Xerdoxo Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa
ATC kód: B01AF01.

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný po perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu
i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné

účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota r je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a
validován pouze pro kumariny, a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a
od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro
dávku 20 mg jednou denně (18-30 hodin po požití).
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a
systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1-4 hodiny po užití tablety (tedy
v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou
denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou 15 mg
jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg
jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3- faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou Neoplastinem,
přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny
tvorby endogenního trombinu než 4- faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců. 34,9 % pacientů bylo
léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy III, včetně
amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace "per
protocol" (dle protokolu) v období sledování "on treatment" (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda
nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71% za rok) a u 241 pacientů
na warfarinu (2,16% za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 až 0,96; P < 0,001 pro non-inferioritu).
Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT, se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR 0,88;
95% CI, 0,74 až 1,03; P<0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu). Výsledky sekundárních
cílových ukazatelů, v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v Tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (median 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil
napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech

(p=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,74 (95%
CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a méně závažné klinicky významné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z fáze III studie ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně
u pacientů se středně
těžkou poruchou
funkce ledvin)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik HR
(95% CI)
p-hodnota, test
pro superioritu
Cévní mozková
příhoda a
systémová
embolizace
nepostihující
CNS
(2,12)
(2,42)
0,(0,74 - 1,03)
0,Cévní mozková
příhoda,
systémová
embolizace
nepostihující
CNS a vaskulární
úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,(0,84 - 1,05)
0,Cévní mozková
příhoda,
systémová
embolizace
nepostihující
CNS, vaskulární
úmrtí a infarkt
myokardu
(5,24)
(5,65)
0,(0,83 – 1,03)
0,Cévní mozková
příhoda
(1,99)
(2,22)
0,(0,76 – 1,07)
0,Systémová
embolizace
nepostihující
CNS
(0,16)
(0,21)
0,(0,42 – 1,32)
0,Infarkt myokardu (1,02)
(1,11)
0,(0,72 - 1,16)
0,
Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky z fáze III studie ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací síní(a)
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně
u pacientů se středně
těžkou renální
insuficiencí
Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,(terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik (95%
CI)
p-hodnota

Závažné a méně
závažné klinicky
významné příhody
krvácení
(14,91)
(14,52)
1,03 (0.96 - 1.11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1,04 (0,90 – 1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50 (0,31 - 0,79)
0,Krvácení do
kritického
orgánu *
(0,82)
(1,18)
0,69 (0,53 - 0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67 (0,47 - 0,93)
0,Pokles
hemoglobinu*
(2,77)
(2,26)
1,22 (1,03 - 1,44)
0,Transfúze 2 nebo
vice jednotek
erytrocytů nebo
plné krve *
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01 – 1,55)
0,Méně závažné
klinicky významné
krvácivé příhody
(11,80)
(11,37)
1,04 (0,96 – 1,13)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (1,87)
(2,21)
0,85 (0,70 – 1,02)
0,(a) "Safety" populace, "on treatment" (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi.
Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání
s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného
krvácení činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie nepostihující CNS byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků.
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X- VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban
s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová
embolie mimo CNS, IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5%) pacientů užívajících
rivaroxaban (n=978) a u 5 (1,0%) pacientů užívajících VKA (n=492; RR% 0,5; CI 0,15-1,73;
modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6%)
pacientů léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8%) pacientů léčených VKA (n=499), (RR 0,76;
95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost
mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2 124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu 1,
nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA. Primární
bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %), 117 (16,6 %)
a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001, a
HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit kardiovaskulárních příhod: CV
úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů
ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval významné snížení
klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární
fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby
ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3 týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg
rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou
denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR
(≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot
PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti
na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.


Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální
plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián
351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý
klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik
0,67 ((95% CI = 0,47- 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR
byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3% pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4%,
60,1% a 62,8% doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3,6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2 až 3) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech
v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný
v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní
hlubokou žilní trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
14 (0,8%) 28 (1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 6 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácení
139 (8,1 %) 138 (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p<0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz Tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 až 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,až 1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí

s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 až 1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než
ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2.2% (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,až 0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 419
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
n=2 413
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácení
249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749- 1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledku studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo
PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(<0,1 %) 2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)

Závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácení
388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,661- 1,186)

Predefinovaný čistý klinický prospěch (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 až 0,967), nominální hodnota
p=0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně v srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby a prevence recidivujícího
žilního tromboembolismu u 1 197 pacientů
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=594
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(0,3 %)
(2,2 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně závažné krvácení (5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního
tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou
denně
n = 1 Rivaroxaban
10 mg jednou
denně
n = 1 Kyselina
acetylsalicylová mg jednou denně
n = 1 Medián doby léčby [rozsah mezi
kvartily]
349 [189-362]
dní
353 [190-362]
dní
350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus
17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)

Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %) 0 (0.0%) 2 (0,2 %)
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus, infarkt
myokardu, cévní mozková příhoda
nebo systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
30 (2,7 %) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus nebo závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohou reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50),
0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím
o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou
v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu
(4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině
s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s rivaroxabanem v léčbě tromboembolických příhod u jedné nebo více podskupin pediatrické populace.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).