VINORELBINE ACCORD - souhrn údajů a příbalový leták

sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Vinorelbine Accord 20 mg měkké tobolky
Vinorelbine Accord 30 mg měkké tobolky
Vinorelbine Accord 80 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

20 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbin-ditartarát odpovídající 20 mg vinorelbinu.
30 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbin-ditartarát odpovídající 30 mg vinorelbinu.
80 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje vinorelbin-ditartarát odpovídající 80 mg vinorelbinu.


Pomocné látky se známým účinkem
20 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje 8,03 mg sorbitolu (jako tekutý částečně dehydratovaný sorbitol)
a 2,89 mg ethanolu.
30 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje 13,65 mg sorbitolu (jako tekutý částečně dehydratovaný
sorbitol) a 4,35 mg ethanolu.
80 mg: Jedna měkká tobolka obsahuje 24,09 mg sorbitolu (jako tekutý částečně dehydratovaný
sorbitol) a 11,56 mg ethanolu.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka

20 mg
Světle hnědá neprůhledná měkká želatinová tobolka oválného tvaru (9,3 mm x 6,7 mm), bez
povrchových defektů, s černým potiskem „JJ1“ obsahující čirou bezbarvou tekutinu.

30 mg
Růžová neprůhledná měkká želatinová tobolka podlouhlého tvaru (15 mm x 6,2 mm), bez
povrchových defektů, s černým potiskem „JJ2“ obsahující čirou bezbarvou tekutinu.

80 mg
Světle žlutá neprůhledná měkká želatinová tobolka podlouhlého tvaru (20,5 mm x 8 mm), bez
povrchových defektů, s černým potiskem „JJ3“ obsahující čirou bezbarvou tekutinu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Vinorelbine Accord je indikován u dospělých pacientů:

- k léčbě pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic v monoterapii nebo v kombinaci s jinou
chemoterapií.
- jako adjuvantní léčba nemalobuněčného karcinomu plic v kombinaci s chemoterapií na bázi
platiny.
- k léčbě pokročilého karcinomu prsu v monoterapii nebo v kombinaci s jinými léky.

4.2 Dávkování a způsob podání

Použití měkkých tobolek je třeba zvážit v případech, kdy intravenózní podání vinorelbinu není možné
(viz bod 4.4).

Dávkování
Dospělí
Při monoterapii je doporučená léčba:

První tři podání
60 mg/m² plochy povrchu těla (BSA), podávejte jedenkrát týdně

Následující podávání
Po třetím podání se doporučuje zvýšit dávku vinorelbinu na 80 mg/m² jedenkrát týdně, s výjimkou
pacientů, u kterých poklesl počet neutrofilů jednou pod hodnotu 500/mm3 nebo vícekrát mezi hodnoty
500 a 1 000/mm3 během prvních tří podání dávky 60 mg/m².

Počet neutrofilů během
prvních tří podání mg/m2 týdně
Neutrofily
>1 Neutrofily
≥500 and <1 (1 případ)
Neutrofily
≥500 and <1 (2 případy)
Neutrofily
čtvrtého podání
80 80 60
Úprava dávky
Je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm3 nebo je více než jednou mezi 500 a 1 000/mm3, má být
jakékoli plánované podání dávky 80 mg/m² odloženo až do návratu k normě a dávka má být během
následujících tří podání snížena z 80 na 60 mg/m² týdně.

Počet neutrofilů po
čtvrtém podání 80 mg/mtýdně
Neutrofily
>1 Neutrofily
≥500 and <1 (1 případ)
Neutrofily
≥500 and <1 (2 případy)
Neutrofily
dalšího podání

80
Jestliže počet neutrofilů neklesl pod 500/mm3 nebo nebyl více než jednou mezi 500 a 1 000/mmběhem tří podání dávky 60 mg/m2, je možné podle dříve definovaných pravidel pro první tři podání
znovu vrátit dávku ze 60 na 80 mg/m2 týdně.

U kombinované léčby bude dávka a rozpis upravena podle protokolu léčby
Na základě klinických studií bylo prokázáno, že perorálně podaná dávka 80 mg/m2 odpovídá
intravenózní dávce 30 mg/m2 a 60 mg/m2 intravenózní dávce 25 mg/m2.
To bylo základem pro kombinované režimy, při kterých se pro zlepšení pacientova pohodlí střídá
intravenózní a perorální forma podání.

