PYRAZINAMID KRKA - souhrn údajů a příbalový leták

Tento dokument je odbornou informací k léčivému přípravku, který je předmětem
specifického léčebného programu. Odborná informace byla předložena žadatelem
o specifický léčebný program. Nejedná se o dokument schválený Státním ústavem
pro kontrolu léčiv.

Souhrn údajů o přípravku


1. Název léčivého přípravku

Pyrazinamid Krka 500 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá tableta obsahuje 500 mg pyrazinamidu.

Úplný seznam pomocných látek viz 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.
Tablety jsou bílé, kulaté, lehce bikonvexní, se zkosenými okraji, s rýhou na jedné straně, o průměru mm.
Rýha neslouží k rozlomení tablety.

4. Klinické údaje

4.1. Terapeutické indikace

Léčba aktivní tuberkulózy vyvolané Mycobacterium tuberculosis (v kombinaci s dalšími
antituberkulotiky).

Pyrazinamid se smí používat pouze v kombinaci s dalšími léčivými přípravky (isoniazidem, rifampicinem,
ethambutolem), které působí na bakterii Mycobacterium tuberculosis. Pokud se pyrazinamid používá
samostatně, rychle dochází k rozvoji rezistence (během 6 až 8 týdnů). Pyrazinamid není účinný proti
atypickým mykobakteriím.


Je nutné vzít v úvahu oficiální pokyny pro správné užívání léčivých přípravků pro léčbu
tuberkulózy.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dávkování
Dávku je třeba vždy přizpůsobit věku a potřebám pacienta. Vždy ji musí určit lékař, který má
zkušenosti s léčbou tuberkulózy. Pro výpočet denní dávky je třeba použít ideální tělesnou hmotnost.

Dospělí
- Denní léčba
Je nutné předepsat režim každodenní léčby kdykoli je to možné. Doporučená denní dávka
pyrazinamidu je 25 mg/kg tělesné hmotnosti (v rozmezí od 20 do 30 mg/kg tělesné hmotnosti).
Maximální denní dávka je 2,5 g.


Doporučené denní dávky dle tělesné hmotnosti jsou následující:

Tělesná hmotnost Doporučená denní dávka
Méně než 50 kg 1,5 g = 3 tablety
51 – 75 kg 2,0 g = 4 tablety
Více než 75 kg 2,5 g = 5 tablet

- Přerušovaná léčba
Režim s přerušovaným dávkováním je možné aplikovat pouze v případech, kdy každodenní léčba není
možná. Doporučená dávka pyrazinamidu je 35 mg/kg tělesné hmotnosti (v rozmezí od 30 do 40 mg/kg
tělesné hmotnosti) podávaná třikrát týdně. Maximální denní dávka je 2,5 g.

Doporučené dávky dle tělesné hmotnosti podávané třikrát týdně jsou následující:

Tělesná hmotnost Doporučená dávka
Méně než 50 kg 2,0 g = 4 tablety
Více než 50 kg 2,5 g = 5 tablet

Pediatrická populace

- Denní léčba
Běžná dávka pyrazinamidu u dětí je 35 (30-40) mg/kg tělesné hmotnosti denně. Nejvyšší dávka
40 mg/kg je nutná u těžkých průběhů tuberkulózy, jako je meningitida. Maximální denní dávka je 2 g.

- Přerušovaná léčba
Režim s přerušovaným dávkováním je možné aplikovat pouze v případech, kdy každodenní léčba není
možná. Doporučená denní dávka je 50 mg/kg pyrazinamidu podávaná třikrát týdně.

Z důvodu nedostatku specifických údajů, by se pyrazinamid neměl podávat dětem mladším 3 měsíců.

Porucha funkce ledvin
Léčba pyrazinamidem v dávce 25 mg/kg třikrát týdně se doporučuje u pacientů s ledvinovou
insuficiencí (4. i 5. stádium chronické nemoci ledvin; clearance kreatininu pod 30 ml/min). Takovým
režimem léčby se zajišťují terapeutické koncentrace, a zároveň se vyhýbá toxickým koncentracím.

Léčbu v dávce 25 mg/kg třikrát týdně je rovněž nutno aplikovat u pacientů na hemodialýze. Léčbu je
možné aplikovat ihned po hemodialýze (tímto se zabrání předčasnému odstranění léčivého přípravku,
ale zvyšuje se riziko vysokých hladin léčiva) nebo 4 – 6 hodin před hemodialýzou (menší riziko
toxicity, ale možné předčasné odstranění léčiva). Dobu aplikace je nutné přizpůsobit každému
pacientovi individuálně.

