LETROVENA - souhrn údajů a příbalový leták

Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LETROVENA 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: letrozolum.
Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna potahovaná tableta obsahuje 63,0 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Zelené, kulaté, bikonvexní potahované tablety. Průměr přibližně 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

• Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními
hormonálními receptory.
• Prodloužená adjuvantní léčba karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v
postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.
• První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen v
postmenopauze.
• Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po
relapsu nebo při progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.
• Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s pozitivními
hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný okamžitý chirurgický
zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dospělé a starší pacientky



Doporučená dávka přípravku Letrovena je 2.5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava
dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba přípravkem Letrovena
pokračovat až do zjištění progrese nádoru.
V adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba přípravkem Letrovena pokračovat 5 let nebo dokud
nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve.
V adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky následovaný
tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).
Při neoadjuvantním podávání má léčba přípravkem Letrovena pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo
k optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba přípravkem Letrovena
ukončena a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Přípravek Letrovena se nedoporučuje pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost přípravku
Letrovena u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné omezené údaje a na
jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce ledvin
Není vyžadována žádná úprava dávky přípravku Letrovena pro pacientky s poruchou funkce ledvin s
clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy poruchy funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce jater
U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre A nebo B) není
vyžadována úprava dávky přípravku Letrovena. U pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná
dostatečná data. Pacientky s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) vyžadují pečlivé sledování
(viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podávání
Přípravek Letrovena má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

Vynechaná dávka se má užít ihned, jakmile si to pacientka uvědomí. Pokud se však již blíží čas na další
dávku (během 2 nebo 3 hodin), promeškaná dávka se má vynechat a pacientka se má vrátit k pravidelnému
režimu dávkování. Dávky se nesmí zdvojnásobovat, neboť u denních dávek vyšších než je doporučená
dávka 2,5 mg, byla pozorována nadměrná systémová expozice (viz bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Premenopauzální endokrinní stav
• Těhotenství (viz bod 4.6)
• Kojení (viz bod 4.6)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav



U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby přípravkem Letrovena musí
stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikuly-stimulujícího hormonu (FSH) a/nebo hladiny
estradiolu. Přípravkem Letrovena smí užívat pouze ženy v postmenopausálním endokrinním stavu.

Porucha funkce ledvin
Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min.
Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen před podáním přípravku
Letrovena.

Porucha funkce jater
U pacientek s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a
terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto pacientky pečlivě
sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň
Přípravek Letrovena účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami
v anamnéze nebo u žen se zvýšeným rizikem osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a
prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po
léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována přiměřená léčba nebo profylaxe. Při
adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu pacientky může být také zvážena sekvenční
léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Tendinitida a ruptura šlachy
Může dojít k výskytu tendinitidy a (ve vzácných případech) k rupturám šlach. Pacienty je třeba pečlivě
sledovat a v případě postižené šlachy přijmout vhodná opatření (např. imobilizaci) (viz bod 4.8).

Další upozornění
Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými přípravky obsahujícími
estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat farmakologický účinek letrozolu (viz bod
4.5).

Přípravek Letrovena obsahuje monohydrát laktózy
Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Přípravek Letrovena obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné potahované tabletě, to
znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Přípravek Letrovena obsahuje oranžovou žluť (E110)
Tento léčivý přípravek obsahuje barvivo oranžová žluť (E110), které může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý nespecifický
inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek silných inhibitorů
CYP450 není známý. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny
nebo jinými protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo



léčivé přípravky obsahující estrogen mohou snížit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo
prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace letrozolu v
plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo estrogeny má být
vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19, ale klinický
význam není známý. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání letrozolu s léčivými
přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto isoenzymech a jejichž terapeutický index je
úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku
Letrozol má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním stavem (viz bod 4.4).
Protože byly hlášeny případy žen, u nichž došlo během léčby letrozolem k obnovení funkcí vaječníků
navzdory jasnému postmenopauzálnímu stavu na začátku léčby, má lékař v nutných případech
prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství
Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu (splynutí
labií, obojetné genitálie), letrozol může způsobit při podávání během těhotenství vrozené vývojové vady.
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Letrovena je kontraindikován
během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení
Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené
novorozence/děti nelze vyloučit.
Přípravek Letrovena je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U premenopauzálních
žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin gonadotropinů (LH, FSH).
Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Letrovena má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Protože při užívání letrozolu
byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů
doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené daty získanými především z klinických studií.
Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně 80 %
pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí účinky. Většina
nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.




Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka, hypercholesterolemie,
artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kosterní příhody, jako
je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně cerebrovaskulárních a
tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce
Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických studií.
Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a
z postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky jsou řazené podle klesající četnosti výskytu, nejčastější jako první, při
použití následující klasifikace: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) méně časté (≥1/1 000 až
<1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů
nelze určit).

Infekce a infestace
Méně časté: Infekce močových cest
Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Méně časté: Nádorová bolest (1)
Poruchy krve a lymfatického systému
Méně časté: Leukopenie
Poruchy imunitního systému
Není známo: Anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Hypercholesterolemie
Časté: Snížení chuti k jídlu, zvýšení chuti k jídlu
Psychiatrické poruchy
Časté: Deprese
Méně časté: Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost
Poruchy nervového systému
Časté: Bolesti hlavy, závratě
Méně časté: Somnolence, nespavost, poruchy paměti, dysaestezie (včetně
parestézie, hypoestézie), dysgeusie, cerebrovaskulární příhody,
syndrom karpálního tunelu
Poruchy oka
Méně časté: Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění
Srdeční poruchy
Časté: Palpitace(1)



Méně časté: Tachykardie, ischemické srdeční příhody (včetně nově vzniklé
nebo zhoršující se anginy pectoris, angina pectoris vyžadující
operaci, infarkt myokardu a ischemie myokardu)
Cévní poruchy
Velmi časté: Návaly horka
Časté: Hypertenze
Méně časté: Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní
tromboflebitidy)
Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, mozková příhoda
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Méně časté: Dyspnoe, kašel
Gastrointestinální poruchy
Časté: Nauzea, dyspepsie(1), zácpa, bolesti břicha, průjem, zvracení
Méně časté: Sucho v ústech, stomatitida(1)
Poruchy jater a žlučových cest
Méně časté: Zvýšení jaterních enzymů, hyperbilirubinemie, žloutenka
Není známo: Hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Hyperhidróza
Časté: Alopecie, vyrážka (včetně erytematózní, makulopapulózní,
psoriasiformní a vesikulární vyrážky), suchost kůže
Méně časté: Svědění, kopřivka
Není známo: Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Velmi časté: Artralgie
Časté: Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí, artritida
Méně časté: Tendinitida
Vzácné: Ruptura šlachy
Není známo: Lupavý prst
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté: Polakisurie
Poruchy reprodukčního systému a prsu
Časté: Vaginální krvácení
Méně časté: Vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava (včetně asténie, malátnosti)
Časté: Periferní otok, bolest na hrudi



Méně časté: Generalizovaný otok, suchost sliznic, žízeň, horečka
Vyšetření
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti
Méně časté: Snížení tělesné hmotnosti
(1) Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.
Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti monoterapii
tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2. Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem – nežádoucí účinky
s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu Tamoxifen, míra výskytu
N = 2448 N = Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián let)
Během léčby
(medián 5 let)
Kdykoli po
randomizaci
(medián 8 let)
Zlomeniny kostí 10,2 % 14,7 % 7,2 % 11,4 %
Osteoporóza 5,1 % 5,1 % 2,7 % 2,7 %
Tromboembolické příhody 2,1 % 3,2 % 3,6 % 4,6 %
Infarkt myokardu 1,0 % 1,7 % 0,5 % 1,1 %
Endometriální hyperplazie /
karcinom endometria
0,2 % 0,4 % 2,3 % 2,9 %
Poznámka: „Během léčby“ zahrnuje 30 dnů po poslední dávce. „Kdykoli“ zahrnuje období následného
sledování po dokončení či vysazení studijní léčby.
Rozdíly byly založeny na poměrech rizik a 95% intervalu spolehlivosti.