Aby se pro správnou dávku zvolila vhodná kombinace, jsou k dispozici tobolky různých sil (20 mg, mg, 80 mg).

Následující tabulka uvádí dávku požadovanou pro příslušný rozsah plochy povrchu těla (BSA).






60 mg/m2 80 mg/mBSA (m2) Dávka (mg) Dávka (mg)
0,95 až 1,1,05 až 1,1,15 až 1,1,25 až 1,1,35 až 1,1,45 až 1,1,55 až 1,1,65 až 1,1,75 až 1,1,85 až 1,≥ 1,
Způsob podání
Přípravek Vinorelbine musí být podáván pouze pororálně.
Tobolky přípravku Vinorelbine Accord se musí polykat celé a musí se zapít vodou bez žvýkání,
vysávání obsahu či rozpouštění, protože tekutina uvnitř je dráždivá a při kontaktu s kůží, očima nebo
sliznicí může působit škodlivě.
Doporučuje se užívat tobolky během jídla.

Starší pacienti
Klinické zkušenosti nezaznamenaly žádné podstatné rozdíly u starších pacientů, pokud jde o odezvu,
ačkoliv u některých starších pacientů nelze vyloučit vyšší citlivost. Věk nemění farmakokinetické
vlastnosti vinorelbinu (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyla stanovena a podání se tedy nedoporučuje (viz bod 5.1).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN, ALT a/nebo AST mezi 1,5 a
2,5 x ULN) lze přípravek Vinorelbine Accord podávat ve standardní dávce 60 mg/m² týdně.

U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN bez ohledu na
hladinu ALT a AST) je třeba přípravek Vinorelbine Accord podávat v dávce 50 mg/m² týdně.

Podání přípravku Vinorelbine Accord se pacientům s těžkou poruchou funkce jater nedoporučuje,
protože u této populace nejsou k dispozici údaje pro stanovení farmakokinetiky, účinnosti a
bezpečnosti (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha funkce ledvin
S ohledem na nevýznamné vylučování ledvinami neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro snížení
dávky přípravku Vinorelbine Accord u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2).

Při zacházení s přípravkem Vinorelbin Accord je třeba dodržovat zvláštní pokyny (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

- Známá hypersenzitivita na léčivou látku, ostatní vinka alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.- Nemoci podstatně ovlivňující vstřebávání přípravku
Celková dávka nesmí nikdy překročit 120 mg týdně při dávce 60 mg/m2 a 160 mg týdně při
dávce 80 mg/m2, a to ani u pacientů s BSA ≥ 2 m2.
- Předchozí významná chirurgická resekce žaludku nebo tenkého střeva
- Počet neutrofilů < 1 500/mm³ nebo těžká infekce v současnosti nebo v nedávné době (během týdnů)
- Počet trombocytů < 100 000/mm³
- Kojení (viz bod 4.6)
- Pacienti vyžadující dlouhodobou terapii kyslíkem
- V kombinaci s vakcínou proti žluté zimnici (viz bod 4.5)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění
Vinorelbin má předepisovat lékař se zkušenostmi s používáním chemoterapie a se zařízením pro
monitorování cytotoxických léčiv.

Jestliže pacient neúmyslně tobolku rozžvýká nebo vysaje její obsah, tekutina působí dráždivě.
Je třeba přistoupit k vyplachování úst vodou nebo v ideálním případě fyziologickým roztokem.

Jestliže je tobolka rozříznutá či poškozená, její tekutý obsah působí dráždivě, a proto může při
kontaktu s kůží, sliznicí anebo s očima způsobit jejich poškození. Poškozené tobolky se nesmí polykat
a musí být vráceny do lékárny nebo lékaři ke správné likvidaci. Jestliže dojde k jakémukoli kontaktu
s obsahem, okamžitě toto místo důkladně omyjte vodou nebo v ideálním případě fyziologickým
roztokem.

V případě, že během několika hodin po podání přípravku dojde ke zvracení, nikdy dávku neopakujte.
Výskyt zvracení lze zmírnit podpůrnou léčbou (jako je metoklopramid nebo antagonisté 5HT3, např.
ondansetron nebo granisetron) (viz bod 4.5).

Měkká tobolka vinorelbinu je spojena s vyšším výskytem nauzey/zvracení než intravenózní léková
forma.
Doporučuje se primární profylaxe antiemetiky a podání tobolek s jídlem, protože se prokázalo, že se
sníží výskyt nauzey a zvracení (viz bod 4.2).

