BIRGI - souhrn údajů a příbalový leták

sp.zn.sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Birgi 0,060 mg/0,015 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

24 žlutých potahovaných tablet:
Jedna žlutá potahovaná (aktivní) tableta obsahuje 0,060 mg gestodenu a 0,015 mg ethinylestradiolu.
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 54,73 mg laktosy (ve formě monohydrátu) a
0,042 mg sójového lecithinu (E 322).

bílé tablety:
Bílá tableta neobsahuje žádné léčivé látky (placebo).
Pomocná látka se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 67,35 mg laktosy (ve formě monohydrátu).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Tableta s léčivými látkami (aktivní tableta) je žlutá kulatá potahovaná tableta o průměru 5,5 mm.
Placebo tableta je bílá kulatá bikonvexní tableta o průměru 5,5 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Perorální kontraceptivum.

Rozhodnutí předepsat přípravek Birgi má být provedeno po zvážení jednotlivých současných rizikových
faktorů ženy, zvláště rizikových faktorů pro žilní tromboembolismus (VTE), a toho, jaké je riziko VTE
u přípravku Birgi v porovnání s dalšími přípravky CHC (viz body 4.3 a 4.4).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Tablety se musí užívat v pořadí uvedeném na balení jednou denně přibližně ve stejnou denní dobu a je
možné je zapít trochou tekutiny podle potřeby. Užívání je nepřetržité. Užívá se 1 tableta denně po 28 po
sobě následujících dní (prvních 24 dnů vždy jedna žlutá potahovaná tableta s léčivými látkami a
následující 4 dny vždy jedna bílá tableta bez léčivých látek). Každé následující balení se začíná užívat
ihned po užití poslední tablety předchozího balení. Krvácení z hormonálního spádu obvykle začíná
druhý až třetí den po začátku užívání placebo tablet a nemusí být v době zahájení užívání nového balení
ještě ukončeno.


Jak zahájit užívání přípravku Birgi
◼ Pokud v předchozím měsíci nebyla užívána hormonální kontracepce
Užívání tablet se zahájí první den přirozeného cyklu ženy (tzn. první den jejího menstruačního krvácení).
Zahájit lze i během 2. - 5. dne cyklu, ale doporučuje se použít navíc během prvních 7 dnů prvního cyklu
bariérovou metodu kontracepce.

◼ Přechod z jiného CHC (kombinované perorální kontraceptivum (COC), vaginálního kroužku nebo
transdermální náplasti)
Žena má zahájit užívání přípravku Birgi nejlépe hned následující den po užití poslední aktivní tablety
(poslední tableta obsahující léčivé látky) předchozího COC. Nejpozději však v den následující po
obvyklém intervalu bez užívání tablet nebo po období užívání placebo-tablet předchozího COC.
V případě vaginálního kroužku nebo transdermální náplasti má žena začít užívat přípravek Birgi nejlépe
v den jejich odstranění a nejpozději v den, kdy má dojít k jejich další aplikaci.

◼ Přechod z kontracepční metody obsahující pouze progestagen (minipilulka, injekce, implantát) nebo
z nitroděložního systému uvolňujícího progestagen (IUS)
Žena může být převedena z minipilulky kdykoliv (z implantátu nebo z IUS v den jeho vyjmutí, z injekcí
v den, kdy má být aplikována další injekce), ale ve všech těchto případech je třeba doporučit použít
navíc po dobu prvních 7 dnů užívání tablet bariérovou metodu kontracepce.

◼ Užívání po potratu v prvním trimestru
Žena může zahájit užívání okamžitě. Pokud tak učiní, nepotřebuje další kontracepční opatření.

◼ Užívání po porodu nebo po potratu ve druhém trimestru
Protože v bezprostředním poporodním období je zvýšené riziko tromboembolie, nemá být podávání
perorální antikoncepce zahájeno dříve než 21. až 28. dní po porodu nebo po potratu v druhém trimestru.
Pokud se zahájí užívání později, je třeba ženě doporučit, aby použila navíc bariérovou metodu
kontracepce po dobu prvních 7 dnů užívání tablet. Pokud však již předtím došlo k pohlavnímu styku, je
třeba před skutečným zahájením užívání COC vyloučit těhotenství nebo musí žena vyčkat na první
menstruační krvácení.

Kojící ženy viz bod 4.6.

Postup při vynechání tablet
Antikoncepční spolehlivost může být snížena, jestliže dojde k opomenutí užití světle žluté potahované
tablety (aktivní). Vynechání placebo tablety (poslední čtyři v blistru) není nutné věnovat pozornost.
Tableta však má být vyřazena, aby se předešlo neúmyslnému prodloužení období užívání placebo tablet.
Následující informace se týkají pouze vynechání aktivních tablet.

Pokud se užití tablety opozdí o méně než 12 hodin, není kontracepční ochrana narušena. Žena musí užít
tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí. Následující tabletu pak užije v obvyklou dobu.

Je-li užití tablety opožděno o více než 12 hodin, kontracepční ochrana může být snížena. Další opatření
se pak mohou řídit následujícími základními pravidly:

1) Užívání tablet nesmí být nikdy přerušeno na dobu delší než 4 dny
2) K dosažení odpovídající suprese hypothalamo-hypofyzo-ovariální osy je třeba 7 dnů nepřerušeného
užívání tablet.

V souladu s těmito pravidly lze v běžné praxi poskytnout následující doporučení:

◼ 1. – 7. den
Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Navíc je třeba

používat v následujících 7 dnech bariérovou metodu kontracepce jako např. kondom. Pokud došlo
v předchozích 7 dnech k pohlavnímu styku, je třeba uvážit možnost otěhotnění. Čím více tablet bylo
vynecháno a čím blíže byly tyto tablety k období, kdy se užívají placebo tablety, tím větší je riziko
otěhotnění.

