sp.zn. sukls273750/2019 a sukls


SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Advantan krém
Advantan mastný krém
mg/g
krém


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram krému obsahuje methylprednisoloni aceponas 1 mg (0,1 %)
Pomocné látky se známým účinkem: cetylstearylalkohol, butylhydroxytoluen (jen Advantan krém)
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Krém

Advantan krém: bílý neprůhledný krém
Advantan mastný krém: bílý až žlutý neprůhledný mastný krém


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Endogenní ekzém (atopická dermatitida, neurodermatitida), kontaktní ekzém, degenerativní ekzém,
dyshidrotický ekzém, numulární ekzém, neklasifikovatelný ekzém, ekzém u dětí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Advantan je určen k lokální aplikaci, na postiženou oblast se nanáší jednou denně v tenké vrstvě. Po
nanesení má být krém/mastný krém jemně vetřen do pokožky.
Jestliže při používání přípravku Advantan krém dochází k nadměrnému vysušování kůže, je třeba
změnit přípravek a začít používat formu s vyšším obsahem tuku (Advantan mastný krém).

U dospělých nemá obecně doba léčby přesáhnout 12 týdnů.

Pediatrická populace
U dětí ve věku do 4 měsíců nebyla bezpečnost přípravku Advantan stanovena. Úprava dávkování není
při použití přípravku Advantan u dětí potřeba. Obecně doba použití u dětí nemá přesáhnout 4 týdny.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Při tuberkulózních nebo syfilitických procesech v léčené oblasti, virových onemocněních (např.
varicela, herpes zoster), rosacee, periorální dermatitidě, vředech, acne vulgaris, atrofických kožních
onemocněních a postvakcinačních reakcích kůže v oblasti, která má být léčena.
Bakteriální a mykotická kožní onemocnění.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Glukokortikoidy se musí používat v co nejnižší dávce, zejména u dětí, a to pouze po dobu nezbytně
nutnou k dosažení a udržení požadovaného léčebného účinku.

Cílená léčba je navíc nezbytná při kožních onemocněních s bakteriální infekcí a/nebo při mykotických
onemocněních.

Lokální kožní infekce může být glukokortikoidy zesílena.

Advantan je třeba nanášet opatrně, aby se zabránilo jeho kontaktu s očima, hlubokými otevřenými
ranami a sliznicí.

U zdravých dospělých dobrovolníků bylo po okluzivní aplikaci Advantanu krému na 60 % kožního
povrchu po dobu 22 hodin pozorováno snížení plasmatické hladiny kortisolu a ovlivnění cirkadiánního
rytmu. Vyšší dávky lokálních kortikosteroidů aplikované na velké plochy těla nebo jejich dlouhodobé
používání, zvláště při použití okluze, výrazně zvyšuje riziko nežádoucích účinků. Je třeba vyvarovat se
okluzní léčby, pokud není indikována. Je nutné si uvědomit, že plenky stejně jako intertriginózní
oblasti mohou mít okluzivní účinek.

Při léčbě velké plochy kůže je třeba léčbu zkrátit na co nejkratší dobu, protože není možné zcela
vyloučit absorpci nebo systémový účinek.
Stejně jako v případě jiných glukokortikoidů může neprofesionální použití vést k maskování
klinických symptomů.

Jak je známo ze systémového použití kortikoidů, také při lokálním podání kortikoidů se může
vyvinout glaukom (např. po aplikaci vyšších dávek, aplikaci na rozsáhlé plochy po delší dobu, při
použití okluzivních technik nebo po aplikaci na kůži kolem očí).

Dvě pomocné látky obsažené v přípravku Advantan krém (cetylstearylalkohol a butylhydroxytoluen)
mohou způsobit lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu). Butylhydroxytoluen může způsobit
i podráždění očí a sliznic.

Porucha zraku
U systémového i lokálního použití kortikosteroidů může být hlášena porucha zraku. Pokud se u
pacienta objeví symptomy, jako je rozmazané vidění nebo jiné poruchy zraku, má být zváženo
odeslání pacienta k očnímu lékaři za účelem vyšetření možných příčin, mezi které patří katarakta,
glaukom nebo vzácná onemocnění, např. centrální serózní chorioretinopatie (CSCR), která byla
hlášena po systémovém i lokálním podání kortikosteroidů.

