Dexamethasone krka Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kortikosteroidy pro systémovou aplikaci, glukokortikoidy,
ATC kód: H02AB02.

Dexamethason je monofluorinovaný glukokortikoid s výraznými antialergickými, protizánětlivými
a membrány stabilizujícími vlastnostmi a s účinky na metabolismus sacharidů, proteinů a tuků.
Dexamethason má přibližně 7,5krát vyšší glukokortikoidní účinek než prednisolon a ve srovnání
s hydrokortizonem je 30krát účinnější, postrádá mineralokortikoidní účinky.
Glukokortikoidy, jako je dexamethason, vykazují své biologické účinky aktivací transkripce genů
citlivých na kortikosteroidy. Protizánětlivé, imunosupresivní a antiproliferační účinky jsou způsobeny
sníženou tvorbou, uvolňováním a aktivitou zánětlivých mediátorů, inhibicí specifických funkcí
a migrace zánětlivých buněk. Navíc může být kortikosteroidy zabráněno účinku senzitizovaných
T-lymfocytů a makrofágů na cílové buňky.

Při dlouhodobé léčbě kortikoidy je třeba zvážit možnost indukce přechodné adrenální insuficience.
Potlačení osy hypotalamus-hypofýza-nadledvinky závisí také na individuálních faktorech.

Studie RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY,)1 je zkoušejícím iniciovaná,
individuálně randomizovaná, kontrolovaná, otevřená, adaptivní klinická studie k posouzení účinků
potenciální léčby u pacientů hospitalizovaných s COVID-19.

Studie byla provedena ve 176 nemocnicích ve Velké Británii.

Bylo randomizováno 6 425 pacientů, kteří byli léčeni buď dexamethasonem (2 104 pacientů), nebo
samotnou standardní péči (4 321 pacientů). U 89 % pacientů byla laboratorně potvrzena infekce
SARS-CoV-2.

Při randomizaci vyžadovalo 16 % pacientů invazivní mechanickou ventilaci nebo extrakorporální
membránovou oxygenaci, 60 % pacientů dostávalo pouze kyslík (s neinvazivní ventilací nebo bez ní)
a 24 % pacientů nevyžadovalo nic z výše uvedeného.

Průměrný věk pacientů byl 66,1±15,7 let. 36 % pacientů byly ženy. 24 % pacientů mělo v anamnéze
diabetes, 27 % pacientů srdeční onemocnění a 21 % pacientů chronické plicní onemocnění.


www.recoverytrial.net


Primární cílový parametr

Mortalita po 28 dnech byla významně nižší ve skupině pacientů léčených dexamethasonem než ve
skupině se standardní péčí, přičemž úmrtí bylo hlášeno u 482 z 2 104 pacientů (22,9 %) a u 1 110 z 321 pacientů (25,7 %) (relativní riziko 0,83; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,75 až 0,93; P <0,001).

Ve skupině s dexamethasonem byl výskyt úmrtí nižší než ve skupině se standardní péčí u pacientů
vyžadujících invazivní mechanickou ventilaci (29,3 % vs. 41,4 %; relativní riziko 0,64; 95% CI 0,až 0,81) a u pacientů s léčbou suplementárním kyslíkem bez invazivní mechanické ventilace (23,3 %
vs. 26,2 %; relativní riziko 0,82; 95% CI, 0,72 až 0,94).

U pacientů, kteří při randomizaci nedostávali žádnou respirační podporu, nebyl účinek dexamethasonu
zřejmý (17,8 % vs. 14,0 %; relativní riziko 1,19; 95% CI 0,91 až 1,55).

Sekundární cílové parametry

U pacientů ve skupině s dexamethasonem byla kratší doba hospitalizace než u pacientů ve skupině se
standardní péčí (medián 12 dnů vs. 13 dnů) a větší pravděpodobnost přežití do 28 dnů (relativní riziko
1,10; 95% CI 1,03 až 1,17).

V souladu s primárním cílovým parametrem byl nevýznamnější účinek na ukončení hospitalizace do
28 dnů pozorován u pacientů, kteří v randomizaci dostávali invazivní mechanickou ventilaci (relativní
riziko 1,48; 95% CI 1,16; 1,90), následovaný pacienty dostávajícími pouze kyslík (relativní riziko
1,15; 95 % CI 1,06 - 1,24), přičemž u pacientů bez léčby kyslíkem nebyl pozorován žádný prospěsný
efekt (relativní riziko 0,96; 95% CI 0,85 - 1,08).