◼ 8. – 14. den
Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání tablet v obvyklou dobu. Pokud žena
užívala tablety pravidelně po dobu 7 dnů před první vynechanou tabletou, další kontracepční opatření
nejsou nutná. Není-li tomu tak nebo vynechala-li žena více než 1 tabletu, je třeba doporučit zvláštní
kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

◼ 15. – 24. den
Vzhledem k nadcházejícímu intervalu užívání placebo tablet je velké nebezpečí snížení spolehlivosti
kontracepce. Přesto však upravením schématu užívání lze předejít snížení kontracepční ochrany. Bude-
li se pacientka řídit některým z následujících dvou možných postupů, není třeba používat další
kontracepční opatření za předpokladu, že po dobu 7 dnů předcházejících vynechání první tablety užila
všechny tablety správně. Není-li tomu tak, žena musí zvolit první z následujících dvou možností a použít
navíc další kontracepční opatření po dobu 7 dnů.

1. Uživatelka musí užít poslední vynechanou tabletu okamžitě, jakmile si chybu uvědomí, i kdyby to
znamenalo užití dvou tablet současně. Poté pokračuje v užívání aktivních tablet v obvyklou dobu.
Čtyři placebo tablety musí být vyřazeny. Užívání následujícího balení pak zahájí okamžitě po
využívání aktivních tablet předchozího. Krvácení z vysazení se pravděpodobně dostaví až po
využívání druhého balení, ale během užívání tablet může dojít ke špinění nebo intermenstruačnímu
krvácení.
2. Ženě lze také poradit, aby přerušila užívání tablet ze stávajícího balení. Měl by následovat interval
po dobu 4 dnů bez užívání tablet včetně dnů, kdy byly tablety vynechány, a následuje užívání dalšího
balení.

Pokud žena zapomene užít tablety a následně se nedostaví krvácení z vysazení v prvním intervalu
užívání placebo tablet, je třeba zvážit možnost těhotenství.

Postup v případě gastrointestinálních obtíží
V případě závažnějších gastrointestinálních obtíží (např. zvracení, průjem) nemusí dojít k úplnému
vstřebání a je třeba dalších kontracepčních opatření.

Dojde-li během 3 - 4 hodin po užití aktivní tablety ke zvracení, nová tableta musí být užita co nejdříve.
Nová tableta má být užita do 12 hodin od obvyklé doby užívání tablet, pokud je to možné. Pokud uplyne
více než 12 hodin, je nutné aplikovat postup při vynechání tablety uvedený výše. Nechce-li žena měnit
obvyklé schéma užívání tablet, musí užít zvláštní tabletu(y) z jiného balení.

Jak posunout nebo oddálit krvácení
Přeje-li si žena oddálit krvácení, musí pokračovat v užívání tablet z dalšího balení přípravku Birgi bez
užívání placebo tablet. Tak lze pokračovat podle potřeby až do využívání aktivních tablet druhého
balení. Během této doby může žena pozorovat intermenstruační krvácení nebo špinění. Po intervalu
užívání placebo tablet pak žena opět pokračuje v pravidelném užívání přípravku Birgi.

Přeje-li si žena přesunout periodu na jiný den v týdnu, než na který vychází ve stávajícím schématu
užívání, lze jí doporučit, aby zkrátila nastávající interval užívání placebo tablet o tolik dnů, o kolik si
přeje. Čím kratší bude interval, tím větší je riziko, že nedojde ke krvácení z vysazení, ale že bude
docházet během užívání následujícího balení k intermenstruačnímu krvácení a špinění (podobně jako
při oddálení periody).


Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

Kombinovaná hormonální antikoncepce (CHC) se nesmí používat u následujících stavů. Pokud se
některý z těchto stavů objeví poprvé v průběhu užívání kombinovaného perorálního kontraceptiva,
užívání přípravku je třeba okamžitě ukončit.
• Přítomnost nebo riziko žilního tromboembolismu (VTE)
o žilní tromboembolismus - současný žilní tromboembolismus (léčený pomocí
antikoagulancií) nebo anamnéza VTE (např. hluboká žilní trombóza [DVT] nebo plicní
embolie [PE])
o známá dědičná nebo získaná predispozice pro žilní tromboembolismus, jako je rezistence
na APC (včetně faktoru V Leiden), deficit antitrombinu III, deficit proteinu C, deficit
proteinu S
o velký chirurgický výkon s déletrvající imobilizací (viz bod 4.4)
o vysoké riziko žilního tromboembolismu v důsledku přítomnosti více rizikových faktorů (viz
bod 4.4);
• Přítomnost nebo riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
o arteriální tromboembolismus - současný arteriální tromboembolismus, anamnéza
arteriálního tromboembolismu (např. infarkt myokardu) nebo prodromální stav (např.
angina pectoris)
o cerebrovaskulární onemocnění - současná cévní mozková příhoda, anamnéza cévní
mozkové příhody nebo prodromálního stavu (např. tranzitorní ischemická ataka, TIA);
o známá hereditární nebo získaná predispozice k arteriálnímu tromboembolismu, jako je
hyperhomocysteinémie a antifosfolipidové protilátky (antikardiolipinové protilátky, lupus
antikoagulans)
o anamnéza migrény s fokálními neurologickými příznaky
o vysoké riziko arteriálního tromboembolismu v důsledku vícečetných rizikových faktorů
(viz bod 4.4) nebo přítomnosti jednoho závažného rizikového faktoru jako:
- diabetes mellitus s cévními příznaky
- závažná hypertenze
- závažná dyslipoproteinemie
• Pankreatitis nebo toto onemocnění v anamnéze bylo-li spojené s hypertriglyceridemií
• Těžké jaterní onemocnění až do navrácení hodnot testů jaterních funkcí k normálu
• Existující jaterní tumory nebo jejich výskyt v anamnéze (benigní či maligní)
• Přítomnost pohlavními steroidy ovlivnitelných malignit (pohlavních orgánů nebo prsů) nebo
podezření na ně
• Vaginální krvácení s nediagnostikovanou příčinou
• Hypersenzitivita na léčivou látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• Alergie na lecithin (sóju)
• Těhotenství nebo podezření na ně

