Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Xerdoxo 15 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje rivaroxabanum 15 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Červenooranžové až hnědooranžové, kulaté, mírně bikonvexní, potahované tablety s vyraženým
označením 15 na jedné straně tablety.
Rozměry: průměr přibližně 6,5 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je městnavé srdeční selhání, hypertenze, věk 75 let a
vyšší, diabetes mellitus, prodělaná cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka.

Léčba hluboké žilní trombózy (HŽT) a plicní embolie (PE) a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie (PE) u dospělých (hemodynamicky nestabilní pacienti s PE viz bod 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace
Doporučená dávka je 20 mg jednou denně, což je také doporučená maximální dávka.

Léčba přípravkem Xerdoxo má být dlouhodobá za předpokladu, že přínos prevence cévní mozkové
příhody a systémové embolizace převáží riziko krvácení (viz bod 4.4).

Pokud dojde k vynechání dávky, má pacient užít přípravek Xerdoxo co nejdříve a pokračovat v užívání
jednou denně následující den podle doporučení. Dávka nemá být tentýž den zdvojnásobena, aby se
nahradila vynechaná dávka.

Léčba hluboké žilní trombózy, léčba plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a
plicní embolie
Doporučená dávka pro úvodní léčbu akutní hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie je 15 mg dvakrát
denně po dobu prvních tří týdnů a dále 20 mg jednou denně jako udržovací léčba a prevence hluboké
žilní trombózy a plicní embolie.


Krátkodobou léčbu (alespoň 3 měsíce) je třeba zvážit u pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií provokovanou významnými přechodnými rizikovými faktory (např. nedávným velkým
chirurgickým zákrokem nebo úrazem). Delší léčba se má zvážit u pacientů s provokovanou hlubokou
žilní trombózou nebo plicní embolií nesouvisející s významnými přechodnými rizikovými faktory,
s neprovokovanou hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií nebo recidivující hlubokou žilní
trombózou nebo plicní embolií v anamnéze.

Je-li indikována prodloužená prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (po
dokončení alespoň 6 měsíců léčby hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie), doporučená dávka je
10 mg jednou denně. U pacientů, u nichž je riziko recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní
embolie pokládáno za vysoké, například u pacientů s komplikovanými komorbiditami nebo u těch,
u nichž se rozvinula recidivující hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie v době prodloužené
prevence užíváním přípravku Xerdoxo 10 mg jednou denně, je třeba zvážit podávání přípravku Xerdoxo
20 mg jednou denně.

Volbu délky léčby a dávky je třeba provést individuálně po pečlivém zvážení přínosu léčby a rizika
krvácení (viz bod 4.4).

Časové období Dávkování Celková denní dávka
Léčba a prevence
recidivující
hluboké žilní
trombózy a plicní
embolie
1. až 21. den 15 mg dvakrát denně 30 mg
22. den a dále 20 mg jednou denně 20 mg
Prevence
recidivující
hluboké žilní
trombózy a plicní
embolie
Po dokončení
alespoň 6 měsíců
léčby hluboké žilní
trombózy nebo
plicní embolie
10 mg jednou denně
nebo 20 mg jednou
denně
10 mg nebo 20 mg

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v dávce 15 mg dvakrát
denně (1.-21. den), má pacient užít přípravek Xerdoxo co nejdříve, aby se zajistilo dávkování 30 mg
přípravku Xerdoxo. V tomto případě mohou být užity dvě 15 mg tablety najednou. Pacient má
pokračovat s pravidelným užíváním dávky 15 mg dvakrát denně následující den podle doporučení.

Pokud dojde k vynechání dávky během té fáze léčby, kdy je přípravek podáván v jedné denní dávce, má
pacient užít rivaroxaban co nejdříve a pokračovat s užíváním jednou denně následující den podle
doporučení. Dávka nemá být pro nahrazení vynechané dávky ve stejný den zdvojnásobena.

Převod z antagonistů vitaminu K (VKA) na přípravek Xerdoxo
U pacientů léčených z důvodu prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace mají být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Xerdoxo má být zahájena při hladině
mezinárodního normalizačního poměru (INR) ≤ 3,0.
U pacientů léčených pro hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a pro prevenci recidivy mají být
antagonisté vitaminu K vysazeny a léčba přípravkem Xerdoxo má být zahájena při hladině INR ≤ 2,5.
Při převodu pacientů z antagonistů vitaminu K na přípravek Xerdoxo, budou po užití přípravku Xerdoxo
hladiny INR falešně zvýšeny. Test INR není pro měření antikoagulační aktivity přípravku Xerdoxo
validní, a proto nemá být používán (viz bod 4.5).

Převod z přípravku Xerdoxo na antagonisty vitaminu K (VKA)
Během přechodu z přípravku Xerdoxo na antagonisty vitaminu K existuje možnost neadekvátní
antikoagulace. Během jakéhokoli převodu na alternativní antikoagulancia má být zajištěna kontinuální
adekvátní antikoagulace. Je třeba uvést, že přípravek Xerdoxo může přispět ke zvýšení INR.
U pacientů, kteří jsou převáděni z přípravku Xerdoxo na antagonisty vitaminu K mají být tito
antagonisté podáváni souběžně, dokud není hladina INR ≥ 2,0. Po dobu prvních dvou dnů fáze převodu
má být použito standardní úvodní dávkování antagonistů vitaminu K s následným dávkováním těchto
antagonistů na základě testování INR. Během doby, kdy pacienti užívají jak přípravek Xerdoxo tak

antagonisty vitaminu K nemá být prováděno testování INR dříve než 24 hodin po předchozí dávce, ale
před další dávkou přípravku Xerdoxo. Jakmile je přípravek Xerdoxo vysazen, může být testování INR
spolehlivě provedeno minimálně 24 hodin po poslední dávce (viz body 4.5 a 5.2).

Převod z parenterálních antikoagulancií na přípravek Xerdoxo
U pacientů, kteří dostávají parenterální antikoagulancia, přerušte podávání parenterálního
antikoagulancia a začněte léčbu přípravkem Xerdoxo v rozmezí 0 až 2 hodiny před tím, než má dojít
k dalšímu plánovanému podání parenterálního přípravku (např. nízkomolekulární hepariny) nebo v době
vysazení kontinuálně podávaného parenterálního přípravku (např. intravenózní nefrakciovaný heparin).

Převod z přípravku Xerdoxo na parenterální antikoagulancia
Podejte první dávku parenterálního antikoagulancia v době, kdy má být užita další dávka přípravku
Xerdoxo.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Omezené klinické údaje u nemocných s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 29 ml/min) signalizují, že u této populace pacientů jsou plazmatické koncentrace rivaroxabanu
významně zvýšeny. Přípravek Xerdoxo je proto u těchto pacientů nutno užívat s opatrností. Použití se
nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.4 a 5.2).

U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu 30-49 ml/min) nebo těžkou (clearance kreatininu 29 ml/min) poruchou funkce ledvin platí následující doporučení pro dávkování:

- Pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací
síní je doporučené dávkování 15 mg jednou denně (viz bod 5.2).

- Pro léčbu hluboké žilní trombózy, léčbu plicní embolie a prevenci recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie: Pacienti mají být léčeni dávkou 15 mg dvakrát denně po dobu prvních
tří týdnů. Poté je doporučená dávka 20 mg jednou denně. Snížení dávky z 20 mg jednou denně
na 15 mg jednou denně je třeba zvážit, pokud u pacienta riziko krvácení převáží riziko vzniku
recidivující HŽT a PE. Doporučení pro použití dávky 15 mg je založeno na farmakokinetickém
modelu a nebylo v těchto klinických podmínkách studováno (viz body 4.4, 5.1 a 5.2).
Je-li doporučená dávka 10 mg jednou denně, není třeba žádná úprava doporučené dávky.

Úprava dávky není nutná u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 80 ml/min) (viz bod 5.2).

Porucha funkce jater
Přípravek Xerdoxo je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno
s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child
Pugh B a C (viz body 4.3 a 5.2).

Starší populace
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Tělesná hmotnost
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pohlaví
Dávky bez úprav (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla ještě stanovena. Nejsou dostupné
žádné údaje. Podávání přípravku Xerdoxo dětem do 18 let se proto nedoporučuje.

Pacienti podstupující kardioverzi

Léčba přípravkem Xerdoxo může být zahájena nebo v ní lze pokračovat u pacientů, jejichž stav vyžaduje
provedení kardioverze. U pacientů podstupujících transezofageální echokardiografií (TEE) řízenou
kardioverzi, kteří nebyli předem léčeni antikoagulancii, má být léčba přípravkem Xerdoxo zahájena
nejméně 4 hodiny před kardioverzí, aby byla zajištěna odpovídající antikoagulace (viz body 5.1 a 5.2).
Před provedením kardioverze je třeba u všech pacientů usilovat o potvrzení, že pacient užíval přípravek
Xerdoxo, jak bylo předepsáno. Při rozhodování o zahájení léčby a o jejím trvání se musí vzít v úvahu
pokyny dané doporučením pro antikoagulační léčbu pacientů podstupujících kardioverzi.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci)
s implantací stentu
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří potřebují perorální antikoagulaci a podstupují PCI
s implantací stentu, existují omezené zkušenosti s podáváním snížené dávky 15 mg rivaroxabanu jednou
denně (nebo 10 mg rivaroxabanu jednou denně u pacientů se středně těžkou renální insuficiencí
[clearance kreatininu 30 - 49 ml/min]) souběžně s inhibitorem P2Y12 po dobu nejvýše 12 měsíců (viz
body 4.4 a 5.1).

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety se mají užívat s jídlem (viz bod 5.2).

Pacientům, kteří nejsou schopni polykat celé tablety, může být tableta přípravku Xerdoxo před užitím
rozdrcena a smíchána s vodou nebo s jablečným pyré, a poté podána perorálně. Po podání rozdrcené
potahované tablety přípravku Xerdoxo 15 mg nebo 20 mg musí být dávka okamžitě následována jídlem.
Rozdrcená tableta přípravku Xerdoxo může být také podána gastrickou sondou poté, co je potvrzeno
správné umístění sondy v žaludku. Rozdrcená tableta má být podána žaludeční sondou v malém
množství vody a sonda poté má být propláchnuta vodou. Po podání rozdrcené potahované tablety
přípravku Xerdoxo 15 mg nebo 20 mg musí být poté dávka okamžitě následována enterální výživou (viz
bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Aktivní klinicky významné krvácení.