Tabulka 3. Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s významnými
rozdíly

Letrozol monoterapie Letrozol->tamoxifen Tamoxifen->letrozol
N = 1535 N = 1527 N = 5 let 2 roky -> 3 roky 2 roky -> 3 roky
Zlomeniny kostí 10,0 % 7,7 %* 9,7 %
Proliferativní poruchy
endometria
0,7 % 3,4 %** 1,7 %**
Hypercholesterolémie 52,5 % 44,2 %* 40,8 %*
Návaly horka 37,6 % 41,7 %** 43,9 %**
Vaginální krvácení 6,3 % 9,6 %** 12,7 %**
* Významně méně než při monoterapii letrozolem
** Významně více než při monoterapii letrozolem
Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní od ukončení léčby




Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí účinky
Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60 měsíců plus
30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina pectoris vyžadující operaci
(1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6% oproti 5,7%); cévní mozková
příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián trvání léčby roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %); nově vzniklá nebo
zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7 %); tromboembolická
příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5 % oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kosterní nežádoucí účinky
Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem ke vzniku
zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v porovnání s ramenem
s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5 let oproti 3 rokům pro placebo.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby
hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.
Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Endokrinní léčba. Antagonisté hormonů a příbuzné látky: inhibitory
aromatázy,
ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky
V případech, kde je růst nádorové tkáně závislý na přítomnosti estrogenů a kde je použita endokrinní
terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů nezbytným předpokladem pro nádorovou odpověď. U
žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové



androgeny - primárně na androstendion a testosteron - které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a
estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni samotné je proto možné
dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem
podjednotku cytochromu P450 aromatázy, což vede k redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve
kterých je přítomen.

U zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání dávek letrozolu 0,1 mg, 0,5 mg a 2,5 mg
poklesla hladina estronu a estradiolu v séru oproti výchozí hodnotě o 75–78 %, resp. 78 %. Maximálního
snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 mg až 5,0 mg
ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % proti výchozí hodnotě u
všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod
limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů.
Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze nebylo
pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 mg až 5,0 mg nebyly
nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním
testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1,mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto
doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatických koncentrací androgenů (androstendionu a testosteronu) u
zdravých žen v postmenopauze po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg; 0,5 mg a 2,5 mg nebo
v plazmatických koncentracích androstendionu u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami
0,1 mg až 5,0 mg letrozolu, což znamená, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci
androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a
FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla hodnocena testem vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba
Studie BIG -BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen
v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné
z následujících skupin léčby:
A. tamoxifen po dobu 5 let
B. letrozol po dobu 5 let
C. tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let
D. letrozol po dobu 2 let následovaný tamoxifenem po dobu 3 let

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění období do
výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS), celkové přežití (OS),
přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního karcinomu prsu a období do
recidivy karcinomu prsu.




Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců
Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující data z
ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu trvání léčby měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32 měsíců a mediánu
sledování 60 měsíců.

5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen.

Tabulka 4. Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při mediánu doby
sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců (ITT populace)
Primární analýza
Medián sledování 26 měsíců Medián sledování 60 měsíců
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95% CI)
P
Letrozol
N=Tamoxifen
N=HR(95% CI)
P
Přežití bez příznaků
onemocnění
351 428 0,81 585 664 0,(primární) - příhody (0,70; 0,93) (0,77; 0,96)
(definované
protokolem2)
0,003 0,Celkové přežití 166 192 0,86 330 374 0,(sekundární) (0,70; 1,06) (0,75; 1,01)
Počet úmrtí
HR = Poměr rizika; CI = Interval spolehlivosti
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)
DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího
výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 96 měsíců (pouze ramena s monoterapií)
Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v
porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v Tabulce 5.

Tabulka 5. Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při
mediánu doby sledování 96 měsíců (ITT populace)
Letrozol
N = Tamoxifen
N=Poměr rizik(95% CI)
Hodnota P
Přežití bez příznaků onemocnění
primární)626 698 0,87 (0,78; 0,97) 0,Období do výskytu vzdálených metastáz
(sekundární)
301 342 0,86 (0,74; 1,01) 0,
Celkové přežití (sekundární) - úmrtí 393 436 0,89 (0,77; 1,02) 0,Cenzurovaná analýza DFS3 626 649 0,83 (0,74; 0,92)
Cenzurovaná analýza OS3 393 419 0,81 (0,70; 0,93)
Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)



DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální karcinom
prsu, další primární malignita (jiná než karcinom prsu), úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozího výskytu
karcinomu.
Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)
Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda fázování
tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS,
OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6).

Tabulka 6. Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako počátečním
endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)
N Počet
událostíPoměr
rizika(97,5%
interval
spolehlivosti)
Cox model
P-hodnota
[Letrozol →]Tamoxifen 1460 254 1,03 (0,84; 1,26) 0,Letrozol 1463 249
Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po převodu / za dva
roky
Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání analýz
sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7).