Přípravek Birgi je kontraindikován při současném užívání léčivých přípravků obsahujících
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir, léčivých přípravků obsahujících glekaprevir/pibrentasvir
nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (viz bod bod 4.5).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění
Pokud jsou přítomna jakákoli onemocnění nebo rizikové faktory uvedené níže, má být vhodnost
přípravku Birgi s ženou prodiskutována.


V případě zhoršení nebo prvního výskytu jakéhokoli z těchto stavů nebo rizikových faktorů má být ženě
doporučeno, aby kontaktovala svého lékaře, který stanoví, zda by měla užívání přípravku Birgi ukončit.

V případě podezření nebo výskytu VTE nebo ATE je nutné užívání CHC přerušit. V případě zahájení
antikoagulační léčby je nutné zavést alternativní formu kontracepce vzhledem k teratogenním účinkům
antikoagulační terapie (kumariny).

Riziko žilního tromboembolismu (VTE)
Užívání jakékoli kombinované hormonální antikoncepce (CHC) zvyšuje riziko žilního
tromboembolismu (VTE) ve srovnání s jejím neužíváním. Přípravky, které obsahují levonorgestrel,
norgestimát nebo norethisteron jsou spojovány s nejnižším rizikem VTE. Další přípravky, jako je
přípravek Birgi mohou mít až dvakrát vyšší úroveň rizika. Rozhodnutí používat jakýkoli
přípravek jiný než ten, který má nejnižší riziko VTE, by mělo být učiněno po diskusi se ženou,
aby se zajistilo, že rozumí riziku VTE u přípravku Birgi, rozumí, jak její současné rizikové faktory
toto riziko ovlivňují a že riziko VTE je nejvyšší v prvním roce užívání léku. Existují také některé
důkazy, že riziko je zvýšené, když je CHC opětovně zahájena po pauze v užívání trvající 4 týdny
nebo déle.

U žen, které neužívají CHC a nejsou těhotné, se asi u 2 z 10 000 vyvine VTE v průběhu jednoho roku.
U každé jednotlivé ženy však může být riziko daleko vyšší v závislosti na jejích základních rizikových
faktorech (viz níže).

Odhaduje se1 , že z 10 000 žen, které používají CHC obsahující gestoden se u 9 až 12 žen vyvine VTE
během jednoho roku; v porovnání s přibližně 62 případy u žen, které používají CHC obsahující
levonorgestrel.

V obou případech je tento počet VTE za rok menší, než počet očekávaný u žen během těhotenství nebo
po porodu.

VTE může být fatální v 1-2 % případů.


Tyto incidence byly odhadnuty ze souhrnu dat z epidemiologických studií s použitím relativních rizik pro různé
přípravky ve srovnání s CHC obsahující levonorgestrel.

Střední bod rozmezí 5-7 na 10 000 WY (žen-roků) na základě relativního rizika pro CHC obsahující
levonorgestrel oproti jejímu nepoužívání přibližně 2,3 až 3,6.




Extrémně vzácně byla hlášena trombóza u uživatelek CHC v dalších cévách, např. jaterních,
mezenterických, renálních, cerebrálních nebo retinálních žilách a tepnách.

Rizikové faktory VTE
Riziko žilních tromboembolických komplikací u uživatelek CHC se může podstatně zvyšovat u ženy,
která má další rizikové faktory, zvláště pokud je přítomno více rizikových faktorů (viz tabulka).

Přípravek Birgi je kontraindikován, pokud má žena více rizikových faktorů, které pro ni představují
vysoké riziko žilní trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že
zvýšení rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové
riziko VTE. Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz
bod 4.3).

Tabulka: Rizikové faktory VTE
Rizikový faktor Poznámka
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité je zvážit, zda jsou také přítomny další
rizikové faktory.
Prodloužená imobilizace, velký
chirurgický výkon, jakýkoli chirurgický
výkon na nohách a pánvi,
neurochirurgický výkon nebo větší
trauma.





Poznámka: dočasná imobilizace, včetně
cestování letadlem >4 hodiny může být
V těchto situacích se doporučuje ukončit užívání pilulky
(v případě plánovaného chirurgického výkonu
minimálně 4 týdny předem) a nezahajovat užívání do
dvou týdnů po kompletní remobilizaci. Má se použít
další antikoncepční metoda k zabránění nechtěnému
těhotenství.

Antitrombotická léčba má být zvážena, pokud přípravek
Birgi nebyl předem vysazen.


také rizikovým faktorem VTE, zvláště
u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (žilní
tromboembolismus kdykoli
u sourozence nebo rodiče, zvláště
v relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být žena
před rozhodnutím o používání jakékoli CHC odeslána k
odborníkovi na konzultaci
Další onemocnění související s VTE Zhoubné onemocnění, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, chronické zánětlivé
onemocnění střev (Crohnova choroba nebo ulcerózní
kolitida) a srpkovitá anemie
Vyšší věk Zvláště nad 35 let

Není žádná shoda o možné roli varixů a povrchové tromboflebitidy v nástupu nebo progresi žilní
trombózy.