Pacienti, kteří dostávají souběžně morfinová nebo opioidní analgetika: doporučuje se podání laxativ a
pečlivé sledování mobility střev. Předepisování laxativ může být vhodné u pacientů s předchozí
anamnézou zácpy.

Množství alkoholu v jedné měkké tobolce přípravku Vinorelbine Accord 20 mg odpovídá méně než ml piva a 1 ml vína.
Množství alkoholu v jedné měkké tobolce přípravku Vinorelbine Accord 30 mg odpovídá méně než ml piva a 1 ml vína.
Množství alkoholu v jedné měkké tobolce přípravku Vinorelbine Accord 80 mg odpovídá méně než ml piva a 1 ml vína.
Malé množství alkoholu v tomto léku nebude mít žádné znatelné účinky.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

20 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 8,03 mg sorbitolu (jako tekutý částečně dehydratovaný
sorbitol) v jedné měkké tobolce.
30 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 13,65 mg sorbitolu (jako tekutý částečně dehydratovaný
sorbitol) v jedné měkké tobolce..
80 mg: Tento léčivý přípravek obsahuje 24,09 mg sorbitolu (jako tekutý částečně dehydratovaný
sorbitol) v jedné měkké tobolce..

Během léčení je nutné provádět podrobná hematologická vyšetřování (určení hladiny hemoglobinu a
leukocytů, neutrofilů a trombocytů v den každého nového podání přípravku).

Dávkování má být stanoveno podle hematologického stavu pacienta:
- Je-li počet neutrofilů nižší než 1 500/mm3 a/nebo počet trombocytů nižší než 100 000/mm3, má
být léčba odložena až do návratu k normě.
- Zvýšení dávky z 60 na 80 mg/m2 týdně po třetím podání viz bod 4.2.
- Podání dávky 80 mg/m², je-li počet neutrofilů nižší než 500/mm3 nebo více než jednou je mezi
500 a 1 000/mm3, má být nejen odloženo až do návratu k normě, ale dávka má být navíc snížena
na 60 mg/m² týdně. Dávku je možné znovu postupně zvýšit z 60 na 80 mg/m2 týdně (viz bod
4.2).

Během klinických hodnocení, kdy léčba začala dávkou 80 mg/m2, se u několika pacientů objevily
nadměrné neutropenické komplikace, a to včetně pacientů v celkově špatném stavu. Proto se
doporučuje zahájit léčbu dávkou 60 mg/m2 a postupně ji zvýšit na 80 mg/m2, je-li dávka dobře snášena
(viz bod 4.2).

Objeví-li se u pacientů známky nebo příznaky naznačující infekci, musí být urychleně vyšetřeni.

Zvláštní opatření pro použití

Zvláštní opatrnosti je třeba dbát při předepisování pacientům
- s anamnézou ischemické choroby srdeční (viz bod 4.8),
- se špatným výkonnostním stavem.

Vinorelbin se nemá podávat souběžně s radioterapií, jestliže léčebné pole zahrnuje i játra.

Kombinace tohoto přípravku a očkovací látky proti žluté zimnici je specificky kontraindikovaná,
nedoporučuje se ho podávat ani s jinými živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.3).

Je třeba opatrnosti při kombinování vinorelbinu a silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 (viz bod
4.5) a jeho kombinace s fenytoinem (stejně jako všechny cytotoxické látky) a itrakonazolem (stejně
všechny vinka alkaloidy) se nedoporučuje.

Perorální vinorelbin byl studován u pacientů s poruchou funkce jater při následujících
dávkováních:
- 60 mg/m² u 7 pacientů s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo AST
od 1,5 do 2,5 x ULN);
- 50 mg/m² u 6 pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin mezi 1,5 a 3 x ULN, bez
ohledu na hladinu ALT a AST).

Při sledovaných dávkováních nedošlo u těchto pacientů ke změně bezpečnosti a farmakokinetických
vlastností vinorelbinu.

Perorální vinorelbin nebyl studován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich jeho
použití nedoporučuje (viz body 4.2 a 5.2).