Pomocná látka (tvrdý tuk) v přípravku Advantan krém může snížit účinnost latexových výrobků, jako
jsou kondomy a pesary.

Advantan krém obsahuje 1,0 g benzylalkoholu ve 100 g. Benzylalkohol může vyvolat alergické reakce
a/nebo mírné místní podráždění.

Některé pomocné látky v přípravku Advantan mastný krém (např. tekutý parafin, bílý vosk, bílá
vazelína) mohou snížit účinnost latexových výrobků, jako jsou kondomy a pesary.

Pediatrická populace

U dětí nemá být Advantan používán s okluzí. Je nutné si uvědomit, že plenky mohou mít okluzivní
účinek.

Při použití přípravku u dětí od 4 měsíců do 3 let je třeba pečlivě zvážit přínos a riziko léčby.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Žádné interakce nejsou doposud známé.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Žádné údaje o vlivu methylprednisolon-aceponátu na fertilitu nejsou dostupné.

Těhotenství
Nejsou žádné adekvátní údaje o použití Advantanu u těhotných žen.

Experimentální studie použití methylprednisolon-aceponátu na zvířatech prokázaly při použití dávek
převyšujících dávky terapeutické embryotoxické a/nebo teratogenní účinky (viz bod 5.3).
Výsledky z několika epidemiologických studií naznačují možnost zvýšeného rizika rozštěpů ústní
dutiny u novorozenců žen, které byly léčeny systémovými glukokortikoidy během prvního trimestru
těhotenství.

Obecně se topické přípravky obsahující kortikoidy nemají v prvním trimestru těhotenství používat.
Zvláště je třeba se v těhotenství a kojení vyvarovat léčbě velkých ploch, dlouhodobému nebo
okluzivnímu použití.

Kojení
U potkanů se ukázalo, že se mlékem methylprednisolon-aceponát na novorozená mláďata prakticky
nepřenáší. Ale není známo, zda se methylprednisolon-aceponát vylučuje do lidského mateřského
mléka, jelikož systémově podávané kortikosteroidy se do mateřského mléka vylučují. Není známo,
zda může mít lokální podání přípravku Advantan za následek dostatečnou systémovou absorpci
methylprednisolon-aceponátu, aby způsobil detekovatelné množství v mateřském mléce. Proto je třeba
opatrnosti při podávání Advantanu kojícím ženám.

Kojící matky nemají být léčeny v oblasti prsů. Během kojení je třeba se vyvarovat léčbě velkých
ploch, dlouhodobému použití nebo okluzivnímu obvazu (viz bod 4.4.).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Advantan nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V klinických studiích nejčastěji pozorované nežádoucí účinky zahrnovaly pálení a svědění v místě
aplikace.

Nežádoucí účinky jsou na základě poolované analýzy dat z klinických studií zařazeny do příslušných
kategorií.
Četnost nežádoucích účinků je definována podle MedDRA úmluvy o četnosti: velmi časté (>1/10),
časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné
(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
• Advantan krém

Třída orgánových
systémů
Časté Méně časté Vzácné Není známo*
(z dostupných
údajů nelze
určit)
Infekce a infestace Mykotické kožní
infekce

Poruchy imunitního
systému
Léková
hypersenzitivita

Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Pyodermie, kožní
fisury,
teleangiektázie,
atrofie kůže
Strie,
periorální
dermatitida,
barevné
změny kůže,
alergické
kožní reakce
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Pálení v místě
aplikace,
svědění v místě
aplikace
Suchost v místě
aplikace, erytém v
místě aplikace,
puchýřky v místě
aplikace,
folikulitida v místě
aplikace, vyrážka v
místě aplikace,
parestezie v místě
aplikace
Celulitida v místě
aplikace, edém v
místě aplikace,
podráždění v místě
aplikace
Hypertrichó-
za
Poruchy oka Rozmazané
vidění(viz
také bod 4.4.)

