Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Atorvastatin Mylan 10 mg potahované tablety
Atorvastatin Mylan 20 mg potahované tablety
Atorvastatin Mylan 40 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ


Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 20 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum).
Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 40 mg (jako atorvastatinum calcicum trihydricum).

Pomocná látka se známým účinkem:
Atorvastatin Mylan 10 mg: Jedna 10 mg potahovaná tableta obsahuje 8,75 mg laktózy.
Atorvastatin Mylan 20 mg: Jedna 20 mg potahovaná tableta obsahuje 17,5 mg laktózy.
Atorvastatin Mylan 40 mg: Jedna 40 mg potahovaná tableta obsahuje 35 mg laktózy.


Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

10 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté (5 mm v průměru), bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji na
jedné straně s vyraženým „10“.

20 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté (7,1 mm v průměru), bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji,
na jedné straně a vyraženým „20“ a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

40 mg: Bílé až téměř bílé, kulaté (8,5 mm v průměru), bikonvexní potahované tablety se zkosenými okraji,
na jedné straně a vyraženým „40“ a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie:

Atorvastatin Mylan je indikován jako doplněk k dietě ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu
(TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triacylglycerolů u dospělých, dospívajících a
dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie
(heterozygotní forma) nebo se smíšenou (kombinovanou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb
podle Fredricksona), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Atorvastatin Mylan je též indikován ke snížení celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu u dospělých s

homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je
LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první
kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby atorvastatinem má mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim,
který má dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Atorvastatin Mylan.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a reakce
pacienta na léčbu.

Obvykle se léčba zahajuje dávkou 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo
delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a smíšená (kombinovaná) hyperlipidemie:
Ve většině případů je dávka 10 mg přípravku Atorvastatin Mylan 1x denně dostačující. Terapeutický účinek
se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Tento efekt
je při dlouhodobé terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie
Léčba se zahajuje přípravkem Atorvastatin Mylan v dávce 10 mg denně. Další úprava dávkování je pak
individuální a má být prováděna po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být buď dávkování zvýšeno
až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může atorvastatin v dávce 40 mg 1x denně kombinovat se
sekvestrantem žlučových kyselin.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie
K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).
U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10-80 mg denně
(viz bod 5.1). Atorvastatin se u těchto pacientů má podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii
(jako je např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění
V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-)
cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Souběžné podávání s jinými léčivými přípravky
U pacientů užívajících antivirotika elbasvir/grazoprevir proti hepatitidě C nebo letermovir v profylaxi
infekce cytomegalovirem souběžně s atorvastatinem nesmí dávka atorvastatinu překročit 20 mg/den (viz
body 4.4 a 4.5).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem
(viz body 4.4 a 4.5).

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Pacienti s poruchou funkce jater
Atorvastatin Mylan je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2).
Atorvastatin Mylan je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).


Starší pacienti:
Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní
populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie
O podávání dětem má rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie
u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně
vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších s heterozygotní familiární hypercholesterolemií je doporučená počáteční
dávka atorvastatinu 10 mg denně (viz bod 5.1). Dávku lze zvýšit na 80 mg denně podle odpovědi a
snášenlivosti. Dávka přípravku má být zvolena individuálně na základě doporučeného cíle léčby. Úpravy je
třeba provádět s odstupem 4 týdnů nebo delším. Titrace dávky na 80 mg denně je podporována údaji ze studií
u dospělých pacientů a omezenými klinickými údaji ze studií u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií (viz body 4.8 a 5.1).

K dispozici jsou pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti u dětí s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií u dětí ve věku 6-10 let odvozené z otevřených studií. Atorvastatin není indikován k léčbě
pacientů mladších 10 let. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich
základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Jiné lékové formy / síly mohou být pro tuto populaci vhodnější.

Způsob podání
Atorvastatin Mylan je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá
najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

• přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.• u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím
zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot
• v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou antikoncepci (viz
bod 4.6).
• u pacientů léčených antivirotiky glekaprevirem/pibrentasvirem proti hepatitidě C.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra:

Jaterní testy mají být provedeny před zahájením léčby a pravidelně kontrolovány v průběhu léčby.
Pacientům, u kterých se zjistí jakékoliv známky nebo symptomy jaterního poškození, mají být provedeny
jaterní testy.
Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby než se hodnoty opět
znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu
(ULN), doporučuje se dávku atorvastatinu snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8).

Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu a/nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit
přípravkem Atorvastatin Mylan s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by
Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL):


V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční
(ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA), byl vyšší výskyt hemoragické
CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené
riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do
studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos
při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby má být pečlivě zváženo potenciální riziko
hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo:
Atorvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na
kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rabdomyolýzy –
potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK >
desetinásobek horní hranice normálních hodnot), myoglobinemií a myoglobinurií, která může vyústit v renální
selhání.

Výskyt imunitně zprostředkované nekrotizující myopatie (IMNM) v průběhu nebo po ukončení léčby
některými statiny byl hlášen velmi vzácně. Klinicky je IMNM charakterizována perzistentní proximální
svalovou slabostí a zvýšením sérové kreatinkinázy, která přetrvává navzdory přerušení léčby statiny.

Před zahájením léčby:
Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností pacientům s predisponujícími faktory pro rabdomyolýzu. Před
zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:
• poškození ledvin
• hypotyreóza
• osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění
• svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze
• jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu
• u pacientů starších 70 let je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost predisponujících
faktorů pro rabdomyolýzu.
• případy, kdy může dojít ke zvýšení plazmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní
populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické
monitorování.
Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním hodnotám), léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy:
Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení
CK – toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN) oproti normálním
hodnotám, mají být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5-7 dnů.

Během léčby:
• Pacient musí okamžitě oznámit výskyt bolesti svalů, křečí nebo slabost, zvláště je-li provázena
malátností nebo horečkou.
• Objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit pacientovi hladiny CK.
• Jsou-li hladiny CK významně zvýšené (> 5x ULN), léčbu je třeba přerušit.
• Jsou-li svalové příznaky závažné a jsou obtěžující v každodenním životě, je vhodné zvážit ukončení
léčby, i když hladiny CK jsou nižší než ≤ 5x ULN.
• Jsou-li symptomy odstraněny a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu
nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.
• Léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (> 10x ULN), nebo je-
li diagnostikována příp. předpokládána rabdomyolýza.

Souběžná léčba jinými léčivými přípravky

Riziko rabdomyolýzy při užívání statinů je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou
zvyšovat plazmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitoryCYP3A4 nebo inhibitory
transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol,
vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir,
atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno
současným užíváním gemfibrozilu a jiných derivátů kyseliny fibrové, antivirotik k léčbě hepatitidy C (HCV)
(bocepreviru, telapreviru, elbasviru/grazopreviru), erythromycinu, niacinu nebo ezetimibu. Pokud je to možné,
má se namísto těchto léčivých přípravků zvážit jiná léčba, při které k interakcím nedochází.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, má být pečlivě zvážen poměr
riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plazmatickou koncentraci
atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 má
být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů
(vizbod4.5).

Atorvastatin se nesmí podávat současně se systémovou léčbou kyselinou fusidovou nebo během 7 dnů po
ukončení léčby kyselinou fusidovou. U pacientů, u kterých je systémové podání kyseliny fusidové považováno
za nezbytné, se musí po dobu léčby kyselinou fusidovou přerušit léčba statinem. Byly hlášeny případy
rabdomyolýzy (včetně fatálních) u pacientů užívajících kyselinu fusidovou a statiny (viz bod 4.5). Pacienta je
třeba poučit, aby ihned vyhledal lékařskou pomoc, pokud se u něj objeví jakékoli příznaky svalové slabosti,
bolesti nebo citlivosti svalů.

Léčbu statinem je možné znovu zahájit 7 dní po poslední dávce kyseliny fusidové.

Za výjimečných okolností, kdy je potřebné dlouhodobé systémové podávání kyseliny fusidové, např. při léčbě
závažných infekcí, lze v individuálních případech zvážit současné podávání přípravku Atorvastatin Mylan a
kyseliny fusidové pod pečlivým lékařským dohledem.

