Zoletorv Bezpečnost (v těhotenství)

srovnatelné.

Atorvastatin
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů se u žen liší od koncentrací u mužů (ženy:
přibližně o 20 % vyšší, pokud jde o Cmax a přibližně o 10 % nižší, pokud jde o AUC). Tyto rozdíly
neměly žádný klinický význam, což vede k tomu, že mezi ženami a muži nejsou ohledně účinků
na lipidy žádné klinicky významné rozdíly.

Polymorfismus SLCO1B1
Atorvastatin
Jaterní příjem všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy, včetně atorvastatinu, zahrnuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLCO1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu,
což může vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus v genu kódujícím
OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojován s 2,4krát vyšší expozicí atorvastatinu (AUC), než
u jedinců bez této varianty genotypu (c.521TT). U těchto pacientů je také možný geneticky narušený
jaterní příjem atorvastatinu. Možné důsledky pro účinnost nejsou známy.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Zoletorv
Ve tříměsíčních studiích souběžného podávání ezetimibu a atorvastatinu potkanům a psům byly
pozorované toxické účinky takové, jaké se obvykle spojují se statiny. Statinové histopatologické
nálezy byly omezeny na játra. Některé z toxických účinků byly výraznější než toxické účinky
pozorované při podávání samotných statinů. To se přisuzuje farmakokinetickým a/nebo
farmakodynamickým interakcím při současném podávání.

Současné podávání ezetimibu a atorvastatinu březím potkanům naznačilo, že ve skupině s vysokou
dávkou ezetimibu/atorvastatinu (1 000/108,6 mg/kg) došlo k na testované látce závislému zvýšení
změn skeletu nazývaných „snížená osifikace sterneber“. To může souviset s pozorovaným poklesem
tělesných hmotností plodů. U březích králíků byla pozorována nízká incidence deformit skeletu
(spojená sternebra, spojené kaudální obratle a asymetrické změny sterneber).

V řadě in vivo a in vitro stanovení ezetimib podávaný samostatně nebo s atorvastatinem nevykazoval
žádný genotoxický potenciál.

Ezetimib
Studie chronické toxicity ezetimibu u zvířat neprokázaly žádný cílový orgán pro toxické účinky.
U psů, jimž byl po dobu čtyř týdnů podáván ezetimib (≥ 0,03 mg/kg/den), se koncentrace cholesterolu
ve žlučníkové žluči zvýšily 2,5 až 3,5násobně. V jednoleté studii u psů, jimž byly podávány dávky
až 300 mg/kg/den, však nebyla pozorována zvýšená incidence cholelitiázy ani jiné hepatobiliární
25
účinky. Význam těchto zjištění pro člověka není znám. Litogenní riziko při léčebném používání
ezetimibu nelze vyloučit.

Dlouhodobé zkoušky kancerogenity ezetimibu byly negativní.

Ezetimib nemá žádný účinek na fertilitu samců ani samic potkanů, ani nebyla prokázána jeho
teratogenita u potkanů a králíků, neměl vliv ani na prenatální a postnatální vývoj. U březích samic
potkanů a králíků, jimž byly opakovaně podávány dávky 1 000 mg/kg/den, prostupoval ezetimib
placentární bariérou.

Atorvastatin
Atorvastatin byl v sérii 4 in vitro testů a 1 in vivo stanovení negativní na mutagenní a klastogenní
potenciál. Nebylo zjištěno, že by atorvastatin byl karcinogenní u potkanů, nicméně vysoké dávky
u myší (vedoucí 6 až 11násobku AUC0-24h dosahovaných u lidí při nejvyšší doporučované dávce)
vykázaly hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic. Z experimentálních
studií na zvířatech existují důkazy, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embryí
a plodů. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin žádné účinky na fertilitu a nebyl teratogenní,
nicméně při dávkách toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorována fetální toxicita. Vývoj
potkaních potomků byl při expozici březích samic vysokým dávkám atorvastatinu zpomalen
a postnatální přežití sníženo. U potkanů existují důkazy placentárního přenosu. U potkanů jsou
plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Zda se atorvastatin nebo jeho
metabolity vylučují do lidského mléka, není známo.