Léze nebo stavy, které jsou považovány za významné riziko závažného krvácení. Mohou mezi ně patřit
současné nebo nedávno prodělané ulcerace gastrointestinálního traktu, přítomnost maligních nádorů
s vysokým rizikem krvácení, nedávno prodělané poranění mozku nebo míchy, operace mozku, míchy
nebo oka v nedávné době, intrakraniální krvácení v nedávné době, jícnové varixy nebo podezření na ně,
arteriovenózní malformace, cévní aneurysma nebo významné cévní abnormality v míše nebo mozku.

Souběžná léčba jinými antikoagulačními přípravky, např. nefrakcionovaným heparinem (UFH),
nízkomolekulárními hepariny (enoxaparin, dalteparin atd.), heparinovými deriváty (fondaparinux, atd.),
perorálními antikoagulancii (warfarin, dabigatran etexilát, apixaban, atd.) s výjimkou specifických
situací, kdy je pacient převáděn z antikoagulační léčby (viz bod 4.2) nebo když je podáván UFH
v dávkách nezbytných pro udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního katetru (viz bod
4.5).

Jaterní onemocnění, které je spojeno s koagulopatií a klinicky relevantním rizikem krvácení včetně
cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz bod 5.2).

Těhotenství a kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V průběhu léčby se doporučuje pacienta klinicky sledovat v souladu s praxí běžnou při podávání
antikoagulační léčby.


Riziko krvácení
Jako v případě jiných antikoagulancií, u pacientů užívajících přípravek Xerdoxo mají být pečlivě
sledovány známky krvácení. Doporučuje se opatrnost při použití přípravku v případě zvýšeného rizika
krvácení. Pokud se objeví závažné krvácení, podávání přípravku Xerdoxo je třeba přerušit.

V klinických studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem ve srovnání s léčbou VKA častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, gingivální, gastrointestinální a genitourinární krvácení
včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a anémie. Proto, kromě
adekvátního klinického sledování, pokud je shledáno vhodným, může být přínosem pro detekci
okultního krvácení a pro kvantifikaci klinického významu zjevného krvácení laboratorní vyšetření
hemoglobinu/hematokritu.

U několika podskupin pacientů (podrobně uvedených dále) hrozí zvýšené riziko krvácení. Tyto pacienty
je třeba pečlivě sledovat, zda se po zahájení léčby neobjeví známky a příznaky krvácivých komplikací
a anémie (viz bod 4.8).
Při jakémkoli nevysvětlitelném poklesu hladin hemoglobinu nebo krevního tlaku je třeba hledat místo
krvácení.

Přestože léčba rivaroxabanem nevyžaduje rutinní monitorování expozice, hladiny rivaroxabanu měřené
kalibrovanou kvantitativní analýzou anti-faktoru Xa mohou být užitečné ve výjimečných situacích, kdy
znalost expozice rivaroxabanu může pomoci při klinických rozhodováních, např. při předávkování nebo
při urgentních chirurgických zákrocích (viz body 5.1 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) mohou být plazmatické
hladiny rivaroxabanu významně zvýšeny (1,6 násobek průměru), což může vést ke zvýšenému riziku
krvácení. Přípravek Xerdoxo je proto u pacientů s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat
s opatrností. Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min (viz body 4.2 a 5.2).
U pacientů s poruchou funkce ledvin užívajících souběžně léky zvyšující plazmatické koncentrace
rivaroxabanu, musí být přípravek Xerdoxo používán s opatrností (viz bod 4.5).

Interakce s jinými léčivými přípravky
Použití přípravku Xerdoxo se nedoporučuje u pacientů souběžně léčených systémovými azolovými
antimykotiky (jako jsou ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol) nebo inhibitory proteázy
HIV (například ritonavir). Tyto léčivé látky jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a souběžně P-gp,
a proto mohou zvyšovat plazmatické koncentrace rivaroxabanu v klinicky významném rozsahu
(v průměru 2,6 násobek), což může vést ke zvýšenému riziku krvácení (viz bod 4.5).

Je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti souběžně léčeni léčivými přípravky ovlivňujícími
krevní srážlivost, jako jsou například nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID), kyselina
acetylsalicylová (ASA) a inhibitory agregace trombocytů nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu (SSRI) či inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI).
U pacientů s rizikem vředové gastrointestinální choroby lze zvážit vhodnou profylaktickou léčbu (viz
body 4.5 a 5.1).

Jiné rizikové faktory krvácení
Rivaroxaban, podobně jako jiná antitrombotika, je nutno používat s opatrností u pacientů se zvýšeným
rizikem krvácení, například:
- vrozené nebo získané krvácivé poruchy
- nekontrolovaná těžká arteriální hypertenze
- jiné gastrointestinální onemocnění bez aktivní ulcerace, které může potenciálně vést ke krvácivým
komplikacím (např. zánětlivé střevní onemocnění, esofagitida, gastritida a gastroesofageální
refluxní choroba)
- cévní retinopatie
- bronchiektázie nebo plicní krvácení v anamnéze.


Pacienti s chlopenními náhradami
Rivaroxaban se nemá používat k tromboprofylaxi u pacientů, kteří nedávno podstoupili transkatétrovou
náhradu aortální chlopně (TAVR). Bezpečnost a účinnost přípravku Xerdoxo nebyly hodnoceny
u pacientů s implantovanými srdečními chlopněmi; proto neexistují žádné údaje podporující tvrzení, že
rivaroxaban poskytuje odpovídající antikoagulaci u této skupiny pacientů. Léčba rivaroxabanem se
u těchto pacientů nedoporučuje.

Pacienti s antifosfolipidovým syndromem
Přímo působící perorální antikoagulancia (DOAC) zahrnující rivaroxaban nejsou doporučena u pacientů
s trombózou v anamnéze, u nichž byl diagnostikován antifosfolipidový syndrom. Zvláště u pacientů
s trojí pozitivitou (na lupus antikoagulans, antikardiolipinové protilátky a protilátky proti beta glykoproteinu I) by mohla být léčba DOAC spojena se zvýšeným výskytem recidivujících
trombotických příhod v porovnání s léčbou antagonisty vitaminu K.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI (perkutánní koronární intervenci) s implantací
stentu
Klinická data jsou k dispozici z intervenční studie s primárním cílem posoudit bezpečnost u pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu. Údaje o účinnosti u této skupiny
pacientů jsou omezené (viz body 4.2 a 5.1). U pacientů s cévní mozkovou příhodou/tranzitorní
ischemickou atakou (TIA) v anamnéze nejsou k dispozici žádné údaje.

Hemodynamicky nestabilní pacienti s plicní embolií nebo pacienti, kteří vyžadují trombolýzu nebo
plicní embolektomii
Přípravek Xerdoxo se nedoporučuje používat jako alternativní léčbu k nefrakcionovanému heparinu
u pacientů s plicní embolií, kteří jsou hemodynamicky nestabilní nebo kteří mohou podstoupit
trombolýzu nebo plicní embolektomii, protože bezpečnost a účinnost rivaroxabanu nebyla pro tyto
klinické situace stanovena.

Spinální/epidurální anestezie nebo punkce
Pokud je u pacienta provedena neuroaxiální anestezie (spinální/epidurální anestezie) nebo spinální resp.
epidurální punkce, u pacientů preventivně léčených antitrombotiky pro prevenci tromboembolických
komplikací hrozí riziko vývinu epidurálního či spinálního hematomu, který může vyústit v dlouhodobou
nebo trvalou paralýzu. Riziko těchto příhod může dále zvýšit epidurální katetr dlouhodobě zavedený po
operaci, nebo souběžné použití léčivých přípravků ovlivňujících krevní srážlivost. Riziko může také
zvýšit provedení traumatické nebo opakované epidurální či spinální punkce. Pacienty je třeba často
monitorovat, zda nejeví známky a příznaky neurologického poškození (například necitlivost nebo
slabost dolních končetin, dysfunkce střev nebo močového měchýře). Pokud se zjistí neurologické potíže,
je nutno urgentně stanovit diagnózu a zajistit léčbu. Před neuroaxiální intervencí lékař zváží potenciální
přínos a riziko u pacientů na antikoagulační terapii i u pacientů, kde hodlá antikoagulační léčbu podat
v rámci tromboprofylaxe. S použitím 15 mg rivaroxabanu v těchto situacích nejsou klinické zkušenosti.
Ke snížení možného rizika krvácení během souběžného užívání rivaroxabanu při neuroaxiální
(spinální/epidurální) anestezii nebo spinální punkci se bere v úvahu farmakokinetický profil
rivaroxabanu. Zavedení nebo odstranění epidurálního katetru nebo lumbální punkci je nejlépe provést,
když je odhadovaný antikoagulační účinek rivaroxabanu nízký. Přesný čas, kdy je u každého pacienta
antikoagulační účinek dostatečně nízký, však není znám.
Odstranění epidurálního katetru má být na základě farmakokinetických vlastností nejméně za dobu
představující 2x poločas, to je nejméně 18 hodin u mladých pacientů a 26 hodin u starších pacientů po
posledním podání rivaroxabanu (viz bod 5.2). Další dávka rivaroxabanu se nepodává dříve než 6 hodin
po vyjmutí katetru.
Pokud dojde k traumatické punkci, podávání rivaroxabanu se odloží o 24 hodin.

Doporučení pro dávkování před a po invazivních procedurách a chirurgickém výkonu
Pokud je nutná invazivní procedura nebo chirurgický zákrok, má být přípravek Xerdoxo vysazen
minimálně 24 hodin před zákrokem, pokud je to možné a na základě klinického posouzení lékařem.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení oproti neodkladnosti
zákroku.
Léčba přípravkem Xerdoxo má být znovu zahájena po invazivní proceduře nebo chirurgickém zákroku

co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je podle úsudku ošetřujícího lékaře dosaženo odpovídající
hemostázy (viz bod 5.2).

Starší populace
Se zvyšujícím se věkem se může zvyšovat riziko krvácení (viz bod 5.2).