* Potenciální nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v rámci klinických studií.
• Advantan mastný krém
Třída orgánových
systémů
Časté Méně časté Není známo*
(z dostupných
údajů nelze určit)
Poruchy imunitního
systému
Léková
hypersenzitivita
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Akné Kožní fisury,
teleangiektázie
Atrofie kůže, strie,
periorální
dermatitida,
barevné změny
kůže,
alergické kožní
reakce

Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Pálení v místě
aplikace, folikulitida v
místě aplikace
Svědění v místě
aplikace, bolest v místě
aplikace, puchýřky v
místě aplikace, pustuly v
místě aplikace, erytém v
místě aplikace, papuly
v místě aplikace
Hypertrichóza
Poruchy oka Rozmazané
vidění(viz také
bod 4.4.)


* Potenciální nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v rámci klinických studií.

Vzhledem k absorpci se při použití lokálních přípravků obsahujících kortikoidy mohou objevit
systémové účinky.
K popisu jednotlivých nežádoucích účinků, jejich symptomů a odpovídajících stavů byly použity
nejvhodnější termíny dle názvosloví MedDRA.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Výsledky ze studií akutní toxicity nenaznačují, že by mělo být očekáváno riziko akutní intoxikace po
jednorázovém kožním předávkování (aplikace na velkou plochu za podmínek příznivých pro absorpci)
nebo po náhodném perorálním požití.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy, silně účinné (skupina III), methylprednisolon-
aceponát
ATC kód: DO7AC
Při lokální aplikaci tlumí Advantan zánětlivé a alergické kožní reakce a reakce spojené
s hyperproliferací. To vede ke zmírnění objektivních příznaků (erytém, edém, mokvání) i
subjektivních obtíží (svědění, pálení, bolest).

Je známo, že se methylprednisolon-aceponát váže na intracelulární receptor glukokortikoidů.
Především to však platí o jeho hlavním metabolitu 6alfa-methylprednisolon-17-propionátu, který se
tvoří po rozštěpení esteru v kůži.

Steroidní receptorový komplex se váže na určité oblasti DNA, kde spouští sérii biologických účinků.


Vazba steroidního receptorového komplexu způsobuje indukci syntézy makrokortinu. Makrokortin
inhibuje uvolňování arachidonové kyseliny, a tím i tvorbu mediátorů zánětu jako jsou prostaglandiny a
leukotrieny.

Imunosupresivní účinek glukokortikoidů lze vysvětlit inhibicí syntézy cytokinů a antimitotickým
účinkem, který také není dosud plně znám.

Důsledkem inhibice syntézy prostaglandinů způsobujících vazodilataci nebo důsledkem zesílení
vazokonstrikčního účinku adrenalinu je nakonec vazokonstrikční účinek glukokortikoidů.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Methylprednisolon-aceponát (MPA) proniká z masťového základu přípravku. Koncentrace látky ve
stratum corneum a vrstvách pod ním postupně klesá ve směru zvenčí dovnitř.

Methylprednisolon-aceponát je v epidermis a v dermis hydrolyzován na hlavní metabolit 6alfa-
methylprednisolon-17-propionát, který se váže na kortikoidní receptor pevněji než původní látka -
projev „bioaktivace“ v kůži.

Rychlost a rozsah perkutánní absorbce lokálně podávaného kortikoidu závisí na řadě faktorů:
chemické struktuře sloučeniny, složení pomocných látek, koncentraci látky v přípravku, podmínkách
aplikace (léčená plocha, doba expozice, otevřená nebo okluzní aplikace) a stavu kůže (typ a závažnost
kožního onemocnění, anatomická lokalita, atd.).