Cílový parametr Dexamethason Standardní péče Relativní riziko
(n=2104) (n=4321) (95% Cl)*
počet pacientů/celkový počet pacientů (%)
Primární cílový parametr
Mortalita po 28 dnech 482/2104 (22,9) 1110/4321 (25,7) 0,83 (0,75-0,93)
Sekundární cílový parametr
Ukončení hospitalizace do 28 dní
(67,2) 2745/4321 (63,5) 1,10 (1,03-1,17)
Invazivní mechanická ventilace nebo
úmrtí+ 456/1780 (25,6) 994/3638 (27,3) 0,92 (0,84-1,01)
Invazivní mechanická ventilace 102/1780 (5,7) 285/3638 (7,8) 0,77 (0,62-0,95)
Úmrtí 387/1780 (21,7) 827/3638 (22,7) 0,93(0,84-1,03)
*Relativní riziko bylo upraveno podle věku pacientů s ohledem na výsledky mortality a ukončení
hospitalizace po 28 dnech, a také pokud jde o výsledek zavedení invazivní mechanické ventilace nebo
úmrtí a jeho dílčích komponent.

+ Pacienti, kteří již byli na invazivní mechanické ventilaci v okamžiku randomizace, byli z této
kategorie vyřazeni.

Bezpečnost

Ve studii se vyskytly čtyři závažné nežádoucí účinky (SAE): dvakrát byla hlášena hyperglykemie,
jednou steroidy indukovaná psychóza a jednou o krvácení do horní části gastrointestinálního traktu.
Všechny nežádoucí účinky se upravily.



Analýza podskupin

Účinky přiřazené k DEXAMETHASONU v závislosti na 28denní mortalitě podle věku a respirační
podpory podávané při randomizaci
Dexamethason Standardní péče

RR (95% C l)
Bez kyslíku (x12= 0,70; p=0,40)
<70
≥70 <80
≥80
Mezisoučet
10/197 (5,1 %)
25/114 (21,9 %)
54/190 (28,4 %)
89/501 (17,8 %)
18/462 (3,9 %)
35/224 (15,6 %)
92/348 (26,4 %)
145/1034 (14,0 %)
1,31 (0,60-2,83)
1,46 (0,88-2,45)
1,06 (0,76-1,49)
1,19 (0,91-1,55)
Pouze kyslík (x12= 2,54; p=0,11)
<70
≥70 <80
≥80
Mezisoučet
53/675 (7,9 %)
104/306 (34,0 %)
141/298 (47,3 %)
298/1279 (23,3 %)
193/1473 (13,1 %)
178/531 (33,5 %)
311/600 (51,8 %)
682/2604 (26,2 %)
0,58 (0,43-0,78)
0,98 (0,77-1,25)
0,85 (0,70-1,04)
0,82 (0,72-0,94)
Mechanická ventilace (x12= 0,28; p=0,60)
<70
≥70 <80
≥80
Mezisoučet

66/269 (24,5 %)
26/49 (53,1 %)
3/6 (50,0 %)
95/324 (29,3 %)
217/569 (38,1 %)
58/104 (55,8 %)
8/10 (80,0 %)
283/683 (41,4 %)
0,61 (0,46-0,81)
0,85 (0,53-1,34)
0,39 (0,10-1,47)
0,64 (0,51-0,81)
Všichni
účastníci



482/2104 (22,9 %) 1110/4321 (25,7 %) 0,83 (0,75-0,93)
p <0,Dexamethason
zlepšení
Standardní péče
zlepšení







Účinky přiřazené DEXAMETHASONU v závislosti na 28denní mortalitě podle respirační podpory
při randomizaci a anamnézy jakéhokoli chronického onemocnění
Dexamethason Standardní péče

RR (95% C l)
Bez kyslíku (x12= 0,08; p=0,78)
S předchozím onemocněním
Bez předchozího onemocnění
Mezisoučet
65/313 (20,8 %)
24/188 (12,8 %)
89/501 (17,8 %)
100/598 (16,7 %)
45/436 (10,3 %)
145/1034 (14,0 %)
1,22 (0,89–1,66)
1,12 (0,68–1,83)
1,19 (0,91-1,55)
Pouze kyslík (x12= 2,05; p=0,15)
S předchozím onemocněním
Bez předchozího onemocnění
Mezisoučet
221/702 (31,5 %)
77/577 (13,3 %)
298/1279 (23,3 %)
481/1473 (32,7 %)
201/1131 (17,8 %)
682/2604 (26,2 %)
0,88 (0,75–1,03)
0,70 (0,54–0,91)
0,82 (0,72-0,94)
Mechanická ventilace (x12= 1,52; p=0,22)
S předchozím onemocněním
Bez předchozího onemocnění
Mezisoučet

51/159 (32,1 %)
44/165 (26,7 %)
95/324 (29,3 %)
150/346 (43,4 %)
133/337 (39,5 %)
283/683 (41,4 %)
0,75 (0,54–1,02)
0,56 (0,40–0,0,64 (0,51-0,81)
Všichni účastníci



482/2104 (22,9 %) 1110/4321 (25,7 %) 0,83 (0,75-0,93)
p <0,
(zdroj: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1 ; doi:
ttps://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)



Dexamethason
zlepšení
Standardní péče
zlepšení