Kožní reakce
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny po uvedení přípravku na trh závažné kožní reakce,
včetně Stevensova-Johnsonova syndromu/toxické epidermální nekrolýzy a DRESS syndromu (viz bod
4.8). Zdá se, že pacienti jsou nejvíce ohroženi výskytem těchto reakcí v rané fázi léčby: nástup reakce
se objevil ve většině případů během prvních týdnů léčby. Rivaroxaban musí být vysazen při prvním
výskytu závažné kožní vyrážky (např. při jejím šíření, intenzifikaci a/nebo tvorbě puchýřů), nebo při
jakékoliv jiné známce hypersenzitivity spolu se slizničními lézemi.

Informace o pomocných látkách
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je prakticky „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Inhibitory CYP3A4 a P-gp
Souběžné podávání rivaroxabanu s ketokonazolem (400 mg jednou denně) nebo ritonavirem (600 mg
dvakrát denně) vedlo k 2,6- resp. 2,5-násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,resp. 1,6-násobnému nárůstu jeho průměrné hodnoty Cmax, s významným zesílením
farmakodynamických účinků, což může vést ke zvýšenému riziku krvácení. Proto se použití přípravku
Xerdoxo nedoporučuje u pacientů užívajících souběžně systémová azolová antimykotika, jako je
ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol a posakonazol, nebo inhibitory proteázy HIV. Tyto léčivé látky
jsou silnými inhibitory systémů CYP3A4 a souběžně P-gp (viz bod 4.4).

Léčivé látky silně inhibující pouze jednu z metabolických cest eliminace rivaroxabanu (buď CYP3A4,
nebo P-gp) podle všeho zvyšují plazmatické koncentrace rivaroxabanu méně. Například klaritromycin
(500 mg dvakrát denně), který zřejmě silně inhibuje CYP3A4 a středně P-gp, způsobuje 1,5-násobný
nárůst průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a 1,4-násobný nárůst Cmax. Interakce s klaritromycinem
pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná
u vysoce rizikových pacientů. (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Erythromycin (500 mg třikrát denně), který mírně inhibuje 3A4 a P-gp, způsobuje 1,3-násobný nárůst
průměrných hodnot AUC a Cmax rivaroxabanu. Interakce s erythromycinem pravděpodobně není
u většiny pacientů klinicky významná, ale může být potenciálně významná u vysoce rizikových
pacientů. U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin vedl erythromycin (500 mg třikrát denně) k 1,násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému nárůstu Cmax ve srovnání
s pacienty s normální renální funkcí. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin vedl
erythromycin k 2,0-násobnému nárůstu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu a 1,6-násobnému nárůstu
v Cmax ve srovnání s pacienty s normální renální funkcí. Účinek erythromycinu je aditivní k poruše
funkce ledvin (viz bod 4.4).

Flukonazol (400 mg jednou denně), který je považován za středně silný inhibitor CYP3A4, vedl k 1,násobnému zvýšení průměrných hodnot AUC rivaroxabanu a k 1,3-násobnému zvýšení průměrné Cmax.
Interakce s flukonazolem pravděpodobně není u většiny pacientů klinicky významná, ale může být
potenciálně významná u vysoce rizikových pacientů. (Pacienti s poruchou funkce ledvin: viz bod 4.4).

Dronedaron nemá být podáván spolu s rivaroxabanem, vzhledem k omezeným klinickým údajům, které
jsou k dispozici.

Antikoagulační přípravky
Po kombinovaném podávání enoxaparinu (40 mg, jednorázová dávka) s rivaroxabanem (10 mg,
jednorázová dávka) byl zjištěn aditivní vliv na inhibici faktoru Xa, a to bez dalších účinků na výsledky

testů srážení krve (PT, aPTT). Enoxaparin neovlivňoval farmakokinetiku rivaroxabanu.
Vzhledem ke zvýšenému riziku krvácení je třeba postupovat opatrně, pokud jsou pacienti souběžně
léčeni jinými antikoagulačními přípravky (viz body 4.3 a 4.4).

NSAID / inhibitory agregace trombocytů
Při souběžném podávání rivaroxabanu (15 mg) a 500 mg naproxenu nebylo zjištěno klinicky relevantní
prodloužení doby krvácení. Nicméně, u některých pacientů může být farmakodynamická odezva
silnější.
Žádné klinicky významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
souběžném podání rivaroxabanu s 500 mg kyseliny acetylsalicylové.
Klopidogrel (nasycovací dávka 300 mg, poté udržovací dávka 75 mg) nevykazoval farmakokinetické
interakce s rivaroxabanem (15 mg), ale u části populace pacientů došlo k relevantnímu nárůstu doby
krvácení, který nekoreloval s agregací trombocytů, ani hladinami P-selektinu nebo receptoru GPIIb/IIIa.
Postupovat opatrně je třeba, pokud jsou pacienti souběžně léčeni NSAID (včetně kyseliny
acetylsalicylové) a inhibitory agregace trombocytů, protože tyto léčivé přípravky obvykle zvyšují riziko
krvácení (viz bod 4.4).

SSRI/SNRI
Stejně jako u jiných antikoagulačních přípravků je možné, že pacienti budou v případě souběžného
užívání s přípravky SSRI nebo SNRI v důsledku jejich hlášeného účinku na krevní destičky vystaveni
zvýšenému riziku krvácení. Při souběžném užívání v klinickém programu s rivaroxabanem byla u všech
léčebných skupin pozorována numericky vyšší četnost závažného i méně závažného klinicky
významného krvácení.

Warfarin
Převod pacientů z antagonisty vitamínu K warfarinu (INR 2,0 až 3,0) na rivaroxaban (20 mg) nebo
z rivaroxabanu (20 mg) na warfarin (INR 2,0 až 3,0) zvýšil protrombinový čas/INR (Neoplastin) více
než aditivně (mohou být pozorovány jednotlivé hodnoty INR až 12), přičemž vliv na aPTT, inhibici
aktivity faktoru Xa a potenciál endogenního trombinu byl aditivní.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky rivaroxabanu během fáze převodu, mohou se
použít testy anti-faktor Xa aktivity, PiCT a HepTest, protože tyto testy nebyly warfarinem ovlivněny.
Čtvrtý den po poslední dávce warfarinu odrážely všechny testy (včetně testů PT, aPTT, inhibice aktivity
faktoru Xa a ETP) pouze účinek rivaroxabanu.
Pokud je potřeba testovat farmakodynamické účinky warfarinu během fáze převodu lze použít měření
INR při Cmin rivaroxabanu (24 hodin po předchozím užití rivaroxabanu), protože tento test je v tento
okamžik minimálně ovlivněn rivaroxabanem.
Mezi warfarinem a rivaroxabanem nebyla pozorována žádná farmakokinetická interakce.

Induktory CYP3ASouběžné podávání rivaroxabanu se silným induktorem CYP3A4 rifampicinem vedlo k přibližně 50%
poklesu průměrné hodnoty AUC rivaroxabanu, s odpovídajícím poklesem farmakodynamického
účinku. Souběžné použití rivaroxabanu s jinými silnými induktory CYP3A4 (například fenytoinem,
karbamazepinem, fenobarbitalem nebo třezalkou (Hypericum perforatum)) může také vést ke snížení
plazmatických koncentrací rivaroxabanu. Proto je třeba se vyhnout souběžnému podávání silných
induktorů CYP3A4, pokud není pacient pozorně sledován kvůli známkám a příznakům trombózy.

Jiné souběžně podávané léky
Žádné klinicky významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce nebyly zjištěny při
souběžném podávání rivaroxabanu s midazolamem (substrát CYP3A4), digoxinem (substrát P-gp),
atorvastatinem (substrát CYP3A4 a P-gp) nebo omeprazolem (inhibitor protonové pumpy). Rivaroxaban
neinhibuje ani neindukuje významné izoformy CYP jako je CYP3A4.

Laboratorní parametry
Parametry srážení krve (například PT, aPTT, HepTest) jsou ovlivněny podle očekávání na základě
mechanismu působení rivaroxabanu (viz bod 5.1).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení


Těhotenství
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u těhotných žen nebyly stanoveny. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Vzhledem k možné reprodukční toxicitě, známému riziku krvácení
a důkazu, že rivaroxaban prochází placentou, je přípravek Xerdoxo kontraindikován v těhotenství (viz
bod 4.3).
Ženy ve fertilním věku musí během léčby rivaroxabanem otěhotnění předcházet.

Kojení
Bezpečnost a účinnost rivaroxabanu u kojících žen nebyly stanoveny. Údaje z experimentů na zvířatech
signalizují, že je rivaroxaban vylučován do mléka. Podávání přípravku Xerdoxo je během kojení
kontraindikováno (viz bod 4.3). Je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné specifické studie užívání rivaroxabanu u lidí s cílem vyhodnotit účinky na
fertilitu. Ve studii samčí a samičí fertility na potkanech nebyly pozorovány žádné účinky (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rivaroxaban má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Byly hlášeny nežádoucí účinky jako
synkopa (frekvence výskytu: méně časté) a závrať (frekvence výskytu: časté) (viz bod 4.8). Pacienti,
kteří zaznamenali tyto nežádoucí účinky, nemají řídit vozidla a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost rivaroxabanu byla hodnocena v třinácti studiích fáze III, kterých se účastnilo 53 pacientů dostávajících rivaroxaban (viz Tabulka 1).

Tabulka 1: Počet hodnocených pacientů, celková denní dávka a maximální doba léčby ve studiích
fáze III
Indikace Počet
pacientů*
Celková denní
dávka
Maximální
délka léčby
Prevence žilního tromboembolismu (VTE) u
dospělých pacientů podstupujících elektivní
náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu
097 10 mg 39 dní
Prevence žilního tromboembolismu u
nechirurgických pacientů
997 10 mg 39 dní
Léčba hluboké žilní trombózy a plicní
embolie a prevence recidivující hluboké žilní
trombózy a plicní embolie
790 1.-21. den: 30 mg
22. den a dále:
20 mg. Po
minimálně měsících: 10 mg
nebo 20 mg
21 měsíců
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
750 20 mg 41 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů po akutním koronárním syndromu
(AKS)
10 225 5 mg nebo 10 mg,
podávaných
společně s ASA
nebo s kombinací
ASA plus
klopidogrel či
tiklopidin
31 měsíců
Prevence aterotrombotických příhod u
pacientů s ICHS/PAD
18 244 5 mg podávaných
společně s ASA
nebo 10 mg v
47 měsíců

monoterapii
*Pacienti, kteří dostali alespoň jednu dávku rivaroxabanu

Nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky u pacientů, kteří dostávali rivaroxaban, byla krvácení (viz bod
4.4 a níže uvedený "Popis vybraných nežádoucích účinků") (Tabulka 2). Nejčastěji hlášenými
krváceními byly epistaxe 4,5 %) a gastrointestinální krvácení (3,8 %).

