MITOMYCIN ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

Sp.zn. suklsSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mitomycin Accord 40 mg prášek pro injekční/infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje mitomycinum 40 mg.
Po rekonstituci 1 ml obsahuje mitomycinum 0,5 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční/infuzní roztok.
Modrofialový prášek ve formě koláčku nebo sypký.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Mitomycin se používá k paliativní léčbě nádorů.
Mitomycin se podává intravenózně jako monochemoterapie nebo v kombinované cytostatické
chemoterapii v případě:
• pokročilého metastazujícího karcinomu žaludku,
• pokročilého a/nebo metastazující karcinomu prsu.
Mitomycin se rovněž podává intravenózně v kombinované chemoterapii v případě:
• nemalobuněčného bronchiálního karcinomu,
• pokročilého karcinomu pankreatu.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Mitomycin smějí podávat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s touto léčbou, pokud existuje zcela
zřejmá indikace a za průběžného monitorování hematologických parametrů. Je nezbytné, aby injekce
byla podána intravenózně. Jestliže je léčivý přípravek podán perivaskulárně, vznikne v dané oblasti
rozsáhlá nekróza.
Pokud není předepsáno jinak, dávkuje se mitomycin následovně:
Intravenózní podání
U cytostatické monochemoterapie je mitomycin obvykle podáván intravenózně jako bolusová injekce.
Doporučené dávkování je 10-20 mg/m2 tělesného povrchu každých 6-8 týdnů, 8-12 mg/m2 tělesného
povrchu každé 3-4 týdny nebo 5-10 mg/m2 tělesného povrchu každých 1-6 týdnů v závislosti na
použitém léčebném schématu.
Dávka vyšší než 20 mg/m2 je spojena s větším množstvím toxických projevů bez terapeutických
přínosů. Maximální kumulativní dávka mitomycinu je 60 mg/m2.
U kombinované terapie je dávkování značně nižší. Vzhledem k riziku aditivní myelotoxicity, není
možné se bez specifického důvodu odklonit od ověřených léčebných protokolů.
Zvláštní populace

Dávka se musí snížit u pacientů, kteří podstoupili předchozí extenzivní cytostatickou terapii, v případě
myelosuprese nebo u starších pacientů.
Starší pacienti
Údaje z klinických studií týkající se použití mitomycinu u pacientů ve věku ≥ 65 let nejsou dostatečné.
Přípravek se nemá používat u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz bod 4.3).
Použití přípravku u pacientů s poruchou funkce jater se vzhledem k nedostatku údajů o účinnosti a
bezpečnosti nedoporučuje.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost mitomycinu u dětí ve věku 0 až 17 let nebyla stanovena.
Způsob podání
Mitomycin je po rekonstituci určen k intravenózní injekci nebo infuzi. Nemusí se spotřebovat celý
objem.
Informace k přípravě rekonstituovaného roztoku před jeho podáním viz bod 6.6.
Mitomycin Accord 40 mg prášek pro injekční/infuzní roztok se nesmí bez ohledu na způsob podání (tj.
intravenózní) rekonstituovat vodou.
Poznámky
• Přípravek Mitomycin Accord se nesmí používat ve smíšených injekcích.
• Jiné injekční roztoky nebo infuzní roztoky se musí podat odděleně.
• Je nezbytné, aby injekce byla podána intravenózně.

4.3. Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Kojení (viz bod 4.6).
Systémová terapie
Absolutními kontraindikacemi jsou pancytopenie nebo izolovaná leukopenie/trombocytopenie,
hemoragická diatéza a akutní infekce.
Relativními kontraindikacemi jsou restrikční nebo obstrukční poruchy plicní ventilace, poruchy
funkce ledvin, poruchy funkce jater a/nebo obecně špatný zdravotní stav. Časová souvislost s
radioterapií nebo jiným cytostatikem může být další kontraindikací.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k toxickým účinkům mitomycinu na kostní dřeň musí být jiná myelotoxická léčba (zejména
jiná cytostatika, ozařování) podávána se zvláštní opatrností, aby se minimalizovalo riziko aditivní
myelosuprese.
Je nezbytné, aby injekce byla podána intravenózně. Jestliže je léčivý přípravek podán perivaskulárně,
vznikne v dané oblasti rozsáhlá nekróza. Aby se předešlo nekróze, je třeba dodržet následující
doporučení:
• Vždy podávejte injekci do velkých žil na horních končetinách.
• Nepodávejte injekci přímo intravenózně, ale spíše do hadičky se správně a bezpečně
probíhající infuzí.
• Po podání do centrální žíly kanylu před odstraněním nejprve po dobu několika minut
proplachujte pomocí infuze, aby se uvolnil veškerý zbývající mitomycin.
Pokud dojde k extravazaci, doporučuje se danou oblast okamžitě infiltrovat 8,4% roztokem
hydrogenuhličitanu sodného, následovaným injekcí 4 mg dexamethasonu. Určitý přínos pro podporu
opětovného růstu tkání, které byly poškozeny, může mít systémová injekce 200 mg vitaminu B6.
Dlouhodobá terapie může vést ke kumulativní toxicitě na kostní dřeň. Útlum kostní dřeně se může
manifestovat se zpožděním, přičemž nejvíce se projeví po 4-6 týdnech. Narůstá po dlouhodobém
používání, a proto často vyžaduje individuální úpravu dávky.