S ohledem na nízkou úroveň renální exkrece neexistuje farmakokinetické odůvodnění pro
snížení dávky vinorelbinu u pacientů s poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Souběžné používání je kontraindikováno
Vakcína proti žluté zimnici: jako u všech cytotoxických látek kvůli riziku fatálního generalizovaného
vakcinačního onemocnění (viz bod 4.3).

Souběžné používání se nedoporučuje
Oslabené (atenuované) živé vakcíny: (vakcína proti žluté zimnici viz Souběžné používání je
kontraindikováno): jako u všech cytotoxických látek kvůli riziku generalizovaného potenciálně
fatálního vakcinačního onemocnění. Riziko je vyšší u pacientů, jejichž imunita je již oslabena
základním onemocněním. Doporučuje se použít inaktivovanou vakcínu, je-li k dispozici (např.
poliomyelitida) (viz bod 4.4).

Fenytoin: jako u všech cytotoxických přípravků existuje riziko exacerbace konvulzí z důvodu snížení
absorpce fenytoinu v zažívacím traktu kvůli cytotoxickému přípravku, nebo snížení účinnosti
cytotoxického přípravku vzhledem ke zvýšenému jaternímu metabolismu vyvolanému fenytoinem.

Itrakonazol: jako u všech vinka alkaloidů kvůli zvýšené neurotoxicitě vinka alkaloidů v důsledku
snížení jejich jaterního metabolismu.

Souběžné užívání, které je třeba zvážit
Cisplatina: Neexistuje žádná vzájemná farmakokinetická interakce při kombinaci vinorelbinu
s cisplatinou v průběhu několika léčebných cyklů. Nicméně výskyt granulocytopenie související
s podáním vinorelbinu v kombinaci s cisplatinou byl ale vyšší, než v případě podání samotného
vinorelbinu.

Mitomycin C: zvyšuje se riziko bronchospasmu a dušnosti, ve vzácných případech byla pozorována
intersticiální pneumonitida.

Cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Jelikož vinka alkaloidy jsou známé jako substrát pro P-glykoprotein a s ohledem na absenci
konkrétní studie je nutné postupovat opatrně při kombinaci vinorelbinu se silnými modulátory tohoto
membránového transportéru.

Kombinace vinorelbinu s jinými přípravky se známým toxickým účinkem na kostní dřeň
pravděpodobně povede k exacerbaci myelosupresivních nežádoucích účinků.

Při kombinaci vinorelbinu s několika jinými chemoterapeutiky (paklitaxel, docetaxel, kapecitabin a
perorální cyklofosfamid) nebyly pozorovány žádné klinicky významné farmakokinetické interakce.

Jelikož se na metabolismu vinorelbinu podílí především CYP 3A4, může kombinace se silnými
inhibitory tohoto izoenzymu (např. azolová antimykotika jako ketokonazol a itrakonazol) zvýšit
koncentraci vinorelbinu v krvi a kombinace se silnými induktory tohoto izoenzymu (např. rifampicin,
fenytoin) může snížit jeho koncentraci v krvi.

Antiemetika, jako například antagonisté 5HT3 (např. ondansetron, granisetron), nemění
farmakokinetické vlastnosti měkkých tobolek vinorelbinu (viz bod 4.4).

Současné podávání vinorelbinu a lapatinibu v jedné klinické studii fáze I naznačilo zvýšenou incidenci
neutropenie stupně ¾. V této studii byla doporučená dávka intravenózní formy vinorelbinu
v třítýdenním schématu 1. den a 8. den 22,5 mg/m2 při kombinaci s lapatinibem v dávce 1 000 mg
podávaným každý den. Tento typ kombinace se musí podávat opatrně.

Antikoagulační léčba: Stejně jako u všech cytotoxických látek má být frekvence sledování INR
(international normalized ratio) zvýšena kvůli možné interakci s perorálními antikoagulancii a zvýšené
variabilitě srážlivosti u pacientů s rakovinou.

Jídlo nemění farmakokinetiku vinorelbinu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
O podávání vinorelbinu těhotným ženám není k dispozici dostatek údajů. Studie na zvířatech
prokázaly embryotoxicitu a teratogenitu (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a
farmakologického účinku léčivého přípravku existuje potenciální riziko embryonálních a fetálních
abnormalit.

Vinorelbin se proto nesmí podávat v těhotenství, ledaže by individuální očekávaný přínos jasně
převažoval nad potenciálními riziky. Pokud během léčby dojde k otěhotnění, je nutno pacientku
informovat o rizicích pro nenarozené dítě a je nutno ji pečlivě sledovat. Má se zvážit možnost
genetického poradenství.

Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 3 měsíců po jejím ukončení používat účinnou
antikoncepci.

Kojení
Není známo, zda je vinorelbin vylučován do lidského mateřského mléka. Vylučování vinorelbinu do
mléka nebylo ve studiích na zvířatech studováno. Riziko pro kojence nelze vyloučit, proto musí být
kojení před zahájením léčby vinorelbinem ukončeno (viz bod 4.3).

Fertilita
Muži léčení vinorelbinem nemají během léčby a alespoň 3 měsíce po jejím ukončení počít dítě. S
ohledem na možnost ireverzibilní infertility v důsledku léčby vinorelbinem má být před zahájením
léčby doporučena konzervace spermatu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků na schopnost řídit a obsluhovat stroje, ale na základě
farmakodynamického profilu vinorelbin tuto schopnost neovlivňuje. Přesto je u pacientů léčených
vinorelbinem nutná opatrnost s ohledem na některé nežádoucí účinky přípravku: viz bod 4.8.

4.8 Nežádoucí účinky

Celková pozorovaná četnost nežádoucích účinků byla stanovena na základě klinických studiích u
316 pacientů (132 pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic a 184 pacientů s karcinomem
prsu), kteří dostávali doporučené dávky vinorelbinu (první tři podané dávky po 60 mg/m² týdně,
následované dávkou 80 mg/m² týdně).

Pozorované nežádoucí účinky jsou uvedeny níže a řazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti.

Další nežádoucí účinky získané ze zkušeností po uvedení přípravku na trh byly doplněny podle
klasifikace MedDRA a jejich četnost byla stanovena jako „není známo“.

Nežádoucí účinky byly popsány za použití společných kritérií toxicity NCI (národní institut pro
rakovinu)
Velmi časté ≥1/10
Časté ≥1/100, <1/10
Méně časté ≥1/1,000, <1/100
Vzácné ≥1/10,000, <1/1,000
Velmi vzácné <1/10,000
Není známo z dostupných údajů nelze určit

Nežádoucí účinky hlášené po podání měkkých tobolek vinorelbinu

Zkušenosti před uvedením přípravku na trh:
Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky přípravku jsou útlum kostní dřeně s neutropenií, anémií a
trombocytopenií, gastrointestinální toxicita s nauzeou, zvracením, průjmem, stomatitidou a zácpou.
Velmi často byla také hlášena únava a horečka.

Zkušenosti po uvedení přípravku na trh:
Měkké tobolky vinorelbinu se používají jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými
chemoterapeutiky, jako je cisplatina nebo kapecitabin.
Mezi třídy orgánových systémů nejčastěji zasažené nežádoucími účinky na základě zkušeností po
uvedení na trh patří: „Poruchy krve a lymfatického systému“, „Gastrointestinální poruchy“ a „Celkové
poruchy a reakce v místě aplikace“. Tyto informace odpovídají zkušenostem před uvedením přípravku
na trh.

Infekce a infestace
Velmi časté: Bakteriální, virové nebo mykotické infekce bez neutropenie na různých
místech G1-4: 12,7 %; G3-4: 4,4 %.
Časté: Bakteriální, virové a mykotické infekce vyplývající z útlumu kostní dřeně
a/nebo poškození imunitního systému (neutropenické infekce) jsou obvykle za
použití vhodné léčby reverzibilní.
Neutropenická infekce G3-4: 3,5 %
Není známo: Neutropenická sepse
Komplikovaná septikemie, někdy fatální
Závažná sepse někdy spojená s orgánovým selháním
Septikemie

Poruchy krve a lymfatického systému
Velmi časté: Útlum kostní dřeně vedoucí zejména k neutropenii G1-4: 71,5 %; G3: 21,8 %;
G 4: 25,9 %, je reverzibilní a je limitujícím faktorem podávané dávky.
Leukopenie G1-4: 70,6 %; G3: 24,7 %; G4: 6 %
Anémie G1-4: 67,4 %; G3-4: 3,8 %
Trombocytopenie G1-2: 10,8 %
Časté: G4: Neutropenie související s horečkou vyšší než 38 °C, včetně febrilní
neutropenie: 2,8 %.
Není známo: Trombocytopenie G3-4
Pancytopenie

Endokrinní poruchy
Není známo: Syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH)