Tabulka 2: Četnost příhod krvácení* a anémie u pacientů vystavených rivaroxabanu
v dokončených studiích fáze III
Indikace Jakékoliv krvácení Anémie
Prevence žilního tromboembolismu
(VTE) u dospělých pacientů
podstupujících elektivní náhradu
kyčelního nebo kolenního kloubu
6,8 % pacientů 5,9 % pacientů
Prevence žilního tromboembolismu
u hospitalizovaných nechirurgických
pacientů
12,6 % pacientů 2,1 % pacientů
Léčba hluboké žilní trombózy a
plicní embolie a prevence jejich
recidivy
23 % pacientů 1,6 % pacientů
Prevence cévní mozkové příhody a
systémové embolizace u pacientů s
nevalvulární fibrilací síní
28 pacientů na pacientoroků
2,5 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů po AKS
22 pacientů na pacientoroků
1,4 na 100 pacientoroků
Prevence aterotrombotických příhod
u pacientů s ICHS/PAD
6,7 pacientů na pacientoroků
0,15 na 100 pacientoroků**
* Pro všechny studie s rivaroxabanem byly sbírány, hlášeny a posouzeny všechny příhody krvácení.
** Ve studii COMPASS byla nízká incidence anémie, protože byl použit selektivní přístup při sběru
nežádoucích příhod.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Výskyt nežádoucích účinků hlášených u rivaroxabanu je shrnutý v Tabulce 3 níže podle orgánové
klasifikace (v MedDRA) a podle frekvence výskytu.

Frekvence jsou definovány takto:
velmi časté (≥ 1/10)
časté (≥ 1/100 až < 1/10)
méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000)
velmi vzácné (< 1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Tabulka 3: Všechny nežádoucí účinky, hlášené u pacientů ve studiích fáze III nebo při
postmarketingovém sledování
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Není známo
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie (vč.
příslušných
laboratorních
parametrů)
Trombocytóza
(včetně zvýšeného
počtu trombocytů)
A,
trombocytopenie

Poruchy imunitního systému
Alergická reakce,
alergická
dermatitida,
Anafylaktické
reakce včetně
anafylaktického


angioedém a
alergický edém
šoku
Poruchy nervového systému
Závrať, bolest hlavy Cerebrální a
intrakraniální
krvácení, synkopa

Poruchy oka
Oční krvácení
(včetně krvácení do
spojivek)

Srdeční poruchy
Tachykardie
Cévní poruchy
Hypotenze,
hematom

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe, hemoptýza
Gastrointestinální poruchy
Gingivální krvácení,
krvácení z
gastrointestinálního
traktu (vč. rektálního
krvácení),
gastrointestinální a
abdominální bolest,
dyspepsie, nausea,
zácpaA, průjem,
zvraceníA
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest
Zvýšení transamináz

Porucha jater,
zvýšení hladiny
bilirubinu, zvýšení
alkalické fosfatézy
v krviA, zvýšení
GGTA
Žloutenka,
zvýšení hladiny
konjugovaného
bilirubinu (s
přidruženým
zvýšením ALT
nebo bez jejího
zvýšení),
cholestáza,
hepatitis (včetně
hepatocelulárního
poškození)

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus (včetně
méně častých
případů
generalizovaného
pruritu), vyrážka,
ekchymóza, kožní a
podkožní krvácení
Kopřivka Stevensův-
Johnsonův
syndrom/toxické
epidermální
nekrolýza,
DRESS
syndrom

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Bolest v
končetináchA
Hemartróza Krvácení do svalů Kompartment
syndrom
sekundárně po
krvácení
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální Renální

krvácení (vč.
hematurie a
menorhagieB),
porucha funkce
ledvin (vč. zvýšení
hladin kreatininu a
močoviny v krvi)
selhání/akutní
renální
selhání
vzniklé
sekundárně
po krvácení
natolik
silném, aby
způsobilo
hypoperfuzi
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
HorečkaA, periferní
edém, pokles celkové
síly a energie (vč.
únavy, tělesné
slabosti)
Pocit indispozice
(vč. pocitu
nevolnosti)
Lokalizovaný
edémA

Vyšetření
Zvýšená hladina
LDHA, lipázyA,
amylázyA

Poranění, otravy a procedurální komplikace
Pooperační krvácení
(včetně pooperační
anémie a krvácení z
rány), kontuze,
sekrece z ranA
Vaskulární
pseudoaneurysmaC


A: pozorováno u prevence žilního tromboembolismu u dospělých pacientů po elektivní náhradě
kyčelního nebo kolenního kloubu
B: pozorováno u léčby hluboké žilní trombózy a plicní embolie a jejich recidivy jako velmi časté
u žen < 55 let
C: pozorováno jako méně časté u prevence aterotrombotických příhod u pacientů po akutním
koronárním syndromu (po perkutánní koronární intervenci)
* Byl použit předem specifikovaný selektivní přístup pro sběr nežádoucích příhod. Jelikož incidence
nežádoucích účinků se nezvýšila a nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky, nebyla data ze
studie COMPASS zařazena pro výpočet frekvence v této tabulce.

Popis vybraných nežádoucích účinků
Vzhledem k farmakologickému mechanismu působení může být užívání rivaroxabanu spojeno se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu s možným následkem
posthemoragické anémie. Známky, příznaky a závažnost (včetně fatálního následku) se mohou různit
podle místa a stupně nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie (viz bod 4.9 „Léčba krvácení“). V klinických
studiích bylo během dlouhodobé léčby rivaroxabanem v porovnání s léčbou VKA mnohem častěji
pozorováno slizniční krvácení (tj. epistaxe, krvácení z dásní, gastrointestinální krvácení, krvácení
v urogenitálním traktu včetně abnormálního vaginálního nebo silnějšího menstruačního krvácení) a
anémie. Kromě adekvátního klinického dohledu by laboratorní vyšetření hemoglobinu/hematokritu
mohlo být užitečné pro detekci okultního krvácení a kvantifikaci klinického významu zjevného
krvácení, pokud to bude považováno za vhodné. Riziko krvácení bude možná zvýšeno u některých
skupin pacientů, například pacientů s nekontrolovanou těžkou arteriální hypertenzí a/nebo souběžnou
léčbou ovlivňující krevní srážlivost (viz bod 4.4 „Riziko krvácení“). Menstruační krvácení může být
intenzivnější a/nebo prodloužené. Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako celková slabost,
bledost, závrať, bolest hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok. V některých
případech byly v důsledku anémie pozorovány příznaky srdeční ischémie, jako je například bolest na
hrudníku nebo angina pectoris.
V souvislosti s užíváním rivaroxabanu byly hlášeny známé sekundární komplikace závažného krvácení,
jako je například kompartment syndrom a renální selhání v důsledku hypoperfuze. Možnost krvácení je
proto třeba zvážit při posuzování stavu pacientů s jakoukoli antikoagulační léčbou.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasitnezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny vzácné případy předávkování dávkou až 1960 mg. V případě předávkování má být pacient
pečlivě sledován pro možnost krvácivých komplikací nebo jiných nežádoucích reakcí (viz odstavec
„Léčba krvácení“). Z důvodu omezené absorpce se očekává strop účinku bez dalšího zvýšení průměrné
plazmatické expozice v případě vyšší než terapeutické dávky 50 mg rivaroxabanu nebo dávek vyšších.
K dispozici je specifická reverzní látka (andexanet alfa) antagonizující farmakodynamický účinek
rivaroxabanu (viz Souhrn údajů o přípravku pro andexanet alfa). Lze zvážit podání aktivního uhlí
ke snížení absorpce v případě předávkování rivaroxabanem.

Léčba krvácení
Pokud dojde ke krvácivým komplikacím u pacienta léčeného rivaroxabanem, musí se podání další dávky
rivaroxabanu odložit nebo se léčba musí ukončit, dle potřeby. Rivaroxaban má biologický poločas asi
až 13 hodin (viz bod 5.2). Léčba má být individuální podle závažnosti a lokalizace krvácení. Podle
potřeby je třeba použít vhodnou symptomatickou léčbu, jako je mechanická komprese (např. u závažné
epistaxe), chirurgická hemostáza se zajištěním kontroly krvácení, náhradou tekutin a zajištěním
hemodynamické podpory, krevní deriváty (erytrocyty nebo čerstvá zmrazená plasma, v závislosti na
související anémii nebo koagulopatii) nebo trombocyty.
Pokud krvácení nelze kontrolovat výše uvedenými opatřeními, lze zvážit podávání buď specifické
reverzní látky inhibitoru faktoru Xa (andexanet alfa), která antagonizuje farmakodynamický účinek
rivaroxabanu, nebo specifické prokoagulační reverzní látky, jako je koncentrát protrombinového
komplexu (PCC), aktivovaný koncentrát protrombinového komplexu (APCC) nebo rekombinantní
faktor VIIa (r-FVIIa). V současnosti jsou však k dispozici velmi omezené klinické zkušenosti s použitím
těchto přípravků u pacietů užívajících rivaroxaban. Doporučení je též podloženo omezenými
neklinickými údaji. Opakované podání rekombinantního faktoru VIIa je třeba zvážit a titrovat v
závislosti na zlepšování krvácení. V případě závažného krvácení je třeba konzultovat odborníka na
koagulaci, pokud je odborník v místě dostupný (viz bod 5.1).

Protamin sulfát a vitamin K podle všeho nebudou ovlivňovat antikoagulační aktivitu rivaroxabanu.
U pacientů užívajících rivaroxaban jsou omezené zkušenosti s použitím kyseliny tranexamové a
neexistují zkušenosti s použitím kyseliny aminokaproové a aprotininu. Neexistují ani vědecké důvody
přínosu ani zkušenosti s použitím systémového hemostatika desmopressinu u pacientů užívajících
rivaroxaban. Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost
odstranění dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotické látky, přímé inhibitory faktoru Xa
ATC kód: B01AF01.