Poškození funkce jater
U pacientů s poškozením funkce jater není nutná žádná úprava dávky.

Doba trvání léčby
U standardní léčby tuberkulózy se pyrazinamid podává spolu s dalšími antituberkulotiky během první
fáze léčby celkem 2 měsíce. Ve snaze zabránit rekurentní infekci, je možné s léčbou pyrazinamidem
pokračovat nejdéle do 3 měsíců.
Pyrazinamid je možné používat rovněž u pacientů s relapsem onemocnění nebo po neúspěšné léčbě
jako součást některých režimů léčby multirezistentní tuberkulózy. V takových případech se trvání
léčby musí určit na základě aktuálních pokynů pro léčbu a v souladu s potřebami pacienta.

Způsob užívání
Tablety je nutné spolknout celé, s trochou tekutiny, v jedné dávce po snídani.
Pyrazinamid se užívá v kombinaci s dalšími antituberkulotiky.

4.3. Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo některou z pomocných látek, uvedených v části 6.1.
Těžké poškození jater, akutní onemocnění jater (např. hepatitida) a až 6 měsíců od vzniku hepatitidy.
Akutní dna.
Porfyrie.

4.4. Zvláštní upozornění a bezpečnostní opatření pro použití

Pyrazinamid je třeba opatrně používat u pacientů se známou přecitlivělostí na ethionamid, isoniazid,
niacin nebo jiné chemicky podobné léčivé přípravky, jelikož by mohli vykazovat přecitlivělost i na
pyrazinamid. Vyšetření před začátkem léčby by měla zahrnovat testy funkce ledvin, funkce jater, a
obzvlášť důležité počáteční hodnoty kyseliny močové. Testy funkce jater a ledvin musí být pravidelně
prováděny a testy hladiny urey v séru musí být prováděny každé 2 až 4 týdny s klinickým sledováním.

Nežádoucí účinky především postihují játra, a mohou se objevovat v rozmezí od asymptomatických
zvýšených výsledků jaterních testů až po závažné klinické manifestace onemocnění jater: proto je
důležité před začátkem léčby provést jaterní testy, především stanovit hladiny
aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT) a bilirubinu, a pak je opakovat každé až 4 týdny během terapie. Pokud se projeví symptomy poškození jater, je nutné přerušit léčbu.
Zvláštní riziko existuje u pacientů, kteří pravidelně konzumují velké množství alkoholu nebo
zneužívají alkohol, pacientů s již existujícím poškozením jater a pacientů, kteří užívají další
hepatotoxické léčivé přípravky nebo látky.
Je nutné pacientům vysvětlit, jak rozpoznat příznaky onemocnění jater a že musí vyhledat odbornou
pomoc, pokud se objeví symptomy jako je dlouhotrvající nevolnost, zvracení, slabost, nebo žloutenka.

Pyrazinamid by měl být používán opatrně u pacientů, kteří v anamnéze mají dnu. Pyrazinamid inhibuje
vylučování urátu ledvinami, což se může projevit hyperurikémií (běžně asymptomaticky).
Hyperurikémie může vyvolat artralgii, zvláště u náchylných pacientů. Pokud se vyskytnou symptomy
hyperurikémie (akutní dny), léčba musí být přerušena.

U pacientů se selháním ledvin se pyrazinamid může začít hromadit v těle. Musí se aplikovat režim
s intermitentním dávkováním (viz část 4.2., Poškození funkce ledvin). Před začátkem a během léčby se
musí provádět testy funkce ledvin.

Během léčby pacientů s diabetem je těžké udržet požadované hladiny krevního cukru.
Doporučuje se sledování pacientů s diabetem, aby byly zjištěny možné větší problémy v léčbě.

Léčba pyrazinamidem může vyvolat fotosenzitivitu (viz část 4.8.). Z tohoto důvodu se pacienti léčeni
pyrazinamidem nesmí vystavovat silnému slunečnímu záření.

Pyrazinamid může ovlivňovat spolehlivost testovacích proužků pro určeni ketolátek v moči
(ACETEST® a KETOSTIX®); může vzniknout červeno-hnědá barva.

Pyrazinamid může ovlivňovat stanovení železa v séru, pokud se používá přístroj Ferrochem® II; vede
k zdánlivě nižším hodnotám železa v séru.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v denní dávce, tzn. zanedbatelné
množství sodíku.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakcí

Pokud se pyrazinamid a isoniazid užívají současně, může dojít ke snížení hladiny isoniazidu v séru,
obzvlášť u pacientů, kteří pomaleji metabolizují isoniazid.