Intersticiální onemocnění plic
V souvislosti s užíváním statinů, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při
dlouhodobé terapii statiny (viz. bod 4.8). Mezi nejčastější projevy tohoto onemocnění patří dyspnoe,
neproduktivní kašel a zhoršení celkového zdravotního stavu (únava, ztráta hmotnosti, horečka). V případě
podezření na vznik intersticiálního onemocnění plic u pacienta, musí být léčba statiny přerušena.

Diabetes mellitus
Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukózy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku
diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetogickou péči. Toto riziko však nepřevažuje
nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby
statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI> 30kg/m2,
zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními
doporučeními.

Pediatrická populace
V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje, hodnocení Tannerovy stupnice a měření
tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný účinek na růst a pohlavní dozrávání (viz bod
4.8).

Pomocné látky
Atorvastatin Mylan obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,
úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Atorvastatin Mylan obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě
„bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce


Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické transportéry:
transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu
jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu MDR1 (multi-drug resistance
protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve
střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2).
Současná podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory
transportních proteinů, může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku
myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky,
které mohou potencovat myopatii, jako jsou fibráty a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A
Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz
Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podání silných inhibitorů
CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu, stiripentolu, ketokonazolu,
vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik používaných k léčbě hepatitidy C (např.
elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir,
darunavir, atd.). V případech kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné užít nižší zahajovací a
maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivě sledovat pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit
plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo
pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na
atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a
souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při
souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu
a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je
doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3ASoučasné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin, třezalka
tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální
mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru OATP1B1 jaterní
buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků
současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampicinu může být spojeno s významným
snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v
jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat
kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů
Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních
buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické
monitorování kvůli účinnosti léčby (viz Tabulka 1).
Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s cyklosporinem
(viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty
Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků
může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout,
je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).


Ezetimib:
Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rabdomyolýzy. Riziko těchto účinků
může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování
pacienta.

Kolestipol
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena (poměr koncentrace
atorvastatinu: 0,74) při současném užívání atorvastatinu a kolestipolu. Hypolipidemický účinek byl vyšší při
souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová
Riziko myopatie včetně rabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se statiny
může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou nebo
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rabdomyolýza (včetně několika úmrtí).

Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou vysadit
léčba atorvastatinem (viz bod 4.4).

Kolchicin
Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy myopatie při
současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu s kolchicinem je nutno
zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin:
Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace
digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva:
Současné užívání atorvastatinu a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení plazmatické koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin
V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce
80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno pouze několik
případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová
antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a poté opět na začátku léčby
k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního
protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro
pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup
opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů
neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí v dětské populaci není znám.
Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodě 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu
Souběžné podávané léčivé Atorvastatin

přípravky a dávkování Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg 2x denně/
Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů
(14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4 V případech, kdy je souběžné
podání nezbytné,
nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je
doporučeno klinické
sledování pacientů.


Telaprevir 750 mg po hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,Cyklosporin 5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x
denně po dobu
28 dnů
8,Glecaprevir 400 mg 1x denně /
Pibrentasvir 120 mg 1x denně,
dnů
10 mg 1x
denně po dobu
dnů
8,3 Souběžné podávání
s přípravky
obsahujícími
glekaprevir nebo
pibrentasvir je
kontraindikováno
(viz bod 4.3).
Lopinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu
překračujících 20 mg je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů 80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,Sachinavir 400 mg 2x denně/
Ritonavir (300 mg 2x denně od
5.-7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně
8. den), 4. - 18. den, 30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je doporučena nižší
udržovací dávka
atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu
překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické
sledování pacientů.
Darunavir 300 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,Itrakonazol 200 mg 1x denně,
dny
40 mg jednorázová
dávka
3,Fosamprenavir 700 mg 2x denně/
Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů
2,Fosamprenavir 1400 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně po
dobu 4 dnů
2,Boceprevir 800 mg 3x denně, 7 dnů 40 mg, jednorázová
dávka
2,3 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů. Při současném
podání s boceprevirem
nemá denní dávka
atorvastatinu překročit mg
Elbasvir 50 mg 1x denně / Grazoprevir
200 mg 1x denně, 13 dnů
10 mg, jednorázová
dávka
1,95 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo
grazoprevir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.