U zdravých dobrovolníků byla sledována perkutánní absorpce methylprednisolon-aceponátu z krému,
mastného krému a masti. Perkutánní absorpce po otevřené aplikaci Advantanu masti (2 x 20 g denně)
po dobu 5 dní byla odhadnutá na 0,34 %, což odpovídá kortikoidní zátěži přibližně 2 μg/kg/den.
Perkutánní absorpce po otevřené aplikaci Advantanu mastného krému (2 x 20 g denně) po dobu 8 dní
byla odhadnutá na 0,65 %, což odpovídá kortikoidní zátěži přibližně 4 μg/kg/den. Za okluzivních
podmínek při denní aplikaci 2 x 20 g Advantanu krému po dobu 8 dní byla průměrná perkutánní
absorpce okolo 3%, což odpovídá systémové kortikoidní zátěži okolo 20 μg/kg/den. Perkutánní
absorpce methylprednisolon-aceponátu přes poškozenou kůži odstraněním stratum corneum vyústila
ve výrazně vyšší absorpci (13 – 27 % dávky). U dospělých pacientů s psoriázou a atopických pacientů
byla perkutánní absorpce methylprednisolon-aceponátu z masti okolo 2,5 %. U tří atopických dětí (ve
věku 9-10 let) byla perkutánní absorpce MPA z masti okolo 0,5-2 % a není tudíž ve srovnání s
dospělými vyšší.

Po dosažení systémové cirkulace je produkt primární hydrolýzy MPA, 6alfa-methylprednisolon-propionát, rychle konjugován s glukuronovou kyselinou a tím inaktivován. Metabolity MPA (hlavní
metabolit 6alfa-methylprednisolon-17-propionát-21-glukuronát) jsou primárně vylučovány ledvinami
s poločasem asi 16 hodin. Po intravenózním podání byla látka úplně vyloučena močí a stolicí během dnů. K akumulaci léčivé látky ani jejích metabolitů v organismu nedochází.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích systémové tolerance po opakovaném subkutánním a dermálním podání ukázal MPA akční
profil typického glukokortikoidu. Závěr z těchto výsledků je, že po terapeutickém použití Advantanu
se neočekávají jiné nežádoucí účinky kromě těch, které jsou typické pro glukokortikoidy, a to ani při
extrémních podmínkách, jako je aplikace na velkou plochu povrchu a/nebo při okluzi.

Studie embryotoxicity s Advantanem vedly k výsledkům typickým pro glukokortikoidy, tj.
v příslušném testovacím systému jsou indukovány embryoletální a/nebo teratogenní účinky.
S ohledem na tyto nálezy je třeba věnovat zvláštní pozornost, je-li Advantan předepisován
v těhotenství.


Ani in vitro testy na detekci genových mutací na bakteriálních a savčích buňkách ani in vitro a in vivo
testy na detekci genových a chromozomálních mutací neprokázaly genotoxický potenciál MPA.

Specifické studie tumorigenicity nebyly s MPA prováděny. Znalosti týkající se struktury, mechanismu
farmakologického účinku a výsledky studií systémové tolerance při dlouhodobé aplikaci nenaznačily
žádné zvýšení rizika pro výskyt tumorů. Protože při kožní aplikaci Advantanu za doporučených
podmínek použití se nedosáhne systémově účinné imunosupresivní expozice, neočekává se žádný vliv
na výskyt tumorů.

Při zjišťování lokální tolerance MPA a lékových forem Advantanu na kůži a sliznicích nebyly
zaznamenány jiné nálezy, než lokální nežádoucí účinky známé pro glukokorikoidy.

MPA nevykázal senzitizující potenciál na kůži morčete.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Advantan krém
Decyl-oleát
Glycerol-monostearát
Cetylstearylalkohol
Tvrdý tuk
Glycerol 85%
Makrogol-2000-stearát
Dihydrát dinatrium-edetátu
Benzylalkohol
Nasycené triacylglyceroly se středním a dlouhým řetězcem
Butylhydroxytoluen
Čištěná voda

Advantan mastný krém
Bílý vosk
Tekutý parafin
Složený emulgátor s estery pentaerythritolu
Bílá vazelína
Čištěná voda

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Hliníková tuba s plastovým uzávěrem, krabička.
Obsah tuby: 5, 10, 15, 30, 50, 100 g

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

LEO Pharma A/S, Industriparken 55, DK-2750 Ballerup, Dánsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Advantan krém: 46/512/96-C
Advantan mastný krém: 46/511/96-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 4. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 16.11.

10. DATUM REVIZE TEXTU

20. 11.