Mechanismus účinku
Rivaroxaban je vysoce selektivní přímý inhibitor faktoru Xa biologicky dostupný po perorálním podání.
Inhibice faktoru Xa blokuje vnitřní a vnější cesty koagulační kaskády, a inhibuje vznik trombinu
i vytváření trombů. Rivaroxaban neinhibuje trombin (aktivovaný faktor II) a nebyly prokázány žádné

účinky na trombocyty.

Farmakodynamické účinky
U lidí byla zjištěna inhibice faktoru Xa přímo úměrná dávce. Protrombinový čas (PT) je rivaroxabanem
ovlivňován úměrně dávce, a pokud je při testu použit Neoplastin, objevuje se vysoká korelace
s plazmatickými koncentracemi (hodnota r je 0,98). Jiné reagenty mohou přinést jiné výsledky. Hodnotu
PT je nutno odečíst v sekundách, protože INR (mezinárodní normalizovaný poměr) je kalibrován a
validován pouze pro kumariny, a nelze jej využívat pro jiné antikoagulanty.
U pacientů užívajících rivaroxaban v léčbě hluboké žilní trombózy a plicní embolie a k prevenci jejich
recidivy se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 2 – 4 hodiny po užití tablety (tedy v době
maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 17 až 32 s pro dávku 15 mg rivaroxabanu dvakrát denně a
od 15 do 30 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou denně. Nejnižší hodnoty se v 5/95 percentilu
pohybovaly od 14 do 24 s pro dávku 15 mg dvakrát denně (8-16 hodin po požití) a od 13 do 20 s pro
dávku 20 mg jednou denně (18-30 hodin po požití).
U pacientů s nevalvulární fibrilací síní užívajících rivaroxaban v prevenci cévní mozkové příhody a
systémové embolizace se v 5/95 percentilu hodnoty PT (Neoplastin) za 1-4 hodiny po užití tablety (tedy
v době maximálního účinku) pohybovaly v rozsahu 14 až 40 s pro dávku 20 mg rivaroxabanu jednou
denně a od 10 do 50 s u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených dávkou 15 mg
jednou denně. Nejnižší hodnoty (16-36 hodin po požití) se v 5/95 percentilu pohybovaly od 12 do s pro dávku 20 mg jednou denně a u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin léčených 15 mg
jednou denně se hodnoty pohybovaly od 12 do 26 s.
V klinické farmakologické studii sledující reverzi farmakodynamického účinku rivaroxabanu
u zdravých dospělých osob (n=22) byl hodnocen účinek jednotlivé dávky (50 IU/kg) u dvou rozdílných
typů PCC, 3- faktorového PCC (faktory II, IX a X) a 4-faktorového PCC (II, VII, IX a X). 3-faktorový
PCC redukoval průměrnou hodnotu PT času (protrombinového času), hodnocenou Neoplastinem,
přibližně o 1,0 sekundy během 30 minut, ve srovnání s přibližně 3,5 sekundami pozorovanými u faktorového PCC. Naproti tomu, 3-faktorový PCC měl větší a rychlejší celkový efekt na zvrácení změny
tvorby endogenního trombinu než 4- faktorový PCC (viz bod 4.9).
Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) a hodnoty analýzy HepTest jsou také prodlouženy
úměrně dávce; nedoporučuje se však tyto metody používat k hodnocení farmakodynamických účinků
rivaroxabanu. Během léčby rivaroxabanem v klinické praxi není třeba monitorovat parametry
koagulace. Pokud však je klinicky indikováno, lze hladiny rivaroxabanu měřit pomocí kalibrovaných
kvantitativních testů anti-faktoru Xa (viz bod 5.2).

Klinická účinnost a bezpečnost
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolizace u pacientů s nevalvulární fibrilací síní.
V pivotní dvojitě zaslepené studii ROCKET AF bylo 14 264 pacientů přiřazeno buď do léčby
rivaroxabanem 20 mg jednou denně (15 mg jednou denně u pacientů s clearance kreatininu 49 ml/min) nebo léčby warfarinem titrovaným na cílovou hodnotu INR 2,5 (terapeutické rozmezí 2,3,0). Střední doba léčby byla 19 měsíců a celková doba léčby byla až 41 měsíců. 34,9 % pacientů bylo
léčeno kyselinou acetylsalicylovou a 11,4 % bylo léčeno pomocí antiarytmik třídy III, včetně
amiodaronu.

V porovnání s warfarinem dosáhl rivaroxaban non-inferiority co do primárního kompozitního cílového
ukazatele cévní mozkové příhody a systémové embolizace nepostihující CNS. U populace "per
protocol" (dle protokolu) v období sledování "on treatment" (po dobu léčby), se cévní mozková příhoda
nebo systémová embolizace vyskytla u 188 pacientů na rivaroxabanu (1,71% za rok) a u 241 pacientů
na warfarinu (2,16% za rok) (HR 0,79; 95% CI, 0,66 až 0,96; P < 0,001 pro non-inferioritu).
Mezi všemi randomizovanými pacienty analyzovanými podle ITT, se primární cílový parametr vyskytl
u 269 pacientů na rivaroxabanu (2,12 % za rok) a u 306 pacientů na warfarinu (2,42 % za rok) (HR 0,88;
95% CI, 0,74 až 1,03; P<0,001 pro non-inferioritu; P=0,117 pro superioritu). Výsledky sekundárních
cílových ukazatelů, v pořadí, jak byly testovány v ITT analýze, jsou ukázány v Tabulce 4.
Mezi pacienty na léčbě warfarinem, byly hodnoty INR uvnitř terapeutického rozmezí (2,0 až 3,0)
v průměru 55 % doby (median 58 %; rozsah mezi kvartily byl 43 až 71). Účinek rivaroxabanu se nelišil
napříč úrovněmi TTR v centru (čas v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejnoměrně velkých kvartilech

(p=0,74 pro interakci). V centrech v nejvyšším kvartilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,74 (95%
CI, 0,49-1,12).
Četnost incidence pro hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné a méně závažné klinicky významné
krvácivé příhody) byla pro obě léčebné skupiny podobná (viz Tabulka 5).

Tabulka 4: Výsledky účinnosti z fáze III studie ROCKET AF
Populace studie ITT analýzy účinnosti u pacientů s nevalvulární fibrilací síní
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně
u pacientů se středně
těžkou poruchou
funkce ledvin)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou hladinu
INR 2,5 (terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik HR
(95% CI)
p-hodnota, test
pro superioritu
Cévní mozková
příhoda a
systémová
embolizace
nepostihující
CNS
(2,12)
(2,42)
0,(0,74 - 1,03)
0,Cévní mozková
příhoda,
systémová
embolizace
nepostihující
CNS a vaskulární
úmrtí
(4,51)
(4,81)
0,(0,84 - 1,05)
0,Cévní mozková
příhoda,
systémová
embolizace
nepostihující
CNS, vaskulární
úmrtí a infarkt
myokardu
(5,24)
(5,65)
0,(0,83 – 1,03)
0,Cévní mozková
příhoda
(1,99)
(2,22)
0,(0,76 – 1,07)
0,Systémová
embolizace
nepostihující
CNS
(0,16)
(0,21)
0,(0,42 – 1,32)
0,Infarkt myokardu (1,02)
(1,11)
0,(0,72 - 1,16)
0,
Tabulka 5: Bezpečnostní výsledky z fáze III studie ROCKET AF
Populace studie Pacienti s nevalvulární fibrilací síní(a)
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou denně
(15 mg jednou denně
u pacientů se středně
těžkou renální
insuficiencí
Výskyt příhod (pacientoroků)
Warfarin
titrovaný na cílovou
hladinu INR 2,(terapeutické
rozmezí 2,0 až 3,0)
Výskyt příhod (pacientoroků)
Poměr rizik (95%
CI)
p-hodnota

Závažné a méně
závažné klinicky
významné příhody
krvácení
(14,91)
(14,52)
1,03 (0.96 - 1.11)
0,Závažné příhody
krvácení
(3,60)
(3,45)
1,04 (0,90 – 1,20)
0,Úmrtí v důsledku
krvácení*
(0,24)
(0,48)
0,50 (0,31 - 0,79)
0,Krvácení do
kritického
orgánu *
(0,82)
(1,18)
0,69 (0,53 - 0,91)
0,Intrakraniální
krvácení*
(0,49)
(0,74)
0,67 (0,47 - 0,93)
0,Pokles
hemoglobinu*
(2,77)
(2,26)
1,22 (1,03 - 1,44)
0,Transfúze 2 nebo
vice jednotek
erytrocytů nebo
plné krve *
(1,65)
(1,32)
1,25 (1,01 – 1,55)
0,Méně závažné
klinicky významné
krvácivé příhody
(11,80)
(11,37)
1,04 (0,96 – 1,13)
0,Úmrtí z jakékoli příčiny (1,87)
(2,21)
0,85 (0,70 – 1,02)
0,(a) "Safety" populace, "on treatment" (populace, ve které byla hodnocena bezpečnost, po dobu léčby)
* Nominálně významné

Kromě studie fáze III ROCKET AF byla provedena prospektivní, jednoramenná, poregistrační,
neintervenční, otevřená kohortová studie (XANTUS) s centrálním vyhodnocováním sledovaných
ukazatelů zahrnujících tromboembolické příhody a závažné krvácení u 6 785 pacientů s nevalvulární
fibrilací síní v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie nepostihující CNS v klinické praxi.
Průměrné CHADS2 a HAS-BLED skóre bylo v obou případech 2,0 ve studii XANTUS v porovnání
s průměrným CHADS2 a HAS-BLED skóre 3,5 a 2,8 ve studii ROCKET AF. Výskyt závažného
krvácení činil 2,1 na 100 pacientoroků. Fatální krvácení bylo hlášeno v 0,2 případech na
100 pacientoroků a intrakraniální krvácení v 0,4 případech na 100 pacientoroků. Cévní mozková příhoda
nebo systémová embolie nepostihující CNS byla zaznamenána v 0,8 případech na 100 pacientoroků.
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti podstupující kardioverzi
Prospektivní, randomizovaná, otevřená, multicentrická, analytická studie se zaslepeným hodnocením
cílů (X- VERT) byla provedena u 1 504 pacientů (bez předchozí léčby perorálními antikoagulancii nebo
předléčených) s nevalvulární fibrilací síní naplánovaných ke kardioverzi, srovnávající rivaroxaban
s adjustovanou dávkou VKA (randomizovaných v poměru 2:1) v prevenci kardiovaskulárních příhod.
Byly sledovány buď kardioverze s provedenou TEE (1-5 dní léčby) nebo konvenční kardioverze
(nejméně tři týdny léčby). Primární cíl účinnosti (všechny CMP, transitorní ischemická ataka, systémová
embolie mimo CNS, IM a úmrtí z kardiovaskulárních příčin) nastal u 5 (0,5%) pacientů užívajících
rivaroxaban (n=978) a u 5 (1,0%) pacientů užívajících VKA (n=492; RR% 0,5; CI 0,15-1,73;
modifikovaná ITT populace). Hlavní bezpečnostní ukazatel (závažné krvácení) se vyskytl u 6 (0,6%)
pacientů léčených rivaroxabanem (n= 988) a u 4 (0,8%) pacientů léčených VKA (n=499), (RR 0,76;
95% CI 0,21-2,67; safety populace). Tato analytická studie ukázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost
mezi skupinami s rivaroxabanem a VKA v případě kardioverze.

