Xonvea Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika tohoto léčivého přípravku byla charakterizována u zdravých netěhotných dospělých
žen. Farmakokinetické výsledky pro doxylamin a pyridoxin, včetně jejich metabolitů vitaminu B6,
pyridoxalu, pyridoxal-5'-fosfátu, pyridoxaminu a pyridoxamin-5'-fosfátu, jsou shrnuty v tabulkách 2 až
5.

Absorpce
Pro posouzení bezpečnosti a farmakokinetického profilu tohoto léčivého přípravku podávaného
zdravým netěhotným dospělým ženám byla provedena otevřená studie s jednotlivou dávkou (dvě
tablety) a opakovanou dávkou (čtyři tablety denně). Jednotlivé dávky (dvě tablety před spaním) byly
podávány ve dnech 1 a 2. Vícenásobné dávky (jedna tableta ráno, jedna tableta odpoledne a dvě
tablety před spaním) byly podávány ve dnech 3-18.

Vzorky krve pro farmakokinetickou analýzu byly odebrány před a po dávce ve dnech 2 a 18, stejně jako
před dávkou pouze před spaním (minimum) ve dnech 9, 10, 11, 16, 17 a 18.

Doxylamin a pyridoxin se vstřebávají v gastrointestinálním traktu, hlavně v jejunu.

Cmax doxylaminu a pyridoxinu je dosaženo během 7,5 respektive 5,5 hodin (viz tabulka 2).

Tabulka 2 – Farmakokinetika přípravku Xonvea po podání jednotlivé dávky a po opakovaných
dávkách zdravým netěhotným dospělým ženám

Jednotlivá dávka Opakované dávky
AUC 0-∞
(ng*h/ml)
Cmax
(ng/ml)
tmax
(h)
AUC 0-∞
(ng*h/ml)
Cmax
(ng/ml)
tmax
(h)
doxylamin 1280,9 ± 369,3 83,3 ± 20,6 7,2 ± 1,9 3721,5 ± 1318,5 168,6 ± 38,5 7.8 ± 1,pyridoxin 43,4 ± 16,5 32,6 ± 15,0 5,7 ± 1,5 64,5 ± 36,4 46,1 ± 28,3 5,6 ± 1,pyridoxal 211,6 ± 46,1 74,3 ± 21,8 6,5 ± 1,4 1587,2 ± 550,0 210,0 ± 54,4 6,8 ± 1,pyridoxal-5'-
fosfát
1536,4 ± 721,5 30,0 ± 10,0 11,7 ± 5,3 6099,7 ± 1383,7 84,9 ± 16,9 6,3 ± 6,pyridoxamin 4,1 ± 2,7 0,5 ± 0,7 5,9 ± 2,1 2,6 ± 0,8 0,5 ± 0,2 6,6 ± 1,pyridoxamin-
5'-fosfát
5,2 ± 3,8 0,7 ± 0,5 14,8 ± 6,6 94,5 ± 58,0 2,3 ± 1,7 12,4 ± 11,
Podání více dávek vedlo ke zvýšeným koncentracím doxylaminu a také ke zvýšení Cmax doxylaminu a
AUC0-poslední absorpce. Doba k dosažení maximální koncentrace není ovlivněna opakovanými dávkami.
Průměrný index kumulace je vyšší než 1,0, což naznačuje, že se doxylamin po opakovaném podání
hromadí (viz tabulka 3).

Ačkoli u pyridoxinu nebyla pozorována žádná kumulace, průměrný index kumulace pro každý
metabolit (pyridoxal, pyridoxal 5'-fosfát a pyridoxamin, pyridoxamin 5'-fosfát) je po podání více dávek
vyšší než 1,0. Doba do dosažení maximální koncentrace není ovlivněna opakovanými dávkami (viz
tabulka 2).