Tabulka 7. Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků onemocnění
(ITT STA-R populace)
Letrozol → Tamoxifen Letrozol
Počet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu)
330 Poměr rizik1 (99% CI) 1,04 (0,85; 1,27)
Letrozol → Tamoxifen TamoxifenPočet pacientek 1540 Počet pacientek s výskytem DFS
(definice dle protokolu)
330 Poměr rizik1 (99% CI) 0,92 (0,75; 1,12)
Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)
626 (40 %) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s tamoxifenem v roce
2005

Studie DStudie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie
uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu kostního
minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen letrozol po dobu 5 let
nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.




Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů (L2-L4) v
rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3 % v rameni s
tamoxifenem.

U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby osteoporóza a
pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila během doby léčby
osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD
lumbální páteře, ale méně výrazné.

Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s letrozolem, 17 %
v rameni s tamoxifenem.

V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti
vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V rameni s
letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a vykazovaly
statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)
V multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více než
5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu, které
dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do skupiny s letrozolem nebo
s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi randomizací a
nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo kontralaterálního
karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo sledováno
nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu o 42 % v
porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003). Přínos ve prospěch letrozolu byl
pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití nebyl významný rozdíl: (letrozol 51 úmrtí;
placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a pacientkám v
rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby. Více než 60 % vhodných
pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol. Závěrečná analýza zahrnovala žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31 měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení
adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní snížení rizika
rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8. Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT populace)
Medián sledování 28 měsíců1 Medián sledování 62 měsíců
Letrozol
N=2582
Placebo
N=HR
(95% CI)Letrozol
N=Placebo
N=HR
(95% CI)


P hodnota P hodnota
Přežití bez příznaků onemocnění3
Příhody 92 (3,6%) (6,0%)
0,(0,45;
0,76)
0,(8,1%)
(11,1%)
0,(0,63;
0,89)
4-letý poměr DFS 94,4% 89,8% 94,4% 91,4%
Přežití bez příznaků onemocnění 3 , včetně úmrtí z jakýchkoli příčin
Příhody (4,7%)
(7,5%)
0,(0,49,
0,78)
(13,3%)
(15,5%)
0,(0,77,
1,03)
5-letý poměr DFS 90,5% 80,8% 88,8% 86,7%
Vzdálené metastázy
Příhody 57 (2,2%) 93 (3,6%) 0,(0,44;
0,84)
(5,5%)
(6,5%)
0,(0,70;
1,10)
Celkové příhody
Úmrtí 51 (2,0%) 62 (2,4%) 0,(0,56;
1,19)
(9,1%)
(9,0%)
1,(0,95;
1,36)
Úmrtí4 - - - - - - (9,1%)
(6,6%)
0,(0,64;
0,96)
HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti
Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s placebem (60 % těch,
které byly vhodné pro převedení, t.j. nemocné bez příznaků onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu
31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené analýzy opomíjí selektivní převod.
Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.
DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence, vzdálené metastázy
nebo kontralaterální karcinom prsu.
Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu (pokud byl
proveden).
Medián sledování 62 měsíců.
Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno výraznější
snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s placebem. Jediný
statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového proximálního femuru
(medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0 %).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v hodnotě
celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre
celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti stupnice skóre
SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s letrozolem než v rameni s
placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od estrogenové deprivace – návaly horka a



suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se
statisticky významným rozdílem ve prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba
Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedena u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem prsu
náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem po dobu měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2, M0, ER a/nebo PgR
pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci. Na základě klinického
vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem oproti 36 % v rameni s tamoxifenem
(P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem (letrozol35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04)
a mamografií (letrozol34 % oproti tamoxifenu 16 %, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině s
letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající
léčbu. Podle klinického vyhodnocení mělo během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 %
pacientek léčených letrozolem a 17 % pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby
Byla provedena kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem
20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn
lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a
celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky shrnuje tabulka 9.