Starší pacienti mají často snížené fyziologické funkce, útlum kostní dřeně může být protrahovaný.
Proto je mitomycin u této populace třeba podávat se zvláštní opatrností a pečlivě monitorovat
pacientův zdravotní stav.
Zvláštní opatrnosti je třeba v případě možného výskytu nebo zhoršení infekčního onemocnění nebo
sklonu ke krvácení.
Mitomycin je látka, která je u člověka mutagenní a potenciálně kancerogenní. Je třeba se vyhnout
kontaktu s kůží a sliznicemi.
V případě, že se u pacientů projeví plicní příznaky, které nemohou být spojeny se základním
onemocněním, je léčbu třeba okamžitě ukončit. Plicní toxicitu lze dobře léčit steroidy.
Léčbu je třeba okamžitě ukončit také v případě, že se objeví příznaky hemolýzy nebo náznaky
poruchy funkce ledvin (nefrotoxicita).
Při dávkách > 30 mg mitomycinu/m2 tělesného povrchu byla pozorována mikroangiopatická
hemolytická anemie. Doporučuje se pečlivé sledování funkce ledvin.
Nové nálezy naznačují, že k odstranění imunitních komplexů, které pravděpodobně hrají významnou
roli v nástupu příznaků, může být vhodné provést terapeutický pokus za použití stafylokokového
proteinu A.
U pacientů souběžně léčených jinými cytostatiky byla hlášena akutní leukemie (v některých případech
po preleukemické fázi) a myelodysplastický syndrom.
U pacientů se sníženou imunokompetencí, jako například v průběhu léčby mitomycinem, zvyšuje
imunizace živými virovými vakcínami (např. očkování proti žluté zimnici) riziko infekce a dalších
nežádoucích účinků, jako je gangrenózní vakcinie a generalizovaná vakcinie. Z tohoto důvodu se živé
virové vakcíny nemají podávat v průběhu terapie. Živé virové vakcíny se doporučuje používat s
opatrností po ukončené chemoterapii a očkovat nejdříve 3 měsíce po poslední dávce chemoterapie (viz
bod 4.5).
Doporučené kontroly a bezpečnostní opatření v případě intravenózního podání:
Před zahájením léčby
• Kompletní krevní obraz
• Vyšetření funkce plic, je-li podezření na existující plicní dysfunkci
• Vyšetření funkce ledvin k vyloučení poruchy funkce ledvin
• Vyšetření funkce jater k vyloučení poruchy funkce jater
Během léčby
• Pravidelné kontroly krevního obrazu
• Pečlivé sledování funkce ledvin