Zvýšené riziko tromboembolismu v těhotenství a zvláště během šestinedělí musí být zváženo (pro
informaci o „Těhotenství a kojení “ viz bod 4.6).

Příznaky VTE (hluboká žilní trombóza a plicní embolie)
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.

Příznaky hluboké žilní trombózy (DVT) mohou zahrnovat:
- jednostranný otok nohy a/nebo chodidla nebo podél žíly v noze;
- bolest nebo citlivost v noze, která může být pociťována pouze vstoje nebo při chůzi;
- zvýšenou teplotu postižené nohy, zarudnutí nebo změnu barvy kůže nohy.

Příznaky plicní embolie (PE) mohou zahrnovat:
- náhlý nástup nevysvětlitelné dušnosti nebo rychlého dýchání;
- náhlý kašel, který může být spojený s hemoptýzou;
- ostrou bolest na hrudi;
- těžké točení hlavy nebo závrať;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Některé z těchto příznaků (např. „dušnost“, „kašel“) nejsou specifické a mohou být nesprávně
interpretovány jako častější nebo méně závažné příhody (např. infekce dýchacího traktu).

Dalšími známkami cévní okluze mohou být: náhlá bolest, otok a světle modré zbarvení končetin.

Pokud nastane okluze v oku, mohou se příznaky pohybovat od nebolestivého rozmazaného vidění až ke
ztrátě zraku. Někdy může nastat ztráta zraku téměř okamžitě.

Riziko arteriálního tromboembolismu (ATE)
Epidemiologické studie spojovaly používání CHC se zvýšeným rizikem arteriálního tromboembolismu
(infarkt myokardu) nebo cerebrovaskulární příhody (např. tranzitorní ischemická ataka, cévní mozková
příhoda). Arteriální tromboembolické příhody mohou být fatální.

Rizikové faktory ATE
Riziko arteriálních tromboembolických komplikací nebo cerebrovaskulární příhody u uživatelek CHC
se zvyšuje u žen s rizikovými faktory (viz tabulka). Přípravek Birgi je kontraindikován, pokud má žena
jeden závažný rizikový faktor nebo více rizikových faktorů ATE, které pro ni představují riziko
arteriální trombózy (viz bod 4.3). Pokud má žena více než jeden rizikový faktor, je možné, že zvýšení
rizika je vyšší než součet jednotlivých faktorů - v tomto případě má být zváženo její celkové riziko.
Pokud je poměr přínosů a rizik považován za negativní, nemá být CHC předepisována (viz bod 4.3).


Tabulka: Rizikové faktory ATE
Rizikový faktor Poznámka
Vyšší věk Zvláště nad 35 let
Kouření Ženě má být doporučeno, aby nekouřila, pokud chce
používat CHC. Ženám ve věku nad 35 let, které dále
kouří, má být důrazně doporučeno, aby používaly jinou
metodu antikoncepce.
Hypertenze
Obezita (index tělesné hmotnosti nad
30 kg/m²)
Při zvýšení BMI se významně zvyšuje riziko.
Zvláště důležité u žen s dalšími rizikovými faktory
Pozitivní rodinná anamnéza (arteriální
tromboembolismus kdykoli
u sourozence nebo rodiče, zvláště
v relativně nízkém věku např. do 50 let
věku).
Pokud je suspektní hereditární predispozice, má být žena
odeslána k odborníkovi na konzultaci před rozhodnutím
o používání jakékoli CHC
Migréna Zvýšení frekvence nebo závažnosti migrény během
používání CHC (což může být prodromální známka
cévní mozkové příhody) může být důvodem okamžitého
ukončení léčby
Další onemocnění související
s nežádoucími cévními příhodami
Diabetes mellitus, hyperhomocysteinemie, chlopenní
srdeční vada a fibrilace síní, dyslipoproteinemie a
systémový lupus erythematodes.

Příznaky ATE
V případě příznaků má být ženě doporučeno, aby vyhledala naléhavou lékařskou péči a informovala
lékaře, že užívá CHC.

Příznaky cévní mozkové příhody mohou zahrnovat:
- náhlou necitlivost nebo slabost obličeje, paže nebo nohy, zvláště na jedné straně těla;
- náhlé potíže s chůzí, závratě, ztrátu rovnováhy nebo koordinace;
- náhlou zmatenost, problémy s řečí nebo porozuměním;
- náhlé potíže se zrakem na jednom nebo obou očích;
- náhlou, závažnou nebo prodlouženou bolest hlavy neznámé příčiny;
- ztrátu vědomí nebo omdlení s nebo bez záchvatu.
Dočasné příznaky naznačují, že se jedná o tranzitorní ischemickou ataku (TIA).

Příznaky infarktu myokardu (IM) mohou zahrnovat:
- bolest, nepříjemný pocit, tlak, těžkost, pocit stlačení nebo plnosti na hrudi, v paži nebo pod
hrudní kostí;
- nepříjemný pocit vyzařující do zad, čelisti, hrdla, paže, žaludku;
- pocit plnosti, poruchu trávení nebo dušení;
- pocení, nauzeu, zvracení nebo závrať;
- extrémní slabost, úzkost nebo dušnost;
- rychlý nebo nepravidelný srdeční tep.

Lékařské vyšetření/konzultace
Před dalším zahájením léčby přípravkem Birgi má být získána kompletní anamnéza (včetně rodinné
anamnézy) a musí být vyloučeno těhotenství. Má se změřit krevní tlak a má být provedeno tělesné
vyšetření při zvážení kontraindikací (viz bod 4.3) a upozornění (viz bod 4.4). Je důležité, aby byla žena
upozorněna na riziko žilní a arteriální trombózy, včetně rizika přípravku Birgi v porovnání s dalšími
typy CHC, na příznaky VTE a ATE, na známé rizikové faktory a má být informována jak se zachovat
v případě suspektní trombózy.