Současné užívání pyrazinamidu a ethionamidu zvyšuje riziko poškození jater, obzvlášť u pacientů

s diabetem. Je třeba pravidelně provádět jaterní testy během aplikace této kombinace léčivých
přípravků. Pokud se objeví symptomy poškození jater, léčba touto kombinací léčivých přípravků se
musí přerušit.

Pyrazinamid může zvýšit hepatotoxické účinky rifampicinu a proto by se pyrazinamid neměl podávat
při léčbě latentní tuberkulózní infekce. Byly zaznamenány případy těžkého poškození jater, některé
s fatálním výsledkem. V případě aktivní tuberkulózy je přínos z kombinované léčby větší než riziko.
Pacient musí být sledován.
Pyrazinamid může snížit hladinu rifampicinu v krvi (snížená biologická dostupnost a zvýšená
clearance rifampicinu). Klinický význam tohoto zaznamenaného účinku je nejasný.

Pyrazinamid může zrychlit metabolismus cyklosporinu, čímž se může snížit koncentrace cyklosporinu
v séru a jeho imunosupresivní účinek. U pacientů léčených cyklosporinem se musí sledovat
koncentrace cyklosporinu v séru po uvedení nebo zrušení pyrazinamidu.

Současná aplikace pyrazinamidu a fenytoinu může vést ke zvýšené koncentraci fenytoinu v séru a
může dojít k výsledným příznakům intoxikace fenytoinem. Pokud se během současného podávání
pyrazinamidu a fenytoinu objeví nežádoucí účinky na centrální nervovou soustavu (např. ataxie,
hyperreflexie, nystagmus, tremor), léčbu je třeba přerušit, určit koncentraci fenytoinu v séru a podle
toho rozhodnout o dávce fenytoinu.

Pyrazinamid může snížit účinek urikosurik (alopurinolu, kolchicinu, probenecidu, sulfinpyrazonu).
Během současné léčby pyrazinamidem a urikosuriky může dojít ke zvýšení hladiny kyseliny močové
v séru a podle toho je třeba odpovídajícím způsobem zvýšit dávku urikosurik.

Současné podávání pyrazinamidu a alopurinolu může zpomalit metabolismus pyrazinamidových
metabolitů. Alopurinol nemá významný účinek na metabolismus pyrazinamidu.

Zidovudin může významně snížit koncentraci pyrazinamidu v séru a tím snížit účinnost pyrazinamidu,
a zvýšit riziko vzniku anémie.

Pyrazinamid může zvýšit účinek hypoglykemik.

Během léčby pyrazinamidem je třeba se vyhnout konzumaci alkoholu, jelikož toto může zvýšit riziko
hepatotoxicity a významně snížit reakci na léčbu.

4.6. Plodnost, těhotenství a kojení

Těhotenství
Neexistují důkazy o škodlivých účincích pyrazinamidu na lidský plod, riziko však nelze vyloučit.
Těhotné ženy smí užívat léčivý přípravek pouze pokud je možný přínos pro matku větší než riziko pro
plod.

Kojení
Pyrazinamid se v malém množství vylučuje do mateřského mléka. Proto kojení není doporučeno
během léčby.

4.7. Vliv na schopnost řízení motorových vozidel a obsluhování strojů

Nebyly provedeny studie o účinku na schopnost řízení motorových vozidel a obsluhování strojů. Při
určování pacientovy schopnosti řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje se musí brát v úvahu
pacientův klinický stav, odezvu na léčení a návyky pacienta (např. konzumace alkoholu).

4.8. Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejnebezpečnější nežádoucí účinky jsou poruchy funkce jater: žloutenka, zvětšení jater,

asymptomatické zvýšení jaterních transamináz, a akutní selhání jater, které může vést k smrti. Tyto
účinky jsou závislé na dávce a vyžadují přerušení léčby.

Užívání pyrazinamidu často vede k hyperurikémii, která je běžně asymptomatická, ale může vést k
artralgii u citlivých pacientů. Pokud vznikne dna (arthritis urica), je nutné přerušit léčbu.