Letermovir 480 mg 1x denně, 10 dnů 20 mg, jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného
podávání s přípravky
obsahujícími letermovir
nesmí dávka atorvastatinu
přesáhnout denní dávku mg.
Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů 10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,74 Žádné zvláštní doporučení.
Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů 40 mg, jednorázová
dávka
1,51 Po zahájení léčby nebo po
úpravě dávky diltiazemu,
je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Grapefruitová šťáva, 240 ml 1x denně* 40 mg, jednorázová
dávka
1,37 Příjem velkého množství
grapefruitové šťávy
současně s atorvastatinem
se nedoporučuje.
Gemfibrozil 600 mg 2x denně, dnů
40 mg, jednorázová
dávka
1,35 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů 10 mg, jednorázová
dávka
1,33 Doporučuje se nižší
maximální dávka a
klinické sledování
pacientů.
Amlodipin 10 mg, jednorázová
dávka
80 mg, jednorázová
dávka
1,18 Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 7 dnů
(souběžné podání)
40 mg, jednorázová
dávka
1,12 V případech, kdy je
souběžné podání nezbytné,
je souběžné podání
atorvastatinu
s rifampicinem
doporučeno, s klinickým
sledováním.
Rifampicin 600 mg 1x denně, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg, jednorázová
dávka
0,Fenofibrát 160 mg 1x denně, 7 dnů 40 mg, jednorázová
dávka
1,03 Doporučuje se nižší
zahajovací dávka a
klinické sledování
pacientů.
Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny 10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1,00 Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x denně, 24 týdnů 40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující hořčík a hydroxidy
hliníku, 30 ml 4x denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66 Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg 1x denně, 14 dnů 10 mg po dobu 3 dnů 0,59 Žádné zvláštní doporučení.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace léčivých
přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za následek snížení
AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové šťávy (více než 1,2 l denně
po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních metabolitů HMG-CoA reduktázy
(atorvastatinu a jeho metabolitů) 1,3x.
** Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8-16 h po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/
Dávka (mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po dobu 10 dnů Digoxin 0,25 mg
1x denně, 20 dnů
1,15 Pacienti užívající Digoxin
musí být klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po dobu 22 dnů Perorální kontraceptiva
1x denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
-ethinylestradiol 35 μg
1,1,Žádné zvláštní doporučení.
80 mg 1x denně po dobu 15 dnů * Fenazon, 600 mg
jednorázová dávka
1,03 Žádné zvláštní doporučení.
10 mg, jednorázová dávka Tipranavir 500 mg 2x
denně/ritonavir 200 mg
2x denně, 7 dnů
1,08 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, 1x denně po 4 dny Fosamprenavir mg, 2x denně, 14 dnů
0,73 Žádné zvláštní doporučení
10 mg, 1x denně po 4 dny Fosamprenavir 700 mg,
2x denně / ritonavir mg 2x denně, 14 dnů
0,99 Žádné zvláštní doporučení
& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu versus atorvastatin samotný).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Atorvastatin je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost atorvastatinu u těhotných žen nebyla
doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní
expozici inhibitorů HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie se zvířaty
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matek atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy
cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství může
mít malý vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů atorvastatin nemá být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně
těhotných. Léčba atorvastatinem má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno,
že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Kojení
Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla
zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plazmě (viz
bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající atorvastatin kojit (viz
bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita
Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).


Ženy ve fertilním věku
Ženy ve fertilním věku mají používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16 066 pacientů léčených
v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím
účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4 % užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení přípravku na trh byl stanoven profil
nežádoucích účinků a atorvastatinu v následujícím přehledu.

Uvedeny jsou podle odhadované frekvence: časté (≥ 1/100, až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (≤1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).