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Myelotoxické interakce s jinými způsoby léčby toxickými pro kostní dřeň (obzvláště ostatní
cytotoxické léčivé přípravky, ozařování) jsou možné.
Kombinace s vinka alkaloidy nebo bleomycinem může zvýšit plicní toxicitu. U pacientů, kterým byl
mitomycin podáván souběžně s fluoruracilem nebo tamoxifenem, bylo hlášeno zvýšené riziko
hemolyticko-uremického syndromu.
V experimentech na zvířatech vedlo podávání pyridoxin-hydrochloridu (vitamin B6) ke ztrátě
účinnosti mitomycinu.
Při léčbě mitomycinem nemají být podávány injekčně žádné živé vakcíny (viz bod 4.4).
Mitomycin může zesílit kardiotoxicitu doxorubicinu.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání mitomycinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Mitomycin má mutagenní, teratogenní a kancerogenní účinky, a
proto může poškozovat vývoj embrya. Mitomycin se nemá během těhotenství používat. Pokud je léčba
těhotné pacientky z vitální indikace, musí být poskytnuto lékařské poradenství ohledně rizika
škodlivých účinků na dítě spojených s léčbou.
Kojení
Mitomycin je pravděpodobně vylučován do mateřského mléka. Vzhledem k jeho prokázaným
mutagenním, teratogenním a kancerogenním účinkům se nesmí během kojení podávat. Kojící ženy
musí ukončit kojení před zahájením terapie mitomycinem.
Fertilita/Antikoncepce u mužů a žen
Pacientky ve fertilním věku musí během léčby a až 6 měsíců po ukončení chemoterapie používat
antikoncepční opatření nebo sexuálně abstinovat.
Mitomycin je genotoxický. Mužům léčeným mitomycinem se proto nedoporučuje počít dítě během
léčby a 6 měsíců po ní. Doporučuje se poradit se o konzervaci spermií před zahájením léčby vzhledem
k možnosti ireverzibilní neplodnosti způsobené terapií mitomycinem.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tyto léčivé přípravky mohou i při používání podle pokynů vyvolat nauzeu a zvracení, a tak snižovat
reakční dobu do takové míry, že dojde ke zhoršení schopnosti řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat
stroje. To platí ještě více ve spojení s alkoholem.

4.8. Nežádoucí účinky

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky podle třídy orgánových systémů a frekvence. Frekvence uvedené
níže jsou definovány takto:
Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až
<1/1000), velmi vzácné (≥1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Možné nežádoucí účinky při systémové terapii
Nejčastějšími nežádoucími účinky systémově podávaného mitomycinu jsou gastrointestinální
příznaky, jako je nauzea, zvracení, útlum kostní dřeně s leukopenií a většinou dominující
trombocytopenií. Tento útlum kostní dřeně se objevuje až u 65 % pacientů.
Až u 10 % pacientů je třeba očekávat závažnou orgánovou toxicitu ve formě intersticiální pneumonie
nebo nefrotoxicity.
Mitomycin je potenciálně hepatotoxický.
Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté
útlum kostní dřeně, leukopenie,
trombocytopenie.
Vzácné
život ohrožující infekce, sepse, hemolytická
anemie.
Poruchy imunitního systému Velmi vzácné
závažná alergická reakce.
Srdeční poruchy

Vzácné
srdeční selhání po předchozí terapii
antracykliny.
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté

intersticiální pneumonie, dyspnoe, kašel,
dechové obtíže.
Vzácné
plicní hypertenze, plicní venookluzivní choroba
(PVOD).
Gastrointestinální poruchy Velmi časté
nauzea, zvracení.
Méně časté
mukozitida, stomatitida, průjem, anorexie.
Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné
jaterní dysfunkce, zvýšené transaminázy,
ikterus, venookluzivní onemocnění jater (VOD).
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté
exantém, alergická kožní vyrážka, kontaktní
dermatitida, palmoplantární erytém.
Méně časté
alopecie.
Vzácné
generalizovaný exantém.
Poruchy ledvin a močových cest

Časté
renální dysfunkce, zvýšení sérového kreatininu,
glomerulopatie, nefrotoxicita.
Vzácné
hemolyticko-uremický syndrom (HUS) (často
fatální), mikroangiopatická hemolytická anémie
(syndrom MAHA).
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté
v případě extravazace: celulitida, nekróza tkáně.
Méně časté
horečka.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9. Předávkování

V případě předávkování je třeba očekávat závažnou myelotoxicitu nebo až myeloftízu s tím, že se
klinický účinek zcela rozvine až po přibližně 2 týdnech.