Tabulkový soupis nežádoucích účinků
- Velmi časté (1/10)
- Časté (1/100 a <1/10)
- Méně časté (1/1000 a <1/100)
- Vzácné (1/10 000 a <1/1000)
- Velmi vzácné (<1/10 000)
ketosteroidu do
moči)

Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperurikémie Pelagra, porfyrie
Poruchy
nervového systému
Bolest hlavy,
závrať,
podrážděnost,
nespavost

Cévní poruchy Hypertenze
Poruchy trávicího
systému
Ztráta chuti
k jídlu,
nevolnost,
zvracení, pálení
žáhy, křeče
v břiše, ztráta
tělesné hmotnosti
Zhoršení
peptického vředu
Poruchy jater a
žlučníku
Zvýšené hladiny
transamináz v
séru, poruchy
funkce jater
Hepatomegalie,
žloutenka,
hepatotoxicita,
akutní selhání
jater (může být
smrtelné)
Poruchy kůže a Fotosenzitivita Multiformní erytém Zarudlost,

podkožní tkáně vyrážka,
kopřivka, pruritus
Poruchy
muskuloskeletální
soustavy a
pojivových tkání
Artralgie Záchvaty dny
Poruchy ledvin a
močové soustavy
Intersticiální
nefritida
Dysurie
Obecné poruchy a
reakce v místě
aplikace
nevolnost,
horečka

Nahlašování podezření na nežádoucí účinky
Poté, co léčivý přípravek byl schválen, jé důležité nahlašování podezření na jeho nežádoucí účinky.
Tím se umožňuje stálé sledování poměru mezi užitkem a rizikem léčivého přípravku. Od zdravotníků
je vyžadováno, aby nahlásili každé podezření na nežádoucí účinek léčivého přípravku použitím
národního systému pro hlášení nežádoucích účinků: uvedeného v Dodatku V.

Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 Praha 10, webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.
Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

4.9. Předávkování

Symptomy
Zkušenost s předávkováním pyrazinamidem je omezená. Nejsou známé specifické symptomy otravy.
Nicméně, známé nežádoucí účinky mohou být silnější. U předávkování jsou možné toxicita jater a
hyperurikémie.

Léčba
V případě předávkování se musí provést odstranění pyrazinamidu výplachem žaludku. Neexistuje
specifické antidotum. Eliminace pyrazinamidu se může zesílit hemodialýzou.

Léčení předávkování je symptomatické; je třeba provést obecná podpůrná opatření. Je třeba sledovat funkci
jater a hladinu kyseliny močové.
Pacient musí být dobře hydratován a musí se vyhnout konzumaci hepatotoxických látek, jakou je třeba
alkohol.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antimykobakteriální léčiva, léčiva k terapii tuberkulózy, jiná léčiva k terapii
tuberkulózy,, ATC skupina: J04AK
Pyrazinamid se užívá během počáteční fáze léčby tuberkulózy, kdy se léčba zaměřuje na zničení
bakterií během fáze jejich vnitrobuněčného dělení. Pyrazinamid se vždy užívá v kombinaci se dvěma
nebo třemi antituberkulotiky první linie.

Mechanismus působení
Pyrazinamid má slabý baktericidní účinek na Mycobacterium tuberculosis, ale vykazuje značnou
sterilizační aktivitu, obzvlášť v relativně kyselém mezibuněčném prostředí makrofágu a v oblastech
akutních zánětů. Proto je pyrazinamid aktivní jak proti pomalu rostoucím, tak i proti středně rostoucím
bakteriím, dokonce i proti intracelulárním bacilům v kyselém prostředí makrofágu. Při postupném

snížení zánětu, kdy pH roste, snižuje se baktericidní aktivita pyrazinamidu. Toto vysvětluje, proč je
pyrazinamid účinný v nejranějších fázích turberkulózního zánětu. Když se používá v kombinaci,
pyrazinamid přispívá sterilizační aktivitě, a baktericidní účinek se připisuje jiným léčivým přípravkům
proti tuberkulóze.

Není znám přesný mechanismus působení pyrazinamidu proti patogenům tuberkulózy. Pro svoji
podobnost s nikotinamidem se přeměňuje na kyselinu pyrazinovou pomocí pyrazinamidázy, což je
reakce, která se odehrává pouze intracelulárně. Pyrazinová kyselina má antimykobakteriální aktivitu a
působí proti Mycobacterium tuberculosis.