Poruchy metabolismu a výživy
Velmi časté: Anorexie G1-2: 34,5 %; G3-4: 4,1 %
Není známo: Těžká hyponatremie

Psychiatrické poruchy
Časté: Insomnie G1-2: 2,8 %

Poruchy nervového systému
Velmi časté: Neurosenzorické poruchy G1-2: 11,1 % byly obecně omezeny na ztrátu
šlachových reflexů a zřídka byly závažné.
Časté: Neuromotorické poruchy G1-4: 9,2%; G3-4: 1,3 %
Bolest hlavy: G1-4: 4,1 %, G3-4: 0,6 %
Závratě: G1-4: 6 %; G3-4: 0,6 %
Poruchy chuti: G1-2: 3,8 %
Méně časté: Ataxie 3. stupně: 0,3 %
Není známo: Syndrom reverzibilní posteriorní encefalopatie

Poruchy oka
Časté: Postižení zraku G1-2: 1,3 %

Srdeční poruchy
Méně časté: Srdeční selhání a srdeční dysrytmie
Není známo: Infarkt myokardu u pacientů s anamnézou srdečních obtíží nebo s rizikovými
faktory pro onemocnění srdce.

Cévní poruchy
Časté: Arteriální hypertenze G1-4: 2,5 %; G3-4: 0,3 %;
Arteriální hypotenze G1-4: 2,2 %; G3-4: 0,6 %

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Časté: Dyspnoe G1-4: 2,8 %; G3-4: 0,3 %
Kašel: G1-2: 2,8 %
Není známo: Plicní embolie

Gastrointestinální poruchy
Velmi časté: Nauzea: G1-4: 74,7 %; G3-4: 7,3 %;
Zvracení G1-4: 54,7 %; G 3-4: 6,3 %; podpůrná léčba například antagonisty 5HT(ondansetron) může snížit výskyt nauzey a zvracení (viz bod 4.4).
Průjem G1-4: 49,7 %; G3-4: 5,7 %;
Stomatitida G1-4:10,4 %; G3-4: 0,9 %,
Bolest břicha: G1-4: 14,2 %
Zácpa G1-4: 19 %; G3-4: 0,9 %. Předepsání laxativ může být vhodné u pacientů s
anamnézou zácpy a/nebo pacientů, kteří jsou současně dostávají opioidní
analgetika (viz bod 4.4).
Žaludeční poruchy: G1-4: 11,7 %
Časté: Ezofagitida G1-3: 3,8 %; G3: 0,3 %
Dysfagie: G1-2: 2,3 %
Méně časté: Paralytický ileus G3-4: 0,9 % [výjimečně může být fatální], v léčbě lze
pokračovat po obnovení běžné peristaltiky.
Není známo: Gastrointestinální krvácení

Poruchy jater a žlučových cest
Časté: Jaterní poruchy: G1-2: 1,3 %
Není známo: Přechodné zvýšení funkčních jaterních testů G1-
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Velmi časté: Může se objevit obvykle mírná alopecie G1-2: 29,4 %
Časté: Kožní reakce G1-2: 5,7 %

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Časté: Artralgie včetně bolesti čelisti
Myalgie G 1-4: 7 %, G3-4: 0,3 %

Poruchy ledvin a močových cest
Časté: Dysurie G1-2: 1,6 %
Jiné urogenitální poruchy G1-2: 1,9 %

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Velmi časté: Únava/malátnost G1-4: 36,7 %; G3-4: 8,5 %;
Horečka G 1-4: 13,0 %, G3-4: 12,1 %
Časté: Bolest, včetně bolesti v místě nádoru G 1-4: 3,8 %, G3-4: 0,6 %.
Zimnice: G1-2: 3,8 %

Vyšetření
Velmi časté: Snížení tělesné hmotnosti G1-4: 25 %, G3-4: 0,3 %
Časté: Zvýšení tělesné hmotnosti G1-2: 1,3 %


U intravenózní formy vinorelbinu byly hlášeny tyto další nežádoucí účinky: systémové alergické
reakce, závažné parestezie, slabost dolních končetin, poruchy srdečního rytmu, zrudnutí, periferní
chlad, kolaps, angina pectoris, bronchospasmus, intersticiální pneumopatie, pankreatitida, syndrom
palmoplantární erytrodysestezie, syndrom akutní dechové tísně.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Symptomy
Předávkování může mít za následek hypoplazii kostní dřeně, někdy spojenou s infekcí, horečkou,
paralytickým ileem a jaterními poruchami.