Pacienti s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstupují PCI s implantací stentu
Byla provedena randomizovaná, otevřená, multicentrická studie (PIONEER AF-PCI) u 2 124 pacientů
s nevalvulární fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu pro primární aterosklerotické
onemocnění, s cílem porovnat bezpečnost dvou režimů s rivaroxabanem a jednoho režimu s VKA.

Pacienti byli randomizováni v poměru 1: 1: 1 pro celkovou 12měsíční léčbu. Pacienti s cévní mozkovou
příhodou nebo TIA v anamnéze byli vyloučeni.
Skupina 1 byla léčena rivaroxabanem 15 mg jednou denně (10 mg jednou denně u pacientů s clearance
kreatininu 30-49 ml/min) plus inhibitor P2Y12. Skupina 2 byla léčena rivaroxabanem 2,5 mg dvakrát
denně plus DAPT (duální protidestičková léčba, tj. klopidogrel 75 mg [nebo alternativní inhibitor
P2Y12] plus nízká dávka kyseliny acetylsalicylové [ASA]) po dobu 1, 6 nebo 12 měsíců, po níž
následoval rivaroxaban 15 mg (nebo 10 mg u pacientů s clearance kreatininu 30 - 49 ml/min) jednou
denně plus nízká dávka ASA. Skupina 3 byla léčena adjustovanou dávkou VKA plus DAPT po dobu 1,
nebo 12 měsíců, po níž následovala adjustovaná dávka VKA plus nízká dávka ASA. Primární
bezpečnostní parametr, klinicky významné krvácivé příhody, se vyskytly u 109 (15,7 %), 117 (16,6 %)
a 167 (24,0 %) subjektů ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3 (HR 0,59; 95% CI 0,47-0,76; p<0,001, a
HR 0,63; 95% CI 0,50-0,80; p<0,001). Sekundární parametr (kompozit kardiovaskulárních příhod: CV
úmrtí, IM nebo cévní mozkové příhody) se vyskytl u 41 (5,9 %), 36 (5,1 %) a 36 (5,2 %) pacientů
ve skupině 1, skupině 2 a skupině 3. Každý z režimů s rivaroxabanem vykazoval významné snížení
klinicky významných krvácivých příhod ve srovnání s režimem s VKA u pacientů s nevalvulární
fibrilací síní, kteří podstoupili PCI s implantací stentu.
Hlavním cílem studie PIONEER AF-PCI bylo posoudit bezpečnost. Údaje o účinnosti (včetně
tromboembolických příhod) u této populace jsou omezené.

Léčba hluboké žilní trombózy, plicní embolie a prevence recidivující hluboké žilní trombózy a plicní
embolie
Klinický program rivaroxabanu byl navržen tak, aby prokázal účinnost rivaroxabanu v úvodní a
pokračující léčbě akutní hluboké žilní trombózy a plicní embolie a prevenci jejich recidivy.
Více než 12 800 pacientů bylo hodnoceno ve čtyřech randomizovaných kontrolovaných studiích fáze
III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension a Einstein Choice) a poté byla provedena
predefinovaná poolovaná analýza studií Einstein DVT a Einstein PE. Celková kombinovaná délka léčby
ve všech studiích byla až 21 měsíců.

Ve studii Einstein DVT bylo hodnoceno 3 449 pacientů s akutní hlubokou žilní trombózou v léčbě
hluboké žilní trombózy a prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie (pacienti, kteří
měli symptomatickou plicní embolii, byli z této studie vyřazeni). Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím.
V úvodní 3 týdenní léčbě akutní hluboké žilní trombózy byl podáván rivaroxaban v dávce 15 mg dvakrát
denně. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou denně.

Ve studii Einstein PE bylo hodnoceno 4 832 pacientů s akutní plicní embolií v léčbě plicní embolie a
v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Délka léčby byla 3, 6 nebo 12 měsíců
v závislosti na klinickém posouzení zkoušejícím. V úvodní léčbě akutní PE bylo podáváno 15 mg
rivaroxabanu dvakrát denně 3 týdny. Poté následovalo podávání dávky 20 mg rivaroxabanu jednou
denně.

V obou studiích Einstein DVT a Einstein PE zahrnoval srovnávaný léčebný režim enoxaparin podávaný
minimálně 5 dnů v kombinaci s antagonisty vitaminu K do dosažení terapeutického rozmezí PT/INR
(≥2,0). Léčba pokračovala antagonistou vitaminu K, jehož dávka byla upravena pro udržení hodnot
PT/INR v terapeutickém rozmezí 2,0 až 3,0.

Ve studii Einstein Extension bylo hodnoceno 1 197 pacientů s hlubokou žilní trombózou nebo plicní
embolií v prevenci recidivující hluboké žilní trombózy a plicní embolie. Trvání léčby bylo dalších nebo 12 měsíců u pacientů, kteří dokončili 6 až 12 měsíců léčby pro žilní tromboembolismus v závislosti
na klinickém posouzení zkoušejícím. Rivaroxaban 20 mg jednou denně byl srovnáván s placebem.

Studie Einstein DVT, PE a Extension využívaly stejné předem definované primární a sekundární
parametry účinnosti. Primární parametr účinnosti byl symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus definovaný jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či
nefatální plicní embolie. Sekundární parametr účinnosti byl definovaný jako kompozit recidivující
hluboké žilní trombózy, nefatální plicní embolie a mortality ze všech příčin.


Ve studii Einstein Choice bylo hodnoceno 3 396 pacientů s potvrzenou symptomatickou hlubokou žilní
trombózou a/nebo plicní embolií, kteří dokončili 6-12 měsíců antikoagulační léčby, v prevenci fatální
plicní embolie nebo nefatální symptomatické recidivující hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie.
Pacienti s indikací pokračujícího podávání léčebných dávek antikoagulačních přípravků byli ze studie
vyřazeni. Trvání léčby bylo až 12 měsíců v závislosti na individuálním datu randomizace (medián
351 dní). Rivaroxaban 20 mg jednou denně a 10 mg jednou denně byl srovnáván se 100 mg kyseliny
acetylsalicylové jednou denně.
Primárním parametrem účinnosti byl symptomatický recidivující žilní tromboembolismus definovaný
jako kompozit recidivující hluboké žilní trombózy nebo fatální či nefatální plicní embolie.

Ve studii Einstein DVT (viz Tabulka 6) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p < 0,0001 (test non-
inferiority); poměr rizik: 0,680 (0,443 až 1,042), p=0,076 (test superiority)). Předem definovaný čistý
klinický přínos (primární parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik
0,67 ((95% CI = 0,47- 0,95), s nominální hodnotou p = 0,027) ve prospěch rivaroxabanu. Hodnoty INR
byly uvnitř terapeutického rozmezí s průměrem 60,3% pro průměrnou dobu léčby 189 dní a 55,4%,
60,1% a 62,8% doby pro skupiny s plánovanou léčbou 3,6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA
nebyl jasný vztah mezi hladinou TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2 až 3) ve stejně velkých
tertilech a incidencí recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,932 pro interakci). V centrech
v nejvyšším tertilu bylo HR rivaroxaban versus warfarin 0,69 (95% CI, 0,35-1,35).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) stejně jako sekundárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl podobný
v obou léčebných skupinách.

Tabulka 6: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein DVT (hluboká žilní
trombóza)
Populace studie 3 449 pacientů se symptomatickou akutní
hlubokou žilní trombózou
Dávkování a délka léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=1 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=1 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
36 (2,1 %) 51 (3,0 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
20 (1,2 %) 18 (1,0 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
14 (0,8%) 28 (1,6 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(0,1 %) Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
(0,2 %) 6 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácení
139 (8,1 %) 138 (8,1 %)
Závažné krvácivé příhody 14 (0,8 %) 20 (1,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p<0,0001 (non-inferiorita k stanovenému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 0,680 (0,443-1,042), p=0,(superiorita)

Ve studii Einstein PE (viz Tabulka 7) prokázal rivaroxaban non-inferioritu proti
enoxaparinu/antagonistům vitaminu K v primárním parametru účinnosti (p=0,0026 (test non-
inferiority); poměr rizik: 1,123 (0,749 až 1,684)). Předem definovaný čistý klinický přínos (primární
parametr účinnosti plus závažná krvácivá příhoda) byl hlášen s poměrem rizik 0,849 ((95% CI: 0,až 1,139), s nominální hodnotou p = 0,275). Hodnoty INR byly uvnitř terapeutického rozmezí

s průměrem 63 % pro průměrnou dobu léčby 215 dní a 57 %, 62 % a 65 % doby pro skupiny
s plánovanou léčbou 3, 6 a 12 měsíců. Ve skupině enoxaparin/VKA nebyl jasný vztah mezi hladinou
TTR v centru (doba v cílovém INR rozmezí 2,0 až 3,0) ve stejně velkých tertilech a incidencí
recidivujícího žilního tromboembolismu (p=0,082 pro interakci). V centrech v nejvyšším tertilu bylo
HR rivaroxaban versus warfarin 0,642 (95% CI: 0,277 až 1,484).

