Letrovena Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické
dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle),
ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za
klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce
Letrozol je přibližně z 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace
letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg
letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné
výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto nízké. Letrozol je
rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je
asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Biotransformace
Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit
karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá.
Do metabolizace letrozolu na tento metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2Acytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako
přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen menší úlohu. Během
dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88,2 ±



7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ±
7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného
metabolitu karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v
nezměněné formě.

Eliminace
Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo
rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu
jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v
rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné
nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po
celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika letrozolu byla úměrná podané jednorázové perorální dávce až do 10 mg (dávkové
rozmezí: 0,01 až 30 mg) a podané denní dávce až do 1,0 mg (dávkové rozmezí: 0,1 až 5 mg). Po podání
jednorázové perorální dávky 30 mg došlo k mírnému dávce nelineárnímu zvýšení hodnoty AUC. Dávková
nelinearita je pravděpodobně důsledkem saturace metabolických eliminačních procesů. Rovnovážných
hladin bylo dosaženo za 1 až 2 měsíce při všech testovaných režimech dávkování (0,1 až 5,0 mg denně).

Zvláštní skupiny pacientů

Starší ženy
Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Porucha funkce ledvin
Ve studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hod. clearance
kreatininu 9-116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání
dávky 2,5 mg. Kromě uvedené studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na letrozol byla provedena
analýza kovariátů na základě údajů ze dvou pivotních studií (studie AR/BC2 a studie AR/BC3).
Vypočtená clearance kreatininu (CLcr) [rozmezí ve studii AR/BC2: 19 až 187 ml/min; rozmezí ve studii
AR/BC3: 10 až 180 ml/min] neprokázala statisticky signifikantní spojitost mezi plazmatickými
minimálními hladinami letrozolu v ustáleném stavu (Cmin). Kromě toho údaje ze studie AR/BC2 a studie
AR/BC3 ve druhé linii léčby metastatického karcinomu prsu neprokázaly nežádoucí účinek letrozolu na
CLcr nebo na poruchu funkce ledvin.
Proto není nutná úprava dávkování u pacientek s poruchou funkce ledvin (CLcr ≥10 ml/min). Pro pacienty
se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr <10 ml/min) jsou k dispozici pouze omezené údaje.

Porucha funkce jater
V podobné studii provedené u dobrovolníků s různým stupněm poruchy funkce jater byla průměrná
hodnota AUC u dobrovolníků se střední poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u
zdravých jedinců, ale stále ještě v rozmezí sledovaném u dobrovolníků bez poruchy funkce. Ve studii
porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém perorálním podání u 8 mužů s jaterní cirhózou
a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8), byla hodnota AUC a
biologický poločas zvýšeny o 95 %, respektive 187 %. Proto má být letrozol u pacientek se závažnou
poruchou funkce jater podáván s opatrností a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu u
jednotlivých pacientek.