Léčba
Obecná podpůrná opatření společně s aplikací krevní transfuze a léčbou širokospektrálními antibiotiky
mají být zahájeny, pokud jsou považovány lékařem za nezbytné. Není známo žádné antidotum
vinorelbinu.

Doporučuje se podrobně sledovat funkce jater.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, vinka alkaloidy a analoga
ATC kód: L01CA
Mechanismus účinku
Vinorelbin je cytostatikum ze skupiny vinka alkaloidů, ale na rozdíl od všech ostatních vinka
alkaloidů byla u vinorelbinu modifikována struktura jeho katarantinové frakce. Ta působí na
molekulární úrovni na dynamickou rovnováhu tubulinu v mikrotubulárním ústrojí buňky. Inhibuje
polymerizaci tubulinu a přednostně se váže na mitotické mikrotubuly, přičemž na axonální
mikrotubuly působí až při dosažení vysoké koncentrace. Navození spiralizace tubulinu je nižší než u
vinkristinu.

Vinorelbin blokuje mitózu ve fázi G2-M, způsobuje usmrcení buňky v interfázi nebo ve fázi
následující mitózy.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost vinorelbinu u dětských pacientů nebyla stanovena. Klinické údaje ze dvou
studií fáze II s využitím i.v. vinorelbinu u 33 a 46 pediatrických pacientů s rekurentními solidními
nádory, včetně rabdomyosarkomu, jiného sarkomu měkké tkáně, Ewingova sarkomu, liposarkomu,
synoviálního sarkomu, fibrosarkomu, rakoviny centrálního nervového systému, osteosarkomu,
neuroblastomu při dávkách 30 až 33,75 mg/m² první a osmý den každé 3 týdny nebo jednou týdně po
dobu 6 týdnů každých 8 týdnů neukazují na žádnou významnou klinickou účinnost. Profil toxicity byl
podobný profilu u dospělých pacientů (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametry vinorelbinu byly hodnoceny v krvi.

Absorpce
Po perorálním podání je vinorelbin rychle absorbován. Po podání dávky 80 mg/m2 je Tmax dosaženo za
1,5 až 3 hodiny při maximální koncentraci v krvi (Cmax) přibližně 130 ng/ml.
Absolutní biologická dostupnost je přibližně 40% a současný příjem potravy neovlivňuje expozici
vinorelbinu.

Perorálně podaný vinorelbin v dávce 60 a 80 mg/m2 vede k expozici v krvi, která je srovnatelná s i.v.
podáním vinorelbinu v dávce 25 respektive 30 mg/m2.

Expozice vinorelbinu v krvi se zvyšuje poměrně s dávkou až do hodnoty 100 mg/m2.
Interindividuální variabilita expozice je podobná při i.v. i perorálním podání.

Distribuce
Distribuční objem v ustáleném stavu je velký, v průměru 21,2 l/kg (rozsah: 7,5 ‒ 39,7 l/kg), což
ukazuje na rozsáhlou distribuci v tkáních.
Vazba na plazmatické bílkoviny je nízká (13,5%), vinorelbin se silně váže na krvinky, zvláště pak na
trombocyty (78 %).

V plicích dochází ke značnému vychytávání vinorelbinu, což bylo zjištěno při chirurgické biopsii plic,
která ukázala koncentraci až 300krát vyšší než v séru. Vinorelbin nebyl zjištěn v centrálním nervovém
systému.

Biotransformace
Všechny metabolity vinorelbinu vytváří izoforma CYP 3A4 cytochromů P450, s výjimkou 4-O-
diacetylvinorelbinu, který je pravděpodobně tvořen karboxylesterázami. 4-O-diacetylvinorelbin je
jediná aktivní metabolit a hlavní metabolit pozorovaný v krvi.
Nejsou zjištěny konjugáty sulfátu ani glukuronidu.

Eliminace
Průměrný eliminační poločas vinorelbinu je asi 40 hodin. Krevní clearance je vysoká a blíží se průtoku
krve v játrech, a činí 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32-1,26 l/h/kg).

