Vinorelbine accord Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.

Absorpce
Po perorálním podání je vinorelbin rychle absorbován. Po podání dávky 80 mg/m2 je Tmax dosaženo za
1,5 až 3 hodiny při maximální koncentraci v krvi (Cmax) přibližně 130 ng/ml.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 40% a současný příjem potravy neovlivňuje expozici
vinorelbinu.

Perorálně podaný vinorelbin v dávce 60 a 80 mg/m2 vede k expozici v krvi, která je srovnatelná s i.v.
podáním vinorelbinu v dávce 25 respektive 30 mg/m2.

Expozice vinorelbinu v krvi se zvyšuje poměrně s dávkou až do hodnoty 100 mg/m2.
Interindividuální variabilita expozice je podobná při i.v. i perorálním podání.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je velký, v průměru 21,2 l/kg (rozsah: 7,5 ‒ 39,7 l/kg), což
ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5%), vinorelbin se silně váže na krvinky, zvláště pak na
trombocyty (78 %).

V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgické biopsii plic,
která ukázala koncentraci až 300krát vyšší než v séru. Vinorelbin nebyl zjištěn v centrálním nervovém
systému.

Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu vytváří izoforma CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou 4-O-
diacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně tvořen karboxylesterázami. 4-O-diacetylvinorelbin je
jediná aktivní metabolit a hlavní metabolit pozorovaný v krvi.
Nejsou zjištěny konjugáty sulfátu ani glukuronidu.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas vinorelbinu je asi 40 hodin. Krevní clearance je vysoká a blíží se průtoku
krve v játrech, a činí 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 l/h/kg).

Renální eliminace je nízká (< 5 % podané dávky) a zahrnuje většinou mateřskou sloučeninu.
Hlavním způsobem eliminace je biliární exkrece, a to v případě jak nezměněného vinorelbinu, který je
hlavní získanou sloučeninou, tak i jeho metabolitů.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin a jater:
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly studovány. S ohledem na
nízkou úroveň eliminace ledvinami však v případě poruchy funkce ledvin není indikováno snížení
dávky vinorelbinu.

Farmakokinetické vlastnosti perorálně podaného vinorelbinu se nezměnily po podání dávky 60 mg/m²
pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo AST od 1,5 do 2,5 x
ULN) a 50 mg/m² pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin od 1,5 do 3 x ULN,
bez ohledu na hladinu ALT a AST).

Bezpečnost a farmakokinetika vinorelbinu se u testovaných dávek u těchto pacientů nezměnila.

Nejsou k dispozici údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich použití
vinorelbinu nedoporučuje (viz body 4.2, 4.4).

Starší pacienti
Studie s perorálním vinorelbinem u starších pacientů (≥70 let) s NSCLC prokázala, že
farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož organismus starších pacientů
je křehký, má se u této skupiny postupovat při zvyšování dávky vinorelbinu ve formě měkkých
tobolek opatrně (viz bod 4.2).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Mezi expozicí v krvi a úbytkem leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních leukocytů) byla
prokázána úzká souvislost.