Žena má také být upozorněna, aby si pečlivě přečetla příbalovou informaci pro uživatelky a aby
dodržovala uvedené instrukce. Frekvence a povaha vyšetření mají být založeny na stanovených
postupech a upraveny podle individuálních potřeb ženy.

Ženy mají být informovány, že hormonální antikoncepce nechrání před infekcí virem HIV (AIDS) a
dalšími sexuálně přenosnými chorobami.

Nádory

Karcinom děložního hrdla
Nejvýznamnějším rizikovým faktorem pro vznik karcinomu děložního hrdla je přetrvávající infekce
HPV (human papilloma virus). V některých epidemiologických studiích bylo naznačeno, že dlouhodobé
užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) může dále přispívat ke zvýšenému riziku
karcinomu děložního hrdla. Dosud však není jasné, do jaké míry je tento výsledek ovlivněn dalšími
rizikovými faktory jako je sexuální chování nebo infekce HPV.

Karcinom prsu
Meta-analýza z 54 epidemiologických studií hovoří o lehce zvýšeném relativním riziku (RR = 1,24)
diagnózy karcinomu prsu u žen, které právě užívají COC. Toto zvýšené riziko postupně klesá během let po ukončení užívání COC. Vzhledem k tomu, že karcinom prsu je vzácný u žen do 40 let, zvýšení
počtu diagnostikovaných karcinomů prsu u současných a dřívějších uživatelek COC je malé ve vztahu
k celkovému riziku karcinomu prsu. Tyto studie neposkytují důkaz kauzality. Příčinou pozorovaného
zvýšení rizika karcinomu prsu u uživatelek COC může být časnější diagnóza, biologický účinek COC
nebo kombinace obojího. Karcinom prsu diagnostikovaný u současných nebo minulých uživatelek bývá
klinicky méně pokročilý než u žen, které COC nikdy neužívaly.

Jaterní tumory
V ojedinělých případech byly u uživatelek COC diagnostikovány benigní jaterní tumory a ještě vzácněji
maligní jaterní tumory. Vzácně byly tyto tumory příčinou život ohrožujícího nitrobřišního krvácení.
Objeví-li se silná bolest v nadbřišku, zvětšení jater nebo známky nitrobřišního krvácení u ženy užívající
COC, je třeba v diferenciální diagnóze vzít v úvahu možnost hepatálního tumoru.

Ostatní stavy

U žen, které trpí hypertriacylgylcerolemií nebo které mají toto onemocnění v rodinné anamnéze, může
být v průběhu užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv (COC) zvýšené riziko pankreatitidy.

Přerušení COC může být nevyhnutelné při akutních a chronických poruchách jaterních funkcí na dobu,
než se markery jaterních funkcí vrátí k normálním hodnotám. Přerušení užívání COC rovněž vyžaduje
recidiva cholestatické žloutenky, která se poprvé objevila v těhotenství nebo během dřívějšího užívání
pohlavních steroidů.

Přestože bylo u mnoha žen užívajících COC zaznamenáno lehké zvýšení krevního tlaku, klinicky
významný vzestup je vzácný. Pokud se však v průběhu užívání COC rozvine klinicky signifikantní
hypertenze, je lépe, když v rámci opatrnosti lékař COC vysadí a léčí hypertenzi. Uzná-li lékař za vhodné,
lze COC opět nasadit, pokud je antihypertenzní terapií dosaženo normálních hodnot krevního tlaku.

O zhoršení nebo prvním projevu následujících stavů se hovoří v souvislosti jak s těhotenstvím, tak
s užíváním COC, ale důkaz souvislosti s užíváním COC není přesvědčivý: žloutenka a/nebo pruritus
související s cholestázou, tvorba žlučových kamenů, porfyrie, systémový lupus erythematodes,
hemolyticko-uremický syndrom, Sydenhamova chorea, herpes gestationis, ztráta sluchu způsobená
otosklerózou.

Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.


COC mohou mít vliv na periferní inzulínovou rezistenci a na glukózovou toleranci. Proto musí být
diabetičky užívající COC pečlivě sledovány.

Žlutá tableta tohoto přípravku obsahuje 54,73 mg laktosy a bílá tableta 67,35 mg laktosy.
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Během užívání COC byly hlášeny zhoršení endogenní deprese, epilepsie (viz bod 4.5), Crohnovy
choroby a ulcerózní kolitidy.

Někdy se může objevit chloasma a to zvláště u žen, které mají v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy,
které mají dispozici ke vzniku chloasmat, se mají během užívání COC vyhnout slunění a expozici
ultrafialovému záření.

Depresivní nálada a deprese jsou dobře známé nežádoucí účinky užívání hormonální antikoncepce (viz
bod 4.8). Deprese může být těžká a je známým rizikovým faktorem sebevražedného chování a
sebevražd. Ženám je třeba doporučit, aby se v případě změn nálady a příznaků deprese obrátily na svého
lékaře, a to včetně období krátce po zahájení léčby.

Snížení účinnosti
Účinnost COC může být snížena například při vynechání tablety, v případě gastrointestinálních poruch
(viz bod 4.2), nebo při současném užívání dalších léků (viz bod 4.5).

Snížení kontroly cyklu
Při užívání kteréhokoliv COC se může objevit nepravidelné krvácení (špinění nebo intermenstruační
krvácení) a to především během prvních měsíců užívání. Z toho důvodu má hledání příčiny
nepravidelného krvácení smysl až po adaptačním intervalu přibližně tří cyklů.

