Exemestan mylan Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy.
ATC kód: L02BG
Mechanismus působení
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát
androstendion. U žen po menopauze se estrogeny tvoří primárně konverzí androgenů na estrogeny za
katalýzy enzymem aromatázou v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy
je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U
postmenopauzálních žen exemestan podaný perorálně významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již
při počáteční dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě
karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o
98 %.
Stránka 6 z Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená
pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii
opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortisolu
nebo aldosteronu, měřených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k
jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.
Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH
nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek; tento efekt je však v této farmakologické skupině
očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy jako reakce na sníženou hladinu
estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení (IES) se zúčastnilo 4 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivním nebo
primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové
adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány do dvou skupin. Jedna z nich užívala po dobu 2 až
let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání
hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po mediánu doby léčby asi 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců
vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje
klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání
s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení
exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr
rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je
patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.
Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).
V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje
15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr
rizika pro celkové přežití 0,77; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0069) bylo pozorováno u exemestanu
v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav
uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).
Hlavní výsledky (52 měsíců) účinnosti u všech pacientek (ITT populace) a u pacientek s estrogen receptor-
pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:
Endpoint
Skupina
Exemestan
Událostí /N (%)
Tamoxifen
Událostí /N (%)
Hazard ratio
(95% CI)
Hodnota
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,Stránka 7 z * Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu
prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu
nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.
V další analýze podskupiny pacientek s estrogen receptor-pozitivním nebo neznámým statutem byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i
statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.
Výsledky hodnocení vlivu na kosti (IES) ukazují, že u žen, jež po 2 - 3 letech léčby tamoxifenem užívaly
exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost akutních zlomenin u pacientek
léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celém klinickém hodnocení vyšší u
pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p
=0,038).
Výsledky hodnocení vlivu na endometrium (IES) ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících
exemestan k zmenšení tloušťky endometria o medián 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u
pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení,
se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby asi 30 měsíců a následném sledování průměrně asi 87 měsíců
vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje
klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání
s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení
exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 % ve srovnání s tamoxifenem
(poměr rizika 0,84; p=0,002).
Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu
na nodální status nebo předchozí chemoterapii či hormonální terapii. Statistická významnost se nepotvrdila
v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. To poukazuje na trend upřednostňující exemestan u
pacientek s více jak 9 pozitivními uzlinami či u pacientek po předchozí chemoterapii (CMF). U pacientek,
kde není známa informace o stavu uzlin, po jiné předchozí chemoterapii, stejně tak je neznámý/chybějící
statut předchozí hormonální terapie, nebyl pozorován žádný statisticky významný trend podporující
upřednostňování tamoxifenu.

Kromě toho exemestan významně prodlužuje přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82, p=0,00263) a
přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ačkoliv účinek již nebyl v tomto
sledovaném období statisticky významný (poměr rizika 0,74; p=0,12983). V celkové populaci studie byl
zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem
(420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), což představuje 11% snížení rizika úmrtí ve
prospěch exemestanu. Statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,82;
Waldův chí kvadrát test: p = 0,0082) bylo pozorováno (v celé sledované populaci) u exemestanu
v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER status, stav
uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

V další analýze podskupiny pacientek s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo neznámým stavem
byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), což představuje
klinicky i statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející léčbě
tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od výchozí
Stránka 8 z hodnoty hustoty kosti (BMD) za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a -1,[páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve změně kostní
density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s tamoxifenem bylo
finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty
kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,[kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině s
exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3%] versus 122 [5.2%]; p = 0,004), ovšem v počtu
fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců
Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi
119 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického
hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 % ve srovnání s tamoxifenem
(poměr rizika 0,86; p=0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o
PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan také významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83; p<0,00152) a
přežití bez vzdálené recidivy (poměr rizika 0,86; p=0,02213). Exemestan také snížil riziko kontralaterálního
karcinomu prsu; nicméně účinek nebyl dále statisticky významný (poměr rizika 0,75; p=0,10707).

V celkové populaci studie nebylo celkové přežití v obou skupinách statisticky rozdílné, ve skupině léčené
exemestanem bylo 467 úmrtí (19,9 %), ve druhé skupině s tamoxifenem bylo 510 úmrtí (21,5 %) (poměr
rizika 0,91; p=0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). V podskupině pacientek s pozitivní expresí
estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl ve skupině s exemestanem neupravovaný poměr
rizika celkového přežití 0,89 (log-rank test: p=0,07881) vzhledem ke skupině s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo ve skupině s exemestanem pozorováno statisticky významné 14% snížení
rizika úmrtí (poměr rizika celkového přežití 0,86; Waldův chí-kvadrát test: p=0,0257) ve srovnání
s tamoxifenem, po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER status, stav uzlin, předchozí
chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Snížený výskyt dalšího primárního karcinomu (jiného než karcinom prsu) byl pozorován ve skupině
pacientek léčených exemestanem v porovnání se skupinou pacientek léčených pouze tamoxifenem (9,9 % vs
12,4 %).

V hlavní studii, která měla medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (0–163,94) a
medián trvání léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byl hlášen výskyt fraktur kostí u 169 pacientek
(7,3 %) ve skupině léčené exemestanem ve srovnání se 122 případy (5,2 %) ve skupině léčené tamoxifenem
(p=0,004).

Výsledky účinnosti ze studie IES provedené u postmenopauzálních žen s časným karcinomem
prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen poměr rizika p-hodnota
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíce
Přežití bez příznaku nemoci a 213 306 0,69 (95% CI: 0,58-0,82) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 171 262 0,65 (95% CI: 0,54-0,79) <0,Kontralaterální karcinom prsu 8 25 0,32 (95% CI: 0,15-0,72) 0,Stránka 9 z Přežití bez vzdálené recidivy c 142 204 0,70 (95% CI: 0,56-0,86) 0,Celkové přežití d 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku nemoci a 354 453 0,77 (95% CI: 0,67-0,88) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 289 373 0,76 (95% CI: 0,65-0,89) 0,Kontralaterální karcinom prsu 20 35 0,57 (95% CI: 0,33-0,99) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c 248 297 0,83 (95% CI: 0,70-0,98) 0,Celkové přežití d 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku nemoci a 552 641 0,84 (95% CI: 0,75-0,94) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 434 513 0,82 (95% CI: 0,72-0,94) 0,Kontralaterální karcinom prsu 43 58 0,74 (95% CI: 0,50-1,10) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c 353 409 0,85 (95% CI: 0,74-0,98) 0,Celkové přežití d 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku nemoci a 672 761 0,86 (95% CI: 0,77-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 517 608 0,83 (95% CI: 0,74-0,93) 0,Kontralaterální karcinom prsu 57 75 0,75 (95% CI: 0,53-1,06) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c 411 472 0,86 (95% CI: 0,75-0,98) 0,Celkové přežití d 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,CI = interval spolehlivosti; IES „Intergroup Exemestane Study“; ITT „intention-to-treat“

a. Přežití bez příznaku nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu lokální nebo vzdálené
recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

b. Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako doba do prvního výskytu lokální nebo vzdálené
recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí způsobené karcinomem prsu.

c. Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo
do úmrtí způsobeného karcinomem prsu.

d. Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoliv příčiny.

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky
významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se
standardní hormonální léčbou megestrolacetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým
karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako
adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.