Tabulka 9. Výsledky s mediánem následného sledování 32 měsíců
Proměnná Statistika

Letrozol
n=Tamoxifen
n=Doba do progrese
onemocnění
Medián 9,4 měsíců 6,0
měsíců
(95% CI pro medián) (8,9; 11,6 měsíců) (5,4; 6,3 měsíců)
Poměr rizik (HR) 0, (95% CI pro HR) (0,62; 0,83)
p<0,Četnost objektivní
odpovědi (ORR)
CR+PR 145 (32 %) 95 (21 %)
(95% CI pro četnost) (28,36 %) (17,25 %)
Poměr šancí 1, (95% CI
pro poměr šancí)
(1,32; 2,40)
p=0,
Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol nezávisle na
tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u
letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl 12,1 měsíce pro
letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání a medián 8,měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přechod na jinou terapii nebo
ukončení účasti ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo na opačné rameno léčby a přechod byl



prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do přechodu byl 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Absence
zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby
Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající dvě dávky letrozolu 0,5 mg a 2,5 mg s
megestrolacetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve
léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišná.
Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem byly
pozorované v parametrech celkové míry objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do
selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma rameny významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé klinické studii míra odpovědi na léčbu nebyla statisticky významně odlišná mezi letrozolem 2,mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v
parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p =
0,002).

Karcinom prsu u mužů
Použití letrozolu mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle),
ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za
klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto nízké. Letrozol je
rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je
asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá.
Do metabolizace letrozolu na tento metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2Acytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako
přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během
dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ±



7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ±
7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného
metabolitu karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v
nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo
rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu
jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v
rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné
nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po
celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (dávkové
rozmezí: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (dávkové rozmezí: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému dávce nelineárnímu zvýšení hodnoty AUC. Dávková
nelinearita je pravděpodobně důsledkem saturace metabolických eliminačních procesů. Rovnovážných
hladin bylo dosaženo za 1 až 2 měsíce při všech testovaných režimech dávkování (0,1 až 5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší ženy
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hod. clearance
kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání
dávky 2,5 mg. Kromě uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byla provedena
analýza kovariátů na základě údajů ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3).
Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii
AR/BC3: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky signifikantní spojitost mezi plazmatickými
minimálními hladinami letrozolu v ustáleném stavu (Cmin). Kromě toho údaje ze studie AR/BC2 a studie
AR/BC3 ve druhé linii léčby metastatického karcinomu prsu neprokázaly nežádoucí účinek letrozolu na
CLcr nebo na poruchu funkce ledvin.
Proto není nutná úprava dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin (CLcr ≥10 ml/min). Pro pacienty
se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u
zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy funkce. Ve studii
porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou
a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a
biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažnou
poruchou funkce jater podáván s opatrností a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu u
jednotlivých pacientek.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na standardních zvířecích druzích
nebyla prokázána systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se
objevily příznaky střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Chronické studie toxicity byly provedeny u potkanů a psů až do 12 měsíců, hlavní pozorované
příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly
pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

Perorální podávání letrozolu samicím potkanů vedlo ke snížení poměrů páření a březosti a
zvýšení počtu preimplantačních ztrát.

V in vivo ani in vitro studiích mutagenního potenciálu letrozolu nebyla zjištěna genotoxicita.

Ve studii kancerogenity u potkanů v délce trvání 104 týdnů nebyl prokázán výskyt nádorů, které
by měly souvislost s podáváním letrozolu samcům potkanů. U samic potkanů byla po všech
dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Ve studii kancerogenity u myší v délce trvání 104 týdnů nebyl u samců myší prokázán výskyt
nádorů, které by měly souvislost s podáváním letrozolu. U samic myší byla po všech testovaných
dávkách letrozolu snížena indicience benigních ovariálních nádorů z buněk theca granulosa, která
byla obecně související s dávkou. Tyto nádory byly považovány za související s
farmakologickou inhibicí syntézy estrogenu a mohou být způsobeny zvýšení LH v důsledku
poklesu cirkulujícího estrogenu.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u březích
samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních malformací
včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla zvýšená incidence
fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek farmakologických vlastností
(inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým
působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
mikrokrystalická celulóza,
koloidní bezvodý oxid křemičitý,
monohydrát laktózy,
kukuřičný škrob,
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A),
magnesium-stearát




Potah tablety:
Potahová soustava Opadry II 85F21354 zelená:
polyvinylalkohol,
oxid titaničitý (E171),
mastek,
makrogol 3350,
chinolinová žluť (E104),
oranžová žluť (E110),
indigokarmín (E132)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Přípravek je dostupný v balení po 30, 50 nebo 100 potahovaných tabletách ve 3, 5 nebo 10 průhledných,
bezbarvých PVC/Al blistrech po 10 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Vipharm S.A.
ul. A. i F. Radziwiłłów 9
05-850 Ożarów Mazowiecki
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/886/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 10. 11.


Datum posledního prodloužení registrace: 1. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27.11.