Pokud nepravidelné krvácení pokračuje nebo se objeví po období pravidelných cyklů, pak je třeba uvážit
možnost nehormonální příčiny a provést odpovídající diagnostické kroky k vyloučení malignity nebo
těhotenství. Mohou zahrnovat i kyretáž.

U některých žen nemusí dojít během intervalu bez užívání tablet ke krvácení z vysazení. Je-li COC
užíváno podle pokynů popsaných v bodu 4.2, je nepravděpodobné, že je žena těhotná. Pokud však COC
nebylo užíváno před prvním vynechaným krvácením pravidelně nebo nedošlo-li ke krvácení z vysazení
dvakrát, je třeba před dalším užíváním COC vyloučit těhotenství.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: mají být konzultovány odborné informace k doprovodné léčbě, aby byly zjištěny možné
interakce.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Birgi
Interakce se mohou objevit s léky, které indukují mikrozomální enzymy, což může mít za následek
zvýšenou clearance pohlavních hormonů a může vést ke krvácení z průniku a/nebo k selhání
kontracepce.

Postup
Indukce enzymu může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální indukce enzymu je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po vysazení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu okolo 4 týdnů.

Krátkodobá léčba

Ženy, které se léčí některým z enzymy indukujících léků, mají přechodně používat navíc k COC
bariérovou kontracepční metodu nebo použít jinou metodu kontracepce. Bariérová metoda musí být
používána po celou dobu léčby souběžně podávaným lékem a dalších 28 dní po ukončení léčby.
Pokud léčba zasáhne do období ukončení užívání tablet COC ze stávajícího blistru, pak by užívání
z dalšího blistru COC mělo začít ihned po tom předchozím, a to bez obvyklého užívání placebo tablet.

Dlouhodobá léčba
Pokud je žena na dlouhodobé léčbě léčivou látkou, která indukuje jaterní enzymy, doporučuje se
používat jinou spolehlivou nehormonální metodu kontracepce.

V literatuře byly popsány následující interakce:

Látky zvyšující clearance COC (snižují účinnost COC enzymovou indukcí), např.:
Barbituráty, bosentan, karbamazepin, fenytoin, primidon, rifampicin a léky na HIV infekci ritonavir,
nevirapin a efavirenz, a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin, topiramát a přípravky
obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Látky s různým účinkem na clearance COC
Při současném podávání společně s COC mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory, může snižovat
nebo zvyšovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo progestinů. Účinek těchto změn může být
v některých případech klinicky významný.
Proto mají být prostudovány informace o přípravku k souběžné léčbě infekce HIV/HCV, aby byly
identifikovány možné interakce a příslušná doporučení. V případě jakýchkoliv pochybností mají ženy,
které jsou na léčbě inhibitory proteázy nebo nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, navíc
použít bariérovou metodu kontracepce.

Látky snižující clearance COC (enzymové inhibitory):
Klinický význam potenciálních interakcí s enzymovými inhibitory zůstává neznámý.
Souběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4 může zvýšit plazmatickou koncentraci estrogenu nebo
progestinu nebo obou hormonů.
Bylo zjištěno, že etorikoxib v dávkách 60 až 120 mg denně zvyšuje plazmatickou koncentraci
ethinylestradiolu 1,4 až 1,6krát, zejména, je-li užíván současně s kombinovanými hormonálními
kontraceptivy obsahujícími 0,035 mg ethinylestradiolu.

Účinky přípravku Birgi na jiné léčivé přípravky

Kombinovaná perorální kontraceptiva (COC) mohou ovlivnit metabolismus jiných léčivých přípravků.
Mohou jejich plazmatické a tkáňové koncentrace buď zvyšovat (např. cyklosporinu) nebo snižovat
(např. lamotrigin).

Klinické údaje ukazují, že ethinylestradiol inhibuje clearance substrátů CYP1A2, což vede k mírnému
(např. teofylin) nebo střednímu (např. tizanidin) vzestupu jejich plazmatických koncentrací.

Farmakodynamické interakce

Během klinických studií u pacientek léčených pro virovou hepatitidu typu C (HCV) léčivými přípravky
obsahujícími ombitasvir/paritaprevir/ritonavir a dasabuvir s nebo bez ribavirinu došlo k zvýšení
aminotransferázy (ALT) na více než na 5násobek horní hranice normálních hodnot (ULN) výrazně
častěji u žen, které užívaly léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná
hormonální kontraceptiva (CHC). Navíc také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem nebo
sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem bylo pozorováno zvýšení hladin ALT u žen užívajících
léčivé přípravky obsahující ethinylestradiol, jako je CHC (viz bod 4.3).
Proto je třeba uživatelky přípravku Birgi před zahájením léčby těmito kombinovanými léčebnými
režimy převést na alternativní antikoncepční metodu (např. antikoncepci obsahující jen gestagen nebo

nehormonální metody antikoncepce). Přípravek Birgi je možné znovu začít užívat 2 týdny po ukončení
léčby těmito kombinovanými léčebnými režimy.

Laboratorní vyšetření

Užívání kontracepčních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických
hladin proteinů (vazebných) např. kortikosteroid vážící globulin a lipid/lipoproteinové frakce, parametry
metabolismu uhlovodanů a parametry koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají v rozmezí
normálních laboratorních hodnot.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Birgi se nemá užívat během těhotenství. Pokud během užívání přípravku Birgi dojde
k otěhotnění, další užívání musí být okamžitě ukončeno. Rozsáhlé epidemiologické studie však
nezaznamenaly zvýšené riziko vrozených vad u dětí narozených ženám užívajícím kombinovaná
perorální kontraceptiva před otěhotněním, ani teratogenní vliv kombinovaných perorálních kontraceptiv
nezáměrně užívaných v časném těhotenství.

