových a jaterních nežádoucích účinků
(většinou zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz) je vyšší při dávce 40 mg rosuvastatinu.

Laboratorní hodnoty
V kontrolovaných klinických studiích monoterapie byla incidence klinicky významných zvýšení hladin
sérových aminotransferáz (ALT a/nebo AST ≥ 3krát horní hranice normálu, opakovaně) podobná u
ezetimibu (0,5 %) i placeba (0,3 %). Ve studiích současného podávání byla incidence 1,3 % u pacientů
léčených ezetimibem spolu se statinem, a 0,4 % u pacientů léčených samotným statinem. Tato zvýšení
byla obecně asymptomatická, nebyla spojena s cholestázou, a vrátila se po vysazení terapie nebo při
pokračování léčby k normálu (viz bod 4.4).

V klinických studiích byla hladina CPK > 10x nad horní hranici normálu hlášena u 4 z 1 674 (0,2 %)
pacientů při podávání samotného ezetimibu ve srovnání s 1 ze 786 (0,1 %) pacientů při podávání
placeba, a u 1 z 917 (0,1 %) pacientů při podávání ezetimibu v kombinaci se statinem ve srovnání se z 929 (0,4 %) pacientů léčených samotným statinem. Při užívání ezetimibu nedošlo ke zvýšenému
výskytu myopatie ani rhabdomyolýzy ve srovnání s odpovídajícím kontrolním ramenem studie (placebo
nebo samotný statin) (viz bod 4.4.).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Twicor u dětí mladších 18 let nebyla dosud stanovena (viz bod 5.1).

Rosuvastatin
V klinické studii u dětí a dospívajících, kterým byl podáván rosuvastatin po dobu 52 týdnů, bylo ve
srovnání s dospělými častěji pozorováno zvýšení hodnot CK > 10x nad horní hranici normálu a svalové
symptomy po cvičení nebo zvýšené fyzické aktivitě. V ostatních ohledech byl bezpečnostní profil
rosuvastatinu u dětí a dospívajících podobný jako u dospělých.

Ezetimib
Pediatrická populace (6 až 17 let věku)
Ve studii zahrnující pediatrické (6 až 10 let věku) pacienty s heterozygotní familiární nebo nefamiliární
hypercholesterolemií (n = 138) bylo zvýšení hladin ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horní hranice
normálu, opakovaně) pozorováno u 1,1 % (1 pacient) pacientů léčených ezetimibem ve srovnání s 0 %
ve skupině léčené placebem. Neobjevilo se žádné zvýšení hladin CPK (≥ 10násobek horní hranice
normálu). Nebyly hlášeny žádné případy myopatie.

V samostatné studii zahrnující dospívající (10 až 17 let věku) pacienty s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (n = 248) byla u 3 % (4 pacienti) pacientů léčených kombinací
ezetimib/simvastatin pozorována zvýšení hladin ALT a/nebo AST (≥ 3násobek horní hranice normálu,
opakovaně) v porovnání se 2 % (2 pacienti) ve skupině léčené simvastatinem v monoterapii; ohledně
zvýšení hladin CPK (≥ 10násobek horní hranice normálu) byla tato čísla v uvedeném pořadí 2 % (pacienti) a 0 %. Nebyly hlášeny žádné případy myopatie. Tyto studie nebyly uspořádány k porovnávání
vzácných nežádoucích účinků.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.