Tabulka 3 – Farmakokinetika doxylaminu a pyridoxinu po podání jednotlivé dávky a po opakovaných
dávkách přípravku Xonvea zdravým netěhotným dospělým ženám

AUC 0-poslední
(ng*h/ml)
AUC 0-∞
(ng*h/ml)
Cmax
(ng/ml)
tmax
(h)
t1/2 eliminační
(h)
Doxylamin
Průměrná±
směrodatná
odchylka
N=Jednotlivá 911,4 ± 205,6 1280,9 ± 369,3 83,3 ± 20,6 7,2 ± 1,9 10,1 ± 2,Opakovaná 3661,3 ± 1279,2 3721,5 ± 1318,168,6 ± 38,5 7,8 ± 1,6 11,9 ± 3,Pyridoxin
Průměrná±
směrodatná
odchylka
N=Jednotlivá 39,3 ± 16,5 43,4 ± 16,5 32,6 ± 15,0 5,7 ± 1,5 0,5 ± 0,Opakovaná 59,3 ± 33,9 64,5 ± 36,4 46,1 ± 28,3 5,6 ± 1,3 0,5 ± 0,
Podání s potravou zpomaluje vstřebávání doxylaminu i pyridoxinu. Toto zpoždění je spojeno s nižší
maximální koncentrací doxylaminu, ale rozsah absorpce není ovlivněn (viz tabulka 4).

Vliv potravy na maximální koncentraci a rozsah absorpce pyridoxinové složky je složitější, protože na
biologické aktivitě se podílejí i metabolity pyridoxal, pyridoxamin, pyridoxal 5’-fosfát a pyridoxamin 5’-
fosfát. Jídlo významně snižuje biologickou dostupnost pyridoxinu a pyridoxalu a snižuje jejich Cmax a
AUC přibližně o 50 % ve srovnání se stavem nalačno. Naproti tomu jídlo mírně zvyšuje Cmax pyridoxal-
5'-fosfátu a rozsah absorpce. Pokud jde o pyridoxamin a pyridoxamin-5-fosfát, zdá se, že rychlost a
rozsah absorpce při podání s potravou klesá.


Tabulka 4 – Farmakokinetika doxylaminu a pyridoxinu po podání přípravku Xonvea nalačno a
s potravou zdravým netěhotným dospělým ženám

AUC 0-t
(ng*h/ml)
AUC 0-∞
(ng*h/ml)
Cmax
(ng/ml)
tmax
(h)
t1/2 eliminační
(h)
Doxylamin
Průměrná±
směrodatná
odchylka
N=Jednotlivá 1407,2 ± 336,9 1447,9 ± 332,2 94,9 ± 18,4 5,1 ± 3,4 12,6 ± 3,Opakovaná 1488,0 ± 463,2 1579,0 ± 422,7a 75,7 ± 16,6 14,9 ± 7,4 12,5 ± 2,9 a
Pyridoxin
Průměrná±
směrodatná
odchylka
N=Jednotlivá 33,8 ± 13,7 39,5 ± 12,9 c 35,5 ± 21,4 2,5 ± 0,9 0,4 ± 0,2 c
Opakovaná 18,3 ± 14,5 24,2 ± 14,0 b 13,7 ± 10,8 9,3 ± 4,0 0,5 ± 0,2 b
a N=37; b N=18; c N=
Distribuce
Pyridoxin se silně váže na bílkoviny, především na albumin. Jeho hlavní aktivní metabolit pyridoxal 5'-
fosfát (PLP) tvoří nejméně 60 % koncentrací cirkulujícího vitaminu B6.

Biotransformace
Doxylamin je biotransformován v játrech N-dealkylací na své hlavní metabolity N-desmethyl-
doxylamin a N,N-didesmethyldoxylamin.

Pyridoxin je prekurzor léčiva a je primárně metabolizován v játrech.

Eliminace
Hlavní metabolity doxylaminu, N-desmethyl-doxylaminu a N,N-didesmethyldoxylaminu, jsou
vylučovány ledvinami.

Konečný eliminační poločasy doxylaminu a pyridoxinu jsou 12,6 hodin, respektive 0,4 hodiny (viz
tabulka 5).

Tabulka 5 – Konečný eliminační poločas (t1/2 el) po podání jednotlivé dávky dvou tablet přípravku
Xonvea nalačno zdravým netěhotným dospělým ženám

t1/2 el
(h)
doxylamin 12,6 ± 3,pyridoxin 0,4 ± 0,pyridoxal 2,1 ± 2,pyridoxal-5'-fosfát 81,6 ± 42,pyridoxamin 3,1 ± 2,pyridoxamin-5'-fosfát 66,5 ± 51,
Porucha funkce jater: U pacientek s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné farmakokinetické
studie.

Porucha funkce ledvin: U pacientek s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné
farmakokinetické studie.