Třída orgánových systémů dle
MedDRA
Nežádoucí účinek Četnost výskytu
Infekce a infestace nazofaryngitida časté
Poruchy krve a lymfatického
systému
trombocytopenie vzácné
Poruchy imunitního systému alergické reakce časté
anafylaxe velmi vzácné
Poruchy metabolismu a výživy hyperglykemie časté
hypoglykemie,
nárůst tělesné hmotnosti,
anorexie
méně časté
Psychiatrické poruchy noční můry,
insomnie
méně časté
Poruchy nervového systému bolest hlavy časté
závrať,
parestezie,
hypestezie,
dysgeuzie,
amnézie
méně časté
periferní neuropatie vzácné
Poruchy oka zastřené vidění méně časté
poruchy zraku vzácné
Poruchy ucha a labyrintu tinnitus méně časté
ztráta sluchu velmi vzácné
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
faryngolaryngeální bolest,
epistaxe
časté
Gastrointestinální poruchy zácpa,
flatulence,
dyspepsie,
nauzea,
průjem
časté

zvracení,
bolest horní i dolní části břicha,
říhání,
pankreatitida
méně časté
Poruchy jater a žlučových cest hepatitida méně časté
cholestáza vzácné
jaterní selhání velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní tkáně kopřivka,
kožní vyrážka,
pruritus,
alopecie
méně časté
angioneurotický edém,
bulózní dermatitida včetně
erythema multiforme, Stevens-
Johnsonova syndromu a toxické
epidermální nekrolýzy
vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
myalgie,
artralgie,
bolest končetin,
svalové křeče,
otok kloubů,
bolest zad
časté
bolest krku, svalová únava méně časté
myopatie,
myositida,
rhabdomyolýza, ruptura svalu,
tendinopatie, někdy
komplikovaná rupturou
vzácné
lupus-like syndrom velmi vzácné
imunitně zprostředkovaná
nekrotizující myopatie (viz bod
4.4)
není známo
Poruchy reprodukčního systému a
choroby prsu
gynekomastie

velmi vzácné
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
malátnost,
astenie,
bolest na hrudi,
periferní otok,
únava,
horečka
méně časté
Vyšetření abnormální jaterní funkční testy,
zvýšení hladiny kreatinkinázy v
krvi
časté
přítomnost bílých krvinek v
moči
méně časté

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován
vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby.
Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových transamináz se vyskytlou
0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo
reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se v klinických studiích
vyskytlo při léčbě atorvastatinem 2,5%pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů

léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

Skupinové účinky
V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:
Sexuální dysfunkce
Deprese
Výjimečné případy intersticiálního plicního onemocnění, zvláště při dlouhodobé terapii statiny (viz bod
4.4)
Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů
(glukosa nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI> 30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace
Pediatričtí pacienti ve věku od 10 do 17 let léčení atorvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně
podobný pacientům léčenými placebem. Nejčastější nežádoucí účinky pozorované v obou skupinách byly, bez
ohledu na zhodnocení kauzality, infekce. V 3leté studii nebyl na základě hodnocení celkového zrání a vývoje,
hodnocení dle Tannerovy stupnice, a měření tělesné výšky a hmotnosti pozorován žádný klinicky významný
účinek na růst a pohlavní dozrávání. Profil bezpečnosti a snášenlivosti byl u pediatrických pacientů podobný
známému bezpečnostnímu profilu atorvastatinu u dospělých pacientů.

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 520 dětských pacientů, kterým byl podáván
atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 121 pacientů bylo ve věku od 6 do 9 let, a 392 pacientů
bylo ve věku od 10 do 17 let. Na základě dostupných údajů byly četnost, typ a závažnost nežádoucích účinků
u dětí podobné jako u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Speciální léčba při předávkování přípravkem Atorvastatin Mylan neexistuje. Pokud dojde k předávkování,
je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat
jaterní testy a CK v krevním séru. Jelikož se léčivá látka výrazně váže na plazmatické proteiny, nemá léčba
hemodialýzou pro urychlení vyloučení atorvastatinu význam.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG-CoA reduktázy
ATC kód: C10AA
Mechanismus účinku
Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje
přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně
cholesterolu. V játrech jsou triacylglyceroly a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě
(VLDL) a plazmou jsou transportovány do periferních tkání. Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z
VLDL, jsou katabolizovány primárně vysoce afinitními LDL receptory.


Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plazmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně
biosyntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, a tím
urychluje absorpci a katabolismus LDL.

Farmakodynamické účinky
Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL
receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin účinně snižuje
hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace
pacientů, která obvykle nereaguje na hypolipidemickou léčbu.

Klinická účinnost a bezpečnost
V klinické studii sledující vliv dávky na účinnost léčby bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny
celkového cholesterolu (o 30-46%), LDL-cholesterolu (o 41-61%), apolipoproteinu B (o 34-50%) a
triacylglycerolů (o 14-33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a
apolipoproteinu A1.
Tyto výsledky byly zjištěny u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliárními
formami hypercholesterolemie a smíšenými hyperlipidemiemi včetně pacientů s non-inzulin dependentním
diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko
kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů,
z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení
LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) se hodnotil efekt
intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí
pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí IVUS (intravascular ultrasound) během
angiografie u pacientů s ICHS.V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém,
kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení a poté po 18 měsících, a sice u pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním
hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve
skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné
(p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (např. potřeba
revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,04 mmol/l +/- 0,8 (78,mg/dl +/- 30) oproti výchozí hodnotě 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 28) a ve skupině s pravastatinem
byla hladina LDL-C snížena na průměrnou hodnotu 2,85 mmol/l +/- 0,7 (110 mg/dl +/- 26) oproti základní
hladině 3,89 mmol/l +/- 0,7 (150 mg/dl +/- 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky
významnému snížení průměrné hodnoty celkového cholesterolu (TC) o 34,1% (pravastatin: -18,4%,
p<0,0001), průměrných hladin TG o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a průměrné hladiny apolipoproteinu
B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl knárůstu průměrné hladiny HDL-C o 2,9%
(pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn průměrný pokles CRP o 36,4%, v
porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky tohoto klinického hodnocení byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na

sílu nižších dávek.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován.
Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních
příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548)
s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla
zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den
prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru účinnosti (definovaného jako
úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo angina pectoris s prokázanou ischémií
vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především
26% (p=0,018) snížení hospitalizací pro anginu pectoris s prokázanou ischemií. Další sekundární cílové
ukazatele nedosáhly statistické signifikance (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).
Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.
Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem
kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA).
Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris
a s hladinami TC ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované
kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥ 55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná
anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C > 6 mmol/l, ischemická choroba dolních končetin,
hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG,
proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody
považováno za vysoké.
Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď
atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní snížení rizika atorvastatinem bylo následující:

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(Atorvastatin
vs Placebo)
Absolutní riziko
pokles1 (%)
p-hodnota
Fatální ICHS nebo nefatální
IM

36 %

100 vs.
1,1 %

0,Celkové kardiovaskulární
příhody a revaskularizace

20 %

389 vs.
1,9 %

0,
Celkové koronární příhody

29 %

178 vs.
1,4 %

0,
1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,3 roku.
ICHS = ischemická choroba srdeční
IM = infarkt myokardu
Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen), prospěšný účinek
z použití atorvastatinu bylo možno sledovat u mužů, ale nemohl být stanoven u žen, pravděpodobně v
důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší
u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná
interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový ukazatel (fatální ICHS a nefatální
IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p =
0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).


Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované,
dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii the Collaborative Atorvastatin Diabetes
Study (CARDS) u pacientů s diabetem II. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v
anamnéze a s LDL-C ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli
přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření v době studie, retinopatie,
mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby
sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:


Příhoda

Příhoda
Relativní
pokles rizika
(%)
Počet příhod
(Atorvastatin
vs Placebo)
Absolutní riziko
pokles1 (%)
p-hodnota
Závažné kardiovaskulární
příhody (fatální a nefatální
AIM, němý IM, náhlá srdeční
smrt, nestabilní angina
pectoris, CABG, PTCA,
revaskularizace, CMP)




37 %




83 vs.