Doba, za kterou počet leukocytů klesne na nejnižší hodnotu, může být 4 týdny. Proto se při podezření
na předávkování musí provádět také pečlivé dlouhodobé hematologické sledování.
Vzhledem k tomu, že k dispozici nejsou žádná účinná antidota, je během každého podání třeba dbát
nejvyšší opatrnosti.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytotoxická antibiotika.
ATC kód: L01DCAntibiotikum mitomycin je cytostatický léčivý přípravek ze skupiny alkylačních látek.
Mitomycin je antibiotikum izolované ze Streptomyces caespitosus s cytostatickým účinkem. Je
přítomen v neaktivní formě. K aktivaci na trifunkční alkylační látku dochází rychle, buď při
fyziologickém pH za přítomnosti NADPH v séru nebo intracelulárně v téměř všech buňkách těla s
výjimkou mozku, protože mitomycin nepřestupuje hematoencefalickou bariéru. Všechny 3 alkylační
radikály vycházejí z chinonové, aziridinové a uretanové skupiny. Mechanismus účinku je založen
převážně na alkylaci DNA (v menší míře RNA) s odpovídající inhibicí syntézy DNA. Stupeň
poškození DNA koreluje s klinickým účinkem a je nižší v rezistentních buňkách než v senzitivních
buňkách. Stejně jako u jiných alkylačních látek jsou proliferující buňky poškozeny více než ty, které
jsou v klidové fázi (GO) buněčného cyklu. Navíc obzvláště při vyšších dávkách jsou uvolněny volné
peroxidové radikály, které způsobují zlomy DNA. Uvolňování peroxidových radikálů je spojeno s
orgánově specifickým výskytem nežádoucích účinků.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Po intravenózním podání 10-20 mg/m2 mitomycinu byly naměřeny maximální plazmatické hladiny
0,4-3,2 μg/ml. Biologický poločas je krátký a pohybuje se mezi 40 a 50 minutami. Hladina v séru
klesá biexponenciálně, strmě v průběhu prvních 45 minut a následně pomaleji.
Po přibližně 3 hodinách jsou hladiny v séru obvykle pod hranicí detekce. Hlavním místem
metabolismu a eliminace jsou játra. V souladu s tím byly vysoké koncentrace mitomycinu nalezeny ve
žlučníku. Renální exkrece hraje s ohledem na eliminaci jen malou roli.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

U zvířat je mitomycin toxický ke všem proliferujícím tkáním, obzvláště buňkám kostní dřeně a sliznici
gastrointestinálního traktu, také vede k inhibici spermiogeneze.
Mitomycin má mutagenní, kancerogenní a teratogenní účinky, které lze prokázat v odpovídajících
experimentálních systémech.
Lokální snášenlivost
V případě perivenózní injekce nebo prosakování z krevní cévy do okolní tkáně způsobuje mitomycin
závažnou nekrózu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek
Mannitol (E 421)
6.2. Inkompatibility
Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3. Doba použitelnosti
Neotevřená injekční lahvička: 3 roky.

Rekonstituovaný přípravek je třeba použít okamžitě.
Obsah lahviček je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok musí být zlikvidován.
6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.
6.5. Druh obalu a obsah balení
Přípravek Mitomycin Accord je obsažen ve 100 ml injekční lahvičce ze skla jantarové barvy třídy I s
brombutylovou pryžovou zátkou a modrým hliníkovým těsněním.
40 mg injekční lahvička je balena do krabiček obsahujících 1 nebo 5 injekční lahviček.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Mitomycin Accord 40 mg prášek pro injekční/infuzní roztok se nesmí rekonstituovat vodou.
Obsah 40 mg injekční lahvičky je třeba rekonstituovat 80 ml fyziologického roztoku nebo 20%
roztoku glukózy.
Obsah 40 mg injekční lahvičky nelze rekonstituovat na koncentraci 1 mg/ml. Pokud je tato
koncentrace zapotřebí, mají se použít jiné přípravky.
Roztok pro
rekonstituci
/naředění
Koncentrace pH rozpětí Osmolalita
Fyziologický roztok 0,5 mg/ml (rekonstituce)
0,1 mg/ml (naředění)
4,5-7,5 přibližně mosmol/kg
20% roztok glukózy 0,5 mg/ml (rekonstituce)
0,1 mg/ml (naředění)
3,5-7,0 přibližně mosmol/kg
Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s tímto přípravkem manipulovat ani jej podávat. Přípravek
Mitomycin Accord nesmí přijít do kontaktu s kůží. Pokud k tomu dojde, je třeba ji několikrát omýt
8,4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a následně mýdlem a vodou. Krémy na ruce a zvláčňující
přípravky se nesmějí použít, protože mohou podpořit penetraci léku do epidermální tkáně.
V případě kontaktu s okem je oko třeba několikrát vypláchnout fyziologickým roztokem. Následně je
nutné několik dní sledovat, zda nedošlo k postižení rohovky. V případě potřeby je třeba zahájit
vhodnou léčbu.
Rekonstituovaný roztok je čirý, modrofialové barvy, bez viditelných částic.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Do 28. 3. 2019:
Accord Healthcare Limited
Sage House, 319 Pinner Road
North Harrow, Middlesex, HA1 4HF
Velká Británie

Od 29. 3. 2019:
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,
ul. Taśmowa 7,
02-677, Varšava,

Polsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
44/632/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 17. 1. 10. DATUM REVIZE TEXTU
13. 2.