Renální eliminace je nízká (< 5 % podané dávky) a zahrnuje většinou mateřskou sloučeninu.
Hlavním způsobem eliminace je biliární exkrece, a to v případě jak nezměněného vinorelbinu, který je
hlavní získanou sloučeninou, tak i jeho metabolitů.

Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin a jater:
Účinky renální dysfunkce na farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nebyly studovány. S ohledem na
nízkou úroveň eliminace ledvinami však v případě poruchy funkce ledvin není indikováno snížení
dávky vinorelbinu.

Farmakokinetické vlastnosti perorálně podaného vinorelbinu se nezměnily po podání dávky 60 mg/m²
pacientům s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin < 1,5 x ULN a ALT a/nebo AST od 1,5 do 2,5 x
ULN) a 50 mg/m² pacientům se středně těžkou poruchou funkce jater (bilirubin od 1,5 do 3 x ULN,
bez ohledu na hladinu ALT a AST).

Bezpečnost a farmakokinetika vinorelbinu se u testovaných dávek u těchto pacientů nezměnila.

Nejsou k dispozici údaje pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater, takže se u nich použití
vinorelbinu nedoporučuje (viz body 4.2, 4.4).

Starší pacienti
Studie s perorálním vinorelbinem u starších pacientů (≥70 let) s NSCLC prokázala, že
farmakokinetické vlastnosti vinorelbinu nejsou věkem ovlivněny. Jelikož organismus starších pacientů
je křehký, má se u této skupiny postupovat při zvyšování dávky vinorelbinu ve formě měkkých
tobolek opatrně (viz bod 4.2).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy
Mezi expozicí v krvi a úbytkem leukocytů nebo PMN (polymorfonukleárních leukocytů) byla
prokázána úzká souvislost.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenní a onkogenní účinky
Vinorelbin způsobil poškození chromozomů, ale při Amesově testu nebyl mutagenní.
Spiralizace způsobená vinorelbinem může při mitóze vést k chybné distribuci chromozomů. Ve
studiích na zvířatech při i.v. podání vinorelbin způsobil aneuplodii a polypoidii. Předpokládá se, že
vinorelbin může vést u člověka k mutagenním účinkům (aneuploidie).
Výsledky studií kancerogenních účinků při i.v. podávání vinorelbinu jedenkrát za dva týdny, aby se
zabránilo toxicitě, byly negativní.

Reprodukční toxicita
Reprodukční studie na zvířatech prokázaly, že vinorelbin má embryonální/fetální toxicitu, která vede k
teratogenním účinkům. Nebyly pozorovány žádné účinky u potkanů, kteří dostávali dávku 0,26 mg/kg
každé 3 dny. Po i.v. dávce 1,0 mg/kg každé 3 dny před a po porodu u potkanů byl snížený hmotnostní
přírůstek mláďat až do 7 týdnů po narození.

Farmakologická bezpečnost
U psů, kteří dostávali vinorelbin v maximální tolerované dávce 0,75 mg/kg, nebyly zjištěny žádné
hemodynamické účinky; byla pozorována jen menší, nevýznamná porucha repolarizace, stejně jako u
ostatních testovaných vinka alkaloidů.

U primátů, kteří dostávali opakované dávky vinorelbinu 2 mg/kg po dobu 39 týdnů, nebyl pozorován
žádný vliv na kardiovaskulární systém.

Akutní toxicita u zvířat
Známky předávkování u zvířat zahrnují ztrátu srsti, abnormální chování (prostrace, ospalost), plicní
léze, ztrátu tělesné hmotnosti a útlum kostní dřeně s různou závažností.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky:
Makrogol
Glycerol
Bezvodý ethanol
Čištěná voda

Tobolka:
Želatina
Glycerol
Tekutý částečně dehydratovaný sorbitol (E 420)
Oxid titaničitý (E 171)
Žlutý oxid železitý (E 172) [pouze pro 20 mg a 80 mg]
Červený oxid železitý (E 172) [pouze pro 30 mg]

Potiskový inkoust:
Šelak (E 904),
Černý oxid železitý (E 172)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)
Propylenglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ‒ 8 °C).

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVdC//Al blistry obsahující 1, 2, 3 nebo 4 měkké tobolky.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 02-677, Varšava
Polsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Vinorelbine Accord 20 mg měkké tobolky: 44/127/21-C
Vinorelbine Accord 30 mg měkké tobolky: 44/128/21-C
Vinorelbine Accord 80 mg měkké tobolky: 44/129/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU

6. 4.