Mechanismus rezistence
Získaná rezistence citlivých patogenů z klinických izolátů je hlavně způsobena mutací genu pncA.
Tento gen kóduje enzym pyrazinamidázu, který konvertuje pyrazinamid na jeho aktivní formu,
kyselinu pyrazinovou. Mutace v genu pncA nebo v jeho promotérské oblasti inhibuje tento proces u
bakterií. Většina kmenů bakterie Mycobacterium tuberculosis, rezistentních na pyrazinamid nosí tuto
mutaci, zatímco malá část rezistentních kmenů nevykazuje žádnou nebo vykazuje sníženou aktivitu
pyrazinamidázy v nepřítomnosti této mutace. Byly zaznamenány různé míry rezistence. Rezistence
Mycobacterium tuberculosis na pyrazinamid se rozvíjí rychle v in vitro podmínkách a u pacientů
léčených monoterapií.

Stav rezistence
Prevalence získané rezistence na pyrazinamid u tuberkulózy způsobené bakterií Mycobacterium
tuberculosis se liší podle času a místa.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Pyrazinamid se zcela absorbuje z trávicího systému. Maximální koncentrace v krvi dosahuje do
hodin po užití.

Distribuce
Pyrazinamid je distribuován do všech orgánů a tělesných tekutin, včetně cerebrospinální tekutiny
(CSF). V cerebrospinální tekutině dosahuje stejných hladin jako v séru. Pouze cca 5% pyrazinamidu se
váže na proteiny plazmy.

Biotransformace
Metabolizuje se v játrech a jeho hlavním metabolitem je kyselina pyrazinová, která je aktivní proti
původcům tuberkulózy, Mycobacterium tuberuculosis. Maximální koncentrace kyseliny pyrazinové jsou
dosaženy do 6 hodin po užití pyrazinamidu.

Eliminace
Pyrazinamid a jeho metabolity se většinou vylučují ledvinami. Průměrná doba poločasu eliminace je
kolem 12 hodin. Rovněž se vylučuje do mateřského mléka.
Je možné odstranit pyrazinamid z těla hemodialýzou.

5.3. Neklinické informace o bezpečnosti aplikace

Orální LD30 u krys je 3 g/kg. LD30 u myší po intraperitoneální aplikaci je 705 mg/kg tělesné
hmotnosti. Opakované dávky pyrazinamidu (0,5–1,5 mg/kg) byly velmi dobře snášeny jak myšmi, tak
i krysami. Opakované podání (7 dní) pyrazinamidu vede k hepatotoxicitě při dávkách nad 2,5 g/kg
tělesné hmotnosti.

V in vitro testech (Amesův test) pyrazinamid nebyl mutagenní, ale způsoboval chromozomální
aberace v kulturách lidských lymfocytů. Chromozomální aberace byly zaznamenány u myší, které
dostávaly pyrazinamid v dávkách 5 až 10krát větších než u lidí.

V celoživotním testu u myší a krys, pyrazinamid je podáván ve stravě v koncentracích do 10000 ppm

(kolem 2 g/kg tělesné hmotnosti u myší, tj. 40násobek maximální dávky u lidí, a 0,5 g/kg tělesné
hmotnosti u krys, tj. 10násobek lidské dávky). V těchto testech pyrazinamid nebyl kancerogenní u
krys a myších samců, ale toto nebylo možné posoudit u myších samic z důvodu jejich smrti.

Pyrazinamid (300, 1500, 3000 mg/kg/den, perorálně po dobu 10–30 dní) snižuje hmotnost plodu u myší,
prodlužuje gestaci a zvyšuje fetální resorpci. Ve vysokých dávkách (100 a 500 mg/kg; p.o.), pyrazinamid je
toxický pro plody u krys. Teratogenita nebyla zaznamenána. Toxické účinky na reprodukci a fetální vývoj
jsou vyšší, pokud se pyrazinamid užívá v kombinaci s dalšími léčivými přípravky.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1. Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob
Předželatinovaný škrob
Sodná sůl glykolátu škrobu, typ A
Mastek
Magnesium stearát
Laurylsulfát sodný

6.2. Nekompatibility

Nelze aplikovat.

6.3. Doba použitelnosti

let

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání léčivého přípravku

Uchovávejte při teplotě do 25 C.
Uchovávejte v původním balení, aby přípravek byl chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5. Druh a obsah balení

100 tablet v hnědé skleněné lahvičce s hliníkovým víkem, v krabičce.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci

Neexistují žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Záhřeb


8. ČÍSLO(A) REGISTRACE

HR-H-

9. DATUM PRVNÍHO SCHVÁLENÍ/DATUM PRODLOUŽENÍ SCHVÁLENÍ

Datum prvního schválení: 11. května 1994.
Datum posledního prodloužení povolení: 28. října 2017.



10. DATUM REVIZE

26.04.2021.

Razítko: HALMED
26.04.Povoleno