Zvýšené riziko VTE během poporodního období je třeba brát v úvahu při znovuzahájení užívání
přípravku Birgi (viz body 4.2 a 4.4).

Kojení
Kojení může být ovlivněna kombinovanými perorálními kontraceptivy, která mohou snižovat množství
a měnit složení mateřského mléka. Z toho důvodu se užívání kombinovaných perorálních kontraceptiv
obecně nedoporučuje, dokud matka dítě zcela neodstaví. Malé množství kontracepčních steroidů a/nebo
jejich metabolitů může být vylučováno do mléka.

4.7 Účinek na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Birgi nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u uživatelek COC.

Závažné nežádoucí účinky viz bod 4.4.

Výskyt amenorei byl hlášen u 15 % žen během klinických studií, viz bod 4.4.

Některé nejčastější (více než 10 %) hlášené nežádoucí účinky během studií fáze III a během post-
marketingového sledování COC jsou bolest hlavy včetně migrén, krvácení z vysazení/špinění.

Další nežádoucí účinky hlášení u uživatelek COC:

Třída
orgánových
systémů
MedDRA
Velmi časté
(1/10)
Časté
(1/100 až
<1/10)
Méně časté
(≥1/1 000 až
<1/100)
Vzácné
(1/10 000 až
< 1/1 000)
Velmi vzácné
(<1/10000)
Není známo
(z
dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a
infestace
Vaginóza včetně
kandidózy

Novotvary
benigní, maligní a
Hepatocelulární
karcinom a


blíže neurčené
(zahrnující cysty a
polypy)
benigní jaterní
tumory (např.
fokální
nodulární
hyperplazie,
jaterní adenom)
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktická/a
nafylaktoidní
reakce včetně
velmi vzácných
případů
urtikárie,
angioedému a
závažných
reakcí
s respiračními a
cirkulačními
symptomy
Exacerbace
systémového
lupus
erythemathodes
Exacerbace
příznaků
dědičného a
získaného
angioedému
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížení/zvýšení
chuti k jídlu
Intolerance
glukosy
Exacerbace
porfyrie

Psychiatrické
poruchy
Změny nálady
včetně deprese,
změny libida

Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
včetně
migrény
Nervozita,
závrať
Exacerbace
chorey

Poruchy oka Intolerance
kontaktních
čoček
Optická
neuritida,
retinální žilní
trombóza

Cévní poruchy Zvýšení
krevního tlaku
Žilní
tromboembolis
mus (VTE)
Arteriální
tromboembolis
mus (ATE)
Zhoršení
křečových žil

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
zvracení, bolest
břicha
Křeče v břiše,
nadýmání
Pankreatitida,
ischemická
kolitida
Zánětlivé
onemocnění
střev
(Crohnova
choroba,
ulcerózní
kolitida)
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholestatická
žloutenka
Cholelitiáza a
cholestáza1
Hepatobiliární
poruchy (např.
hepatitida,
abnormální
jaterní funkce)
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Vyrážka,
chloasma
(melasma),
která může
přetrvat,
hirsutismus,
alopecie
Erythema
nodosum
Erythema
multiforme

Poruchy ledvin a
močových cest
Hemolyticko-
uremický
syndrom


Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Krvácení
z průniku /
špinění
Bolest prsů,
napětí prsů,
zvětšení prsů,
sekrece z prsů,
dysmenorea,
změny
menstruačního
krvácení, změny
cervikálního
ektropia,
vaginální výtok,
amenorea

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Retence
tekutin/edém

Abnormální
klinické a
laboratorní nálezy
nezařazené jinde
Změny tělesné
hmotnosti
(zvýšení /
snížení)
Změny hladiny
lipidů v séru
včetně
hypertriacylglyc
erolemie
Snížení sérové
hladiny kyseliny
listové
COC mohou zhoršovat existující cholelitiázu a cholestázu.
Užívání COC může snížit hladiny folátů v séru. To může být klinicky významné, pokud žena otěhotní
krátce po vysazení COC

Popis vybraných nežádoucích účinků
U žen užívajících CHC bylo pozorováno zvýšené riziko arteriálních a žilních trombotických a
tromboembolických příhod, včetně infarktu myokardu, cévní mozkové příhody, tranzitorních
ischemických atak, žilní trombózy a plicní embolie a je podrobněji popsáno v bodě 4.4.

Následující závažné nežádoucí účinky hlášené u žen užívajících COC jsou podrobněji uvedeny
v bodě 4.4:
- hypertenze
- tumory jater
- výskyt nebo zhoršování stavů, kde spojitost s COC není jasná: Crohnova choroba, ulcerózní
kolitida, epilepsie, migréna, děložní myom, porfýrie, systémový lupus erythematodes, herpes
gestationis, Sydenhamova chorea, hemolyticko-uremický syndrom, cholestatická žloutenka
- chloasma
- akutní nebo chronické poruchy funkce jater mohou vyžadovat přerušení užívání COC do doby, než
se hladina markerů jaterní funkce vrátí k normálu
- u žen s dědičným angioedémem mohou exogenní estrogeny indukovat nebo exacerbovat symptomy
angioedému

U uživatelek perorální kontracepce je lehce zvýšena frekvence rakoviny prsu. Protože rakovina prsu je
vzácná u žen pod 40 let věku, počet případů navíc je malý ve vztahu k celkovému riziku rakoviny prsu.
Kauzální vztah ke kombinovaným perorálním kontraceptivům není znám. Další informace viz body 4.a 4.4.

