Atorvastatin mylan Poločas rozpadu, Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání
mají potahované tablety s atorvastatinem, v porovnání s perorálním roztokem, 95- 99 % biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční
Časový bod N TC (S.D.) LDL­C (S.D.) HDL­C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#
Výchozí
hodnota
271 7,86(1,30) 6.12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**
30. měsíc 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*
36. měsíc/
ukončení léčby
240 5,12(,.86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = LDL-cholesterol; HDL-C = HDL-cholesterol; TG = triglyceridy; Apo B =
apolipoprotein B;
„36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před
naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od subjektů, které dokončily
36měsíční účast;
„*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207;
„**“ = N pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270;
„***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243;
„#“ = g/l pro Apo B.

aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové
clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z víc než 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-
oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace.
In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici
atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním
metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z
plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod.
vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je
rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární
clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u
mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace:
V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve
formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin
10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)).
V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná
hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle
tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní
poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví:
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10%
nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné
klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin:
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho
účinek na lipidy.

Porucha funkce jater:
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax
a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).


Polymorfizmus SLOC1B1:
Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může
vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1Bc.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty
(c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné
důsledky na účinek nejsou známé.