Výskyt primárního bezpečnostního ukazatele (závažné nebo klinicky významné méně závažné krvácivé
příhody) byl lehce nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (10,3 % (249/2412)) než ve skupině léčené
enoxaparinem/antagonisty vitaminu K (11,4 % (274/2405)). Výskyt sekundárního bezpečnostního
ukazatele (závažné krvácivé příhody) byl nižší ve skupině léčené rivaroxabanem (1,1 % (26/2412)) než
ve skupině enoxaparin/antagonisté vitaminu K (2.2% (52/2405)) s poměrem rizik 0,493 (95% CI: 0,až 0,789).

Tabulka 7: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein PE
Populace studie 4 832 pacientů s akutní symptomatickou PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=2 419
Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo12 měsíců
n=2 413
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
50 (2,1 %) 44 (1,8 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
23 (1,0 %) 20 (0,8 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
18 (0,7 %) 17 (0,7 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
11 (0,5 %) 7 (0,3 %)
Závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácení
249 (10,3 %) 274 (11,4 %)
Závažné krvácivé příhody 26 (1,1 %) 52 (2,2 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0026 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 2,0); poměr rizik: 1,123 (0,749- 1,684)

Byla provedena predefinovaná poolovaná analýza výsledku studií Einstein DVT a PE (viz Tabulka 8).

Tabulka 8: Výsledky účinnosti a bezpečnosti z poolované analýzy studií fáze III Einstein DVT a
Einstein PE
Populace studie 8 281 pacientů s akutní symptomatickou HŽT nebo
PE
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Enoxaparin/VKAb)
3, 6 nebo 12 měsíců
n=4 Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
86 (2,1 %) 95 (2,3 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
43 (1,0 %) 38 (0,9 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
32 (0,8 %) 45 (1,1 %)
Symptomatická plicní embolie a
hluboká žilní trombóza
(<0,1 %) 2 (<0,1 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde
plicní embolie nemůže být
vyloučena
15 (0,4 %) 13 (0,3 %)

Závažné nebo klinicky významné méně
závažné krvácení
388 (9,4 %) 412 (10,0 %)
Závažné krvácivé příhody 40 (1,0 %) 72 (1,7 %)
a) Rivaroxaban 15 mg dvakrát denně po dobu 3 týdnů s následným podáváním 20 mg jednou denně
b) Enoxaparin po dobu minimálně 5 dnů se souběžným a poté následným podáváním antagonistů
vitaminu K
* p < 0,0001 (non-inferiorita k predefinovanému poměru rizik 1,75); poměr rizik: 0,886 (0,661- 1,186)

Predefinovaný čistý klinický prospěch (výsledek primární účinnosti plus závažné krvácivé příhody)
poolované analýzy byl hlášen s poměrem rizik 0,771 ((95% CI: 0,614 až 0,967), nominální hodnota
p=0,0244).

Ve studii Einstein Extension (viz Tabulka 9) byl rivaroxaban lepší než placebo v primárních a
sekundárních parametrech účinnosti. U primárního bezpečnostního ukazatele (závažné krvácivé
příhody) byl nevýznamný numericky vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem v dávce 20 mg
jednou denně v srovnání s placebem. Sekundární bezpečnostní ukazatel (závažné nebo klinicky
významné méně závažné krvácivé příhody) prokázal vyšší výskyt u pacientů léčených rivaroxabanem
20 mg jednou denně ve srovnání s placebem.

Tabulka 9: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Extension
Populace studie Pokračování léčby a prevence recidivujícího
žilního tromboembolismu u 1 197 pacientů
Dávkování a doba léčby Rivaroxabana)
nebo 12 měsíců
n=Placebo
nebo 12 měsíců
n=594
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus*
(1,3 %)
(7,1 %)
Symptomatická recidivující plicní
embolie
(0,3 %)
(2,2 %)
Symptomatická recidivující hluboká
žilní trombóza
(0,8 %)
(5,2 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí, kde plicní
embolie nemůže být vyloučena
(0,2 %)
(0,2 %)
Závažné krvácivé příhody (0,7 %)
(0,0 %)
Klinicky významné méně závažné krvácení (5,4 %)
(1,2 %)
a) Rivaroxaban 20 mg jednou denně
* p < 0,0001 (superiorita), poměr rizik: 0,185 (0,087-0,393)

Ve studii Einstein Choice (viz tabulka 10) byl v primárním parametru účinnosti jak rivaroxaban 20 mg,
tak rivaroxaban 10 mg lepší než kyselina acetylsalicylová v dávce 100 mg. Hlavní bezpečnostní
parametr (závažné krvácivé příhody) byl podobný u pacientů léčených rivaroxabanem 20 mg a 10 mg
jednou denně ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100 mg.

Tabulka 10: Výsledky účinnosti a bezpečnosti ze studie fáze III Einstein Choice
Populace studie Pokračování v prevenci recidivujícího žilního
tromboembolismu u 3 396 pacientů
Dávkování Rivaroxaban
20 mg jednou
denně
n = 1 Rivaroxaban
10 mg jednou
denně
n = 1 Kyselina
acetylsalicylová mg jednou denně
n = 1 Medián doby léčby [rozsah mezi
kvartily]
349 [189-362]
dní
353 [190-362]
dní
350 [186-362] dní
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus
17 (1,5 %)* 13 (1,2 %)** 50 (4,4 %)

Symptomatická recidivující
plicní embolie
(0,5 %) 6 (0,5 %) 19 (1,7 %)
Symptomatická recidivující
hluboká žilní trombóza
(0,8 %) 8 (0,7 %) 30 (2,7 %)
Fatální plicní embolie/úmrtí,
kde plicní embolie nemůže
být vyloučena
(0,2 %) 0 (0.0%) 2 (0,2 %)
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus, infarkt
myokardu, cévní mozková příhoda
nebo systémová embolizace
nepostihující CNS
19 (1,7 %) 18 (1,6 %) 56 (5,0 %)
Závažné krvácivé příhody 6 (0,5 %) 5 (0,4 %) 3 (0,3 %)
Klinicky významné méně závažné
krvácení
30 (2,7 %) 22 (2,0 %) 20 (1,8 %)
Symptomatický recidivující žilní
tromboembolismus nebo závažné
krvácení (čistý klinický přínos)
23 (2,1 %)+ 17 (1,5 %)++ 53 (4,7 %)
* p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,34 (0,20–0,59)
** p<0,001 (superiorita), rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou
denně; HR=0,26 (0,14–0,47)
+ rivaroxaban 20 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (nominální hodnota)
++ rivaroxaban 10 mg jednou denně vs. kyselina acetylsalicylová 100 mg jednou denně; HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (nominální hodnota)

Kromě studií fáze III programu EINSTEIN byla provedena prospektivní, neintervenční, otevřená
kohortová studie (XALIA) s centrálním vyhodnocováním sledovaných ukazatelů zahrnujících
recidivující žilní tromboembolismus, závažné krvácení a úmrtí. Bylo zařazeno 5 142 pacientů s akutní
hlubokou žilní trombózou za účelem posoudit dlouhodobou bezpečnost rivaroxabanu v porovnání se
standardní antikoagulační terapií v klinické praxi. Výskyt závažného krvácení, recidivujícího žilního
tromboembolismu a úmrtí ze všech příčin byly v rivaroxabanové větvi 0,7 %, 1,4 % a 0,5 %.
Ve vstupních charakteristikách pacientů byly rozdíly včetně věku, výskytu nádorových onemocnění a
ledvinové nedostatečnosti. Přestože byla pro úpravu získaných základních rozdílů použita předem
stanovená analýza stratifikovaná dle propensity skóre, mohou reziduální zavádějící faktory tyto
výsledky ovlivnit. Upravené poměry rizik srovnávající rivaroxaban a standardní léčbu pro závažné
krvácení, recidivující žilní tromboembolismus a mortalitu ze všech příčin byly 0,77 (95% CI: 0,40-1,50),
0,91 (95% CI: 0,54-1,54) a 0,51 (95% CI: 0,24-1,07).
Tato pozorování z klinické praxe jsou v souladu s potvrzeným bezpečnostním profilem v této indikaci.

Pacienti s vysoce rizikovým antifosfolipidovým syndromem s trojí pozitivitou
V randomizované otevřené multicentrické studii sponzorované zkoušejícím se zaslepeným rozhodnutím
o sledovaném cílovém parametru byl porovnáván rivaroxaban s warfarinem u pacientů s trombózou
v anamnéze, kteří měli diagnostikovaný antifosfolipidový syndrom a vysoké riziko tromboembolických
příhod (pozitivních ve všech 3 antifosfolipidových testech: na lupus antikoagulans, antikardiolipinové
protilátky a protilátky proti beta 2-glykoproteinu I). Studie byla po zařazení 120 pacientů předčasně
ukončena z důvodu příliš vysokého výskytu příhod u pacientů zařazených do ramene s rivaroxabanem.
Průměrná délka sledování byla 569 dní. Randomizováno bylo 59 pacientů k užívání rivaroxabanu 20 mg
(15 mg u pacientů s clearance kreatininu (CrCl) < 50 ml/min) a 61 k užívání warfarinu (INR 2,0–3,0).
K tromboembolickým příhodám došlo u 12 % pacientů randomizovaných k užívání rivaroxabanu
(4 ischemické cévní mozkové příhody a 3 infarkty myokardu). U pacientů randomizovaných k užívání
warfarinu nebyly hlášeny žádné příhody. K velkému krvácení došlo u 4 pacientů (7 %) ve skupině
s rivaroxabanem a u 2 pacientů (3 %) ve skupině s warfarinem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií

