Atorvastatin mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA
Mechanismus účinku
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje
přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě
(VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z
VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.


Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně
biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím
urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Farmakodynamické účinky
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a
triacylglycerolů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1.
Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními
formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním
diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů,
z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení
LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt
intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí
pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během
angiografie u pacientů s ICHS.V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém,
kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve
skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné
(p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba
revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l +/- 0,8 (78,mg/dl +/- 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 28) a ve skupině s pravastatinem
byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l +/- 0,7 (110 mg/dl +/- 26) oproti základní
hladině 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky
významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%,
p<0,0001), průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu
B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl knárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9%
(pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4%, v
porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na

sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován.
Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních
příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548)
s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla
zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den
prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako
úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií
vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především
26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové
ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris
a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované
kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná
anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních končetin,
hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG,
proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody
považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď
atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(Atorvastatin
vs Placebo)
Absolutní riziko
pokles1 (%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální
IM

36 %

100 vs.
1,1 %

0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace

20 %

389 vs.
1,9 %

0,
Celkové koronární příhody

29 %

178 vs.
1,4 %

0,
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční
IM = infarkt myokardu
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen), prospěšný účinek
z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nemohl být stanoven u žen, pravděpodobně v
důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší
u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná
interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální
IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p =
0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).


Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované,
dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v
anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli
přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření v době studie, retinopatie,
mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:


Příhoda

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(Atorvastatin
vs Placebo)
Absolutní riziko
pokles1 (%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální
AIM, němý IM, náhlá srdeční
smrt, nestabilní angina
pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)




37 %




83 vs.



3,2 %




0,IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM)

42 %

38 vs.
1,9 %

0,
CMP (fatální a nefatální)

48 %

21 vs.
1,3 %

0,1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu ICHS
= ischemická choroba srdeční
IM = infarkt myokardu
CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass)
PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární
angioplastika)
CMP = cévní mozková příhoda

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-
C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve
skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek
atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo
transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční
(ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní
hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby
atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85;
95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v
porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u
placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366,
11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání

s placebem.
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v
anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP
bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v
anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ovšem riziko
ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95%
CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří
užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve
prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1%
(64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku,
farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a
dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy
stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve
formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové
hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky.
Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda
subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v
průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání
s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-15 let a
léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a výchozí
hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni 1 dle Tannerovy
stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let
zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou
denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená
dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné
výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška, tělesná
hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u pediatrických
a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie. Při návštěvách nebyl
zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou hmotnost ani BMI podle věku či
podle pohlaví.


TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (mmol/l)



Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a
dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
(FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s
atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván
atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že
hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k
významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a
apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C
3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l
(rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku
10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k
významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi
(některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen
o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve
věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní
familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci
kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).