3,2 %




0,IM (fatální a nefatální AIM,
němý IM)

42 %

38 vs.
1,9 %

0,
CMP (fatální a nefatální)

48 %

21 vs.
1,3 %

0,1 Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu střední doby sledování 3,9 roku.
AIM = akutní infarkt myokardu ICHS
= ischemická choroba srdeční
IM = infarkt myokardu
CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass)
PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární
angioplastika)
CMP = cévní mozková příhoda

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pacientově pohlaví, věku nebo vstupních hodnotách LDL-
C. Byl zaznamenán příznivý trend ve výskytu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve
skupině na placebu vs. 61 úmrtí ve skupině atorvastatinu, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)
Ve studii SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) byl hodnocen účinek
atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo
transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční
(ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní
hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Průměrný LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby
atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin v dávce 80 mg snižoval riziko primárního endpointu fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85;
95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99 [sic] p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v
porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u
placeba.

V post-hoc analýze, atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366,
11,6%, p=0,01) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnání

s placebem.
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v
anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP
bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
- Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v
anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71- 14,61), ovšem riziko
ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95%
CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří
užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve
prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1%
(64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let
U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí
hodnotou LDL-C≥4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku,
farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a
dospívajících ve věku 6-17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6-12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy
stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10-17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve
formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové
hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se
zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky.
Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda
subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu snížila v
průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu v průměru o 30% ve srovnání
s výchozí hodnotou.

Ve druhé otevřené studii s jedním ramenem bylo zahrnuto 271 chlapců a děvčat s HeFH ve věku 6-15 let a
léčeno atorvastatinem až po dobu 3 let. Pro zahrnutí do této studie bylo nutné potvrzení HeFH a výchozí
hladina LDL-C ≥ 4 mmol/l (cca 152 mg/dl). Studie zahrnovala 139 dětí ve vývojovém stupni 1 dle Tannerovy
stupnice (obecně v rozmezí 6-10 let). Dávkování atorvastatinu (jednou denně) bylo u dětí mladších 10 let
zahájeno na 5 mg (žvýkací tableta). U dětí ve věku od 10 let bylo zahájeno na 10 mg atorvastatinu (jednou
denně). U všech dětí mohla být titrována vyšší dávka k dosažení cíle < 3,35 mmol/l LDL-C. Průměrná vážená
dávka u dětí ve věku 6 až 9 let byla 19,6 mg a průměrná vážená dávka u dětí ve věku od 10 let byla 23,9 mg.

Průměrná výchozí hodnota (+/- SD) LDL-C byla 6,12 (1,26) mmol/l, což bylo cca 233 (48) mg/dl. Konečné
výsledky viz níže uvedená tabulka 3.

Údaje byly konzistentní a bez účinku léčiva na kterýkoli z parametrů růstu a vývoje (tj. tělesná výška, tělesná
hmotnost, BMI, Tannerova stupnice, hodnocení zkoušejícího stran celkového zrání a vývoje) u pediatrických
a dospívajících subjektů s HeFH podstupujících léčbu atorvastatinem během 3leté studie. Při návštěvách nebyl
zkoušejícími zaznamenán žádný účinek léčiva na tělesnou výšku, tělesnou hmotnost ani BMI podle věku či
podle pohlaví.


TABULKA 3 Účinky atorvastatinu na snižování lipidů u dospívajících chlapců a dívek s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií (mmol/l)



Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let
Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a
dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií
(FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s
atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván
atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že
hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k
významnému snížení plazmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a
apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C
3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l
(rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku
10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k
významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní
hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle odpovědi
(některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala po dobu 3 let: LDL-C byl snížen
o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla
stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve
věku 0-6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0-18 let v léčbě homozygotní
familiární hypercholesterolemie, smíšené hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci
kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Atorvastatin je po perorálním podání rychle absorbován; maximální plazmatické koncentrace (cmax) je
dosaženo po 1-2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Po perorálním podání
mají potahované tablety s atorvastatinem, v porovnání s perorálním roztokem, 95- 99 % biologickou
dostupnost. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12 % a systémově dosažitelná inhibiční
Časový bod N TC (S.D.) LDL­C (S.D.) HDL­C (S.D.) TG (S.D.) Apo B (S.D.)#
Výchozí
hodnota
271 7,86(1,30) 6.12(1,26) 1,314(0,2663) 0,93(0,47) 1,42(0,28)**
30. měsíc 206 4,95(0,77)* 3,25(0,67) 1,327(0,2796) 0,79(0,38)* 0,90(0,17)*
36. měsíc/
ukončení léčby
240 5,12(,.86) 3,45(0,81) 1,308(0,2739) 0,78(0,41) 0,93(0,20)***
TC = celkový cholesterol, LDL-C = LDL-cholesterol; HDL-C = HDL-cholesterol; TG = triglyceridy; Apo B =
apolipoprotein B;
„36. měsíc/ukončení léčby“ zahrnuje data z konečné návštěvy u subjektů, které ukončily účast před
naplánovaným časovým bodem za 36 měsíců, a také úplná 36měsíční data od subjektů, které dokončily
36měsíční účast;
„*“ = N pro 30. měsíc tohoto parametru bylo 207;
„**“ = N pro výchozí hodnotu tohoto parametru bylo 270;
„***“ = N pro 36. měsíc/ukončení léčby tohoto parametru bylo 243;
„#“ = g/l pro Apo B.

aktivita HMG-CoA reduktázy je cca 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové
clearance na sliznici GIT a/nebo tzv. first-pass metabolizmu v játrech.

Distribuce
Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 l. Atorvastatin je vázán z víc než 98 % na
plazmatické proteiny.

Biotransformace
Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-
oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty dále metabolizovány cestou glukuronidace.
In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici
atorvastatinem. Přibližně 70% cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním
metabolitům.

Eliminace
Atorvastatin je vylučován žlučí po hepatální a/nebo extrahepatální metabolizaci. Nezdá se však, že by
atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný eliminační poločas atorvastatinu z
plazmy je u člověka přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20-30 hod.
vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Atorvastatin je substrátem pro hepatické transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B(OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je
rovněž substrátem efluxních transportérů proteinu MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP
(breast cancer resistance protein), což může omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární
clearance.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti:
Plazmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších osob než u
mladých dospělých jedinců, přičemž účinky na lipidy byly u obou skupin srovnatelné.

Pediatrická populace:
V 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární
hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C ≥4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve
formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin
10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)).
V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná
hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle
tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých.
V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní
poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví:
Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20% vyšší Cmax a o 10%
nižší AUC – plocha pod křivkou) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné
klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Porucha funkce ledvin:
Onemocnění ledvin nemá vliv na plazmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho
účinek na lipidy.

Porucha funkce jater:
Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů je výrazně zvýšena (zhruba 16x vyšší Cmax
a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).


Polymorfizmus SLOC1B1:
Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér
OATP1B1. U pacientů s polymorfizmem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může
vést ke zvýšenému riziku rabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfizmus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1Bc.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty
(c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné
důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jednom testu
in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než
AUC(0-24) dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek hepatocelulární adenomy u
samců a hepatocelulární karcinomy u samic.


Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya
a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek
toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl
opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl
prokázán přechod placentou.

U potkanů byly plazmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se
atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Uhličitan sodný
Mikrokrystalická celulosa
Arginin
Laktóza
Sodná sůl kroskarmelosy
Hyprolosa
Magnesium-stearát

Potahová vrstva:

Polyvinylalkohol
Oxid titaničitý (E171)
Mastek
Makrogol

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky


6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Neprůhledný HDPE obal na tablety s PP uzávěrem s 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100, 200, 250 a potahovanými tabletami.

oPA/Alu/PVC/Alu blistry po 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98 a 100 tabletách, kalendářní balení po tabletách nebo vícečetné balení obsahující 98 tablet (2 balení po 49 tabletách).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Atorvastatin Mylan 10 mg: 31/889/10-C
Atorvastatin Mylan 20 mg: 31/890/10-C
Atorvastatin Mylan 40 mg: 31/891/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. 11. Datum posledního prodloužení registrace: 3. 7.

10. DATUM REVIZE TEXTU

8. 9.