s rivaroxabanem v léčbě tromboembolických příhod u jedné nebo více podskupin pediatrické populace.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s rivaroxabanem v prevenci tromboembolických příhod u všech podskupin pediatrické populace
(informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Rivaroxaban je rychle absorbován; maximální koncentrace (Cmax) se objeví 2-4 hodiny po užití tablety.
Bez ohledu na stav na lačno nebo po jídle je u dávky 2,5 mg a 10 mg rivaroxabanu tablety perorální
absorpce téměř kompletní a perorální biologická dostupnost vysoká (80-100 %). Užívání při jídle
neovlivňuje při 2,5 mg a 10 mg dávce AUC ani Cmax rivaroxabanu. Pro 20 mg tabletu byla v důsledku
sníženého rozsahu absorpce stanovena biologická dostupnost 66% při stavu nalačno. Když byly užívány
20 mg tablety rivaroxabanu společně s jídlem, došlo ke zvýšení průměrné AUC o 39% ve srovnání
s užíváním tablety nalačno, což ukazuje na téměř kompletní absorpci a vysokou biologickou dostupnost
po perorálním podání. Rivaroxaban 15 mg a 20 mg se má užívat s jídlem (viz bod 4.2).
Farmakokinetické vlastnosti rivaroxabanu jsou až do denní dávky 15 mg nalačno přibližně lineární. Po
jídle byla u rivaroxabanu 10 mg, 15 mg a 20 mg prokázána farmakokinetika závislá na dávce. Ve vyšších
dávkách je absorpce rivaroxabanu omezena disolucí, dochází ke snížení biologické dostupností a stupeň
absorpce se snižuje se zvyšující se dávkou.
Variabilita farmakokinetiky rivaroxabanu je střední, s interindividuální variabilitou v rozmezí od 30 %
do 40 %.
Absorpce rivaroxabanu je závislá na místě jeho uvolnění v gastrointestinálním traktu. Bylo hlášeno 29%
a 56% snížení AUC a Cmax ve srovnání s tabletou, pokud byl rivaroxaban v granulátu uvolněn
v proximální části tenkého střeva. Expozice je dále snížena, když je rivaroxaban uvolněn v distální části
tenkého střeva nebo ve vzestupné části tračníku. Podání rivaroxabanu distálně od žaludku se má
zabránit, jelikož to může vést ke snížení absorpce a související expozice rivaroxabanu.
Biologická dostupnost (AUC a Cmax byla pro podání 20 mg rivaroxabanu per os ve formě rozdrcené
tablety vmíchané do jablečného pyré nebo rozpuštěné ve vodě a pro podání žaludeční sondou
následované tekutou stravou, v porovnání s celou tabletou srovnatelná. Vzhledem k předvídatelnému
dávce úměrnému farmakokinetickému profilu rivaroxabanu odpovídají výsledky biologické dostupnosti
z této studie pravděpodobně nižším dávkám rivaroxabanu.

Distribuce
Vazba na plazmatické proteiny u lidí je vysoká, přibližně 92 %-95 %, přičemž hlavní část se váže na
sérový albumin. Distribuční objem je střední, Vss činí přibližně 50 litrů.

Biotransformace a eliminace
Z podané dávky rivaroxabanu se přibližně 2/3 metabolicky degradují, z čehož je polovina vylučována
ledvinami a druhá polovina stolicí. Zbývající 1/3 podané dávky je vylučována ledvinami přímo jako
nezměněná léčivá látka, hlavně prostřednictvím aktivní ledvinové sekrece.
Rivaroxaban je metabolizován prostřednictvím systémů CYP3A4 a CYP2J2 i mechanismy na CYP
nezávislými. Hlavními cestami transformace je oxidativní degradace morfolinonové části a hydrolýza
amidových vazeb. Na základě in vitro experimentů je zřejmé, že rivaroxaban slouží jako substrát
transportních proteinů-P-gp (P-glykoprotein) a BCRP (breast cancer resistance protein).
Nezměněný rivaroxaban je nejvýznamnější formou přípravku v lidské plazmě; v krevním oběhu nejsou
žádné významné nebo aktivní metabolity. Rivaroxaban lze vzhledem k systémové clearance asi 10 l/h
klasifikovat jako látku s nízkou clearance. Po intravenózním podání dávky 1 mg je eliminační poločas
asi 4,5 hodiny. Po perorálním podání je eliminace omezována mírou absorpce. K eliminaci rivaroxabanu
z plazmy dochází s terminálním poločasem 5 až 9 hodin u mladších pacientů a s terminálním poločasem
11 až 13 hodin u starších pacientů.

Zvláštní populace
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyl žádný klinicky relevantní rozdíl ve farmakokinetice a farmakodynamice
přípravku.


Starší populace
Starší pacienti vykazovali vyšší plazmatické koncentrace než mladší, s průměrnou hodnotou AUC
přibližně 1,5 x vyšší, hlavně vzhledem ke snížené (zdánlivé) celkové a ledvinové clearance. Žádná
úprava dávky není nutná.

Různé váhové kategorie
Extrémy v tělesné hmotnosti (< 50 kg nebo > 120 kg) měly pouze malý vliv na plazmatické koncentrace
rivaroxabanu (méně než 25 %). Žádná úprava není dávky nutná.

Rozdíly mezi etniky
Žádné klinicky relevantní rozdíly mezi etniky nebyly ve farmakokinetice a farmakodynamice
rivaroxabanu zjištěny u pacientů z řad bělochů, Afroameričanů, Hispánců, Japonců ani Číňanů.

Porucha funkce jater
Pacienti s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A) vykazovali pouze menší změny
ve farmakokinetice rivaroxabanu (v průměru 1,2x nárůst AUC rivaroxabanu), a výsledky byly téměř
srovnatelné s kontrolní skupinou zdravých pacientů. U pacientů trpících cirhózou se středně těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pugh B) průměrná AUC rivaroxabanu významně stoupla-2,3x v porovnání
se zdravými dobrovolníky. AUC nevázané látky stoupla 2,6x. U těchto pacientů dochází ke snížení
renální eliminace rivaroxabanu, podobně jako u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin.
O účinku u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje.
Inhibice aktivity faktoru Xa byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater zvýšena ve srovnání
se zdravými dobrovolníky 2,6x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 2,1x. Pacienti se středně těžkou
poruchou funkce jater byli na rivaroxaban citlivější, a vztah mezi koncentrací a PT měl tak strmější
průběh.
Rivaroxaban je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním, které je spojeno s koagulopatií a
klinicky relevantním rizikem krvácení, včetně cirhotických pacientů s klasifikací Child-Pugh B a C (viz
bod 4.3).

Porucha funkce ledvin
Byl zjištěn nárůst expozice rivaroxabanu související s poklesem funkce ledvin, která byla posuzována
prostřednictvím hodnot clearance kreatininu. U pacientů s lehkou (clearance kreatininu 50-80 ml/min),
střední (clearance kreatininu 30-49 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu 15-29 ml/min) poruchou
funkce ledvin byly plazmatické koncentrace rivaroxabanu (AUC) zvýšeny 1,4, 1,5 resp. 1,6x.
Odpovídající zesílení farmakodynamických účinků bylo výraznější. U pacientů s lehkou, střední a
těžkou poruchou funkce ledvin byla celková inhibice faktoru Xa ve srovnání se zdravými dobrovolníky
zvýšena 1,5, 1,9 resp. 2,0 x; prodloužení PT bylo obdobně zvýšeno 1,3, 2,2 a 2,4 x. O použití u pacientů
s clearance kreatininu < 15 ml/min nejsou žádné údaje.
Vzhledem k vysoké vazbě na plazmatické proteiny se u rivaroxabanu neočekává možnost odstranění
dialýzou.
Použití se nedoporučuje u pacientů s clearance kreatininu < 15 ml/min. Rivaroxaban je proto u pacientů
s clearance kreatininu 15-29 ml/min nutno používat s opatrností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické údaje u pacientů
U pacientů užívajících rivaroxaban 20 mg jednou denně k léčbě akutní hluboké žilní trombózy (HŽT)
byl geometrický průměr koncentrace (90% interval předpovědi) 2 až 4 hodiny a přibližně 24 hodin po
podání dávky (zhruba představující maximální a minimální koncentrace během dávkovacího intervalu)
215 (22 až 535) a 32 (6 až 239) μg/l.

Farmakokinetický(é)/farmakodynamický(é) vztah(y)
Po podání různě velkých dávek (5-30 mg 2 x denně) byl hodnocen farmakokinetický a
farmakodynamický (PK/PD) vztah mezi plazmatickou koncentrací rivaroxabanu a několika konečnými
cílovými ukazateli PD (inhibice faktoru Xa, PT, aPTT, Heptest). Vztah mezi plazmatickou koncentrací
rivaroxabanu a aktivitou faktoru Xa byl nejlépe popsán pomocí modelu Emax. U PT byly údaje lépe
vyjádřeny pomocí lineárního ohraničeného modelu. Hodnoty PT se významně lišily v závislosti na
použitých reagenciích. Při použití Neoplastinu byl výchozí PT asi 13 sekund a odchylka hodnot přibližně
až 4 s/(100 μg /l). Výsledky analýz PK/PD ve studii fáze II a III byly v souladu s údaji získanými u

zdravých jedinců.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost nebyly stanoveny u dětí a dospívajících do 18 let věku.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po
jednorázovém podání, fototoxicity, genotoxicity, kancerogenního potenciálu a juvenilní toxicity
neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Účinky pozorované ve studii toxicity při opakovaném podání byly způsobeny hlavně zesílenou
farmakologickou aktivitou rivaroxabanu. Při klinicky relevantních úrovních expozice byly u potkanů
pozorovány zvýšené plazmatické hladiny IgG a IgA.
U potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu samců nebo samic. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu související s farmakologickým mechanismem působení rivaroxabanu (např.
hemoragickými komplikacemi). V klinicky relevantních plazmatických koncentracích byla pozorována
embryonální a fetální toxicita (postimplantační ztráta, opožděná nebo progredující osifikace, hepatální
mnohočetné světle zbarvené skvrny) a zvýšený výskyt malformací a také placentárních změn.
V prenatálních a postnatálních experimentech u potkanů byla zjištěna snížená životaschopnost potomků,
a to v dávkách toxických pro matky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mannitol
Mikrokrystalická celulosa
Makrogol
Poloxamer
Natrium-lauryl-sulfát
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Natrium-stearyl-fumarát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa
Makrogol
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení


Blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie): 10, 15, 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet
v krabičce.
Perforovaný jednodávkový blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie): 10x1, 30x1, 60x1, 90xa 100x1 potahovaných tablet v krabičce.
Blistr (PVC/PVDC/PVC průhledná fólie//Al fólie), kalendářní balení: 14, 28, 42, 56, 98 potahovaných
tablet v krabičce.

Informační karta pacienta je součástí každého balení léku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

16/181/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

4. 11.
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Státního ústavu
pro kontrolu léčiv (www.sukl.cz).