Interakce
Následkem interakcí jiných léků (enzymových induktorů) s perorální kontracepcí může být krvácení z
průniku a/nebo selhání kontracepčního účinku (viz bod 4.5).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Nejsou žádné zprávy o vážných škodlivých účincích z předávkování. Při požití aktivních tablet se
mohou vyskytnout tyto příznaky: zvracení a u mladých dívek slabé vaginální krvácení. Neexistují žádná
antidota a další léčba má být symptomatická.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, hormonální
antikoncepce pro systémové použití, progestiny a estrogeny, fixní kombinace.
ATC kód: G03AA10.

Celkový Pearl index (těhotenství kvůli selhání metody + těhotenství kvůli selhání uživatelky): 0,(95% CI 0,04-0,57)

Antikoncepční účinek kontracepčních pilulek spočívá v interakci nejrůznějších faktorů, z nichž
nejdůležitější jsou inhibice ovulace a změny na endometriu.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Ethinylestradiol

Absorpce
Perorálně podaný ethinylestradiol je rychle a kompletně absorbován. Po podání 15 μg je nejvyšší sérové
koncentrace okolo 30 pg/ml dosaženo během 1-1,5 hodiny. Ethinylestradiol významně podléhá efektu
prvního průchodu játry, přičemž existují velké interindividuální odchylky. Absolutní biologická
dostupnost je přibližně 45 %.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem ethinylestradiolu je 5 l/kg a vazba na plazmatické proteiny je přibližně 98 %.
Ethinylestradiol indukuje jaterní syntézu SHBG a CBG. Během léčby za užití 15 μg ethinylestradiolu
se plazmatická koncentrace SHBG zvyšuje z 86 na přibližně 200 nmol/l.

Biotransformace
Ethinylestradiol se zcela metabolizuje (plazmatická clearance metabolitů je přibližně 10 ml/min/kg).
Metabolity jsou vylučovány močí (40 %) a stolicí (60 %).
In vitro je ethinylestradiol reverzibilní inhibitor CYP2C19, CYP1A1 a CYP1A2, pevně vázaný inhibitor
CYP3A4/5, CYP2C8 a CYP2J2.

Eliminace
Poločas vylučování ethinylestradiolu je přibližně 15 hodin. Pouze malá část ethinylestradiolu je
vylučována v nezměněné podobě. Metabolity ethinylestradiolu jsou vylučovány močí a žlučí v poměru
: 6.

Ustálený stav
Ustáleného stavu je dosahováno během druhé poloviny léčebného cyklu a sérové hladiny dosahují
faktoru kumulace od 1,4 do 2,1.


• Gestoden

Absorpce
Perorálně podaný gestoden je rychle a kompletně absorbován. Absolutní biologická dostupnost je
přibližně 100 %. Po podání jediné dávky 60 μg je vrcholových plazmatických koncentrací 2 ng/ml
dosahováno přibližně do 1 hodiny. Plazmatické koncentrace silně závisejí na koncentracích SHBG.

Distribuce
Zdánlivý distribuční objem je 1,4 l/kg po jediné dávce 60 μg. Gestoden se z 30 % váže na plazmatický
albumin a z 50 až 70 % na SHBG.

Biotransformace
Gestoden se extenzivně metabolizuje metabolickou cestou steroidů. Metabolická clearance je přibližně
0,8 ml/min/kg po jediné dávce 60 μg. Neaktivní metabolity jsou vylučovány močí (60 %) a stolicí (%).

Eliminace
Zdánlivý poločas vylučování je přibližně 13 hodin. Pokud je gestoden podáván spolu
s ethinylestradiolem, prodlužuje se na 20 hodin.

Ustálený stav
Po opakovaném podání kombinace gestodenu a ethinylestradiolu se plazmatické koncentrace zvýší
přibližně 2 až 4násobně.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ethinylestradiol a gestoden nejsou genotoxické. Studie karcinogenity se samostatným
ethinylestradiolem nebo v kombinaci s nejrůznějšími gestageny neprokazují žádné konkrétní
karcinogenní riziko pro ženy při užívání dle indikací pro antikoncepci. Je však nutno mít na paměti, že
pohlavní hormony mohou zrychlovat růst určitých hormon-dependentních tkání a tumorů.

Studie reprodukční toxicity s ohledem na fertilitu, vývoj plodu nebo schopnost reprodukce se
samostatným ethinylestradiolem nebo v kombinaci s gestageny neprokázaly žádné nežádoucí účinky
u lidí při užívání dle doporučení.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam všech pomocných látek

Aktivní tableta (žlutá):
Jádro tablety:
Monohydrát laktosy
Mikrokrystalická celulosa
Magnesium-stearát
Draselná sůl polakrilinu

Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E 171)
Sójový lecithin (E 322)
Mastek
Žlutý oxid železitý (E 172)
Xanthanová klovatina (E 415)


Placebo tableta (bílá):
Monohydrát laktosy
Povidon KSodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Oxid hlinitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní podmínky uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte blistr
v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Průhledný Al/PVC/PVDC blistr, nálepka s proužky se zkratkami názvů dnů v týdnu, krabička.

Velikost balení:
x 28 tablet (24 aktivních potahovaných tablet a 4 placebo tablety).
x 28 tablet (24 aktivních potahovaných tablet a 4 placebo tablety).
x 28 tablet (24 aktivních potahovaných tablet a 4 placebo tablety).

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Aristo Pharma GmbH
Wallenroder Str. 8–13435 Berlín
Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

17/291/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.6.



10. DATUM POSLEDNÍ REVIZE TEXTU

14. 11.