Stránka 1 z sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Exemestan Mylan 25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje exemestanum 25 mg.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta
Bílé kulaté bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Exemestan je indikován k adjuvantní léčbě žen po menopauze, které mají invazivní časný estrogen receptor-
pozitivní karcinom prsu a kterým byl po dobu 2-3 let podáván tamoxifen jako počáteční adjuvantní terapie.
Exemestan je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu u žen v přirozené nebo uměle navozené
menopauze, jejichž onemocnění progredovalo po absolvované antiestrogenové terapii. Účinnost léčby u
pacientek s estrogen receptor-negativním statutem nebyla prokázána.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování

Dospělé a starší pacientky:
Doporučená dávka přípravku exemestanu je jedna potahovaná tableta (25 mg) denně podávaná perorálně
jednou denně, nejlépe po jídle.
U pacientek s časným karcinomem prsu má léčba exemestanem pokračovat až do dosažení celkové doby pěti
let kombinované následné adjuvantní hormonální léčby (nejprve tamoxifenem, poté exemestanem), příp. po
kratší době, pokud dojde k recidivě nádorového onemocnění.

U pacientek s pokročilým karcinomem prsu má léčba exemestanem pokračovat do doby zjevné progrese
tumoru.

U pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace
Použití přípravku není u dětí a dospívajících doporučeno.

Způsob podání
Perorální podání
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
U žen v premenopauze a u těhotných nebo kojících žen.

Stránka 2 z 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Exemestan nesmí být podáván pacientkám s premenopauzálním endokrinním statutem. Proto má být,
kdykoli je to klinicky opodstatněné, postmenopauzální stav potvrzen stanovením hladin LH, FSH a
estradiolu.
Exemestan je třeba užívat s opatrností u pacientek s poruchou funkce jater nebo ledvin.
Exemestan značně snižuje hladinu estrogenu a po jeho podávání byl pozorován úbytek kostní hmoty a
zvýšený výskyt fraktur (viz bod 5.1). U žen trpících osteoporózou a těch, u nichž je riziko tohoto
onemocnění, má být při zahájení adjuvantní léčby exemestanem provedeno vyšetření množství kostního
minerálu dle platných klinických postupů a praxe. U pacientek s pokročilou chorobou musí být hustota
kostní dřeně (BDM) posuzována případ od případu. Přestože zatím nejsou k dispozici dostatečné údaje o
vlivu léčby na úbytek kostní hmoty způsobené exemestanem, pacientky léčené exemestanem je třeba pečlivě
monitorovat a u rizikových pacientek zahájit léčbu nebo profylaxi osteoporosy.
Před zahájením léčby inhibitorem aromatázy je třeba zvážit vyšetření hladiny 25-hydroxyvitaminu D,
vzhledem k jeho vysoce rozšířenému závažnému nedostatku u žen s časným karcinomem prsu. Ženám
s nedostatkem vitaminu D mají být podávány doplňky s vitaminem D.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Při studiu in vitro se ukázalo, že léčivá látka je metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 (CYP)
3A4 a aldoketoreduktáz (viz bod 5.2) a neinhibuje žádný z významných isoenzymů CYP. V klinické
farmakokinetické studii se ukázalo, že specifická inhibice CYP 3A4 ketokonazolem nemá významný vliv na
farmakokinetické vlastnosti exemestanu.
V interakční studii s rifampicinem, silným induktorem CYP450, v dávce 600 mg denně a jednorázové dávce
exemestanu 25 mg, bylo pozorováno snížení AUC exemestanu o 54 % a Cmax o 41 %. Vzhledem k tomu, že
klinický význam této interakce nebyl vyhodnocen, může současné podávání látek jako rifampicin,
antikonvulziva (např. fenytoin a karbamazepin) a bylinné směsi obsahující Hypericum perforatum (třezalku
tečkovanou), které jsou známými induktory CYP3A4, snížit účinek exemestanu.
Exemestan je nutné používat s opatrností společně s látkami, které jsou metabolizovány prostřednictvím
CYP3A4 a mají nízký terapeutický index. O současném použití exemestanu s jinými protinádorovými léky
nejsou klinické zkušenosti.
Exemestan se nemá podávat současně s přípravky obsahujícími estrogen, protože by potlačil jeho
farmakologický účinek.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici klinické údaje o užití exemestanu v těhotenství. Při reprodukčních studiích na zvířatech
se projevily některé toxické účinky exemestanu (viz bod 5.3). Exemestan je proto kontraindikován u
těhotných žen.
Kojení
Není známo, zda je exemestan vylučován do lidského mateřského mléka. Exemestan nemají užívat kojící
ženy.
Ženy v premenopauzálním období nebo v reprodukčním věku
Lékař má diskutovat o nutnosti adekvátní antikoncepce se ženami, které mohou potenciálně otěhotnět včetně
žen v premenopauzálním období nebo žen, které právě vstoupily do období menopauzy, a to do doby, než je
jejich postmenopauzální status plně potvrzen (viz body 4.3 a 4.4).
Stránka 3 z 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Při podávání přípravku byla pozorována ospalost, spavost, slabost, závratě. Proto mají být pacientky
poučeny, že pokud se tyto příznaky projeví, mohou zhoršit jejich fyzické nebo psychické schopnosti řídit
nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Obecně byl exemestan v klinických studiích při standardní dávce 25 mg/den dobře snášen, a nežádoucí
účinky byly zpravidla mírné až středně závažné.
Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 7,4 % pacientek s časným karcinomem prsu
podstupujících adjuvantní léčbu exemestanem, která následovala po počáteční adjuvantní léčbě
tamoxifenem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (22 %), bolesti kloubů (18 %) a
únava (16 %).
Nežádoucí účinky byly důvodem přerušení léčby u 2,8 % ze všech pacientek s pokročilým karcinomem prsu.
Nejčastějšími hlášenými nežádoucími účinky byly návaly horka (14 %) a nauzea (12 %).
Většina nežádoucích účinků může být připisována běžným farmakologickým důsledkům estrogenové
deprivace (např. návaly horka).
Níže uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny podle tříd orgánových systémů a četností výskytu. Četnosti
výskytu jsou definovány takto: velmi časté (1/10), časté (1/100 až <1/10), méně časté (1/1 000 až
<1/100), vzácné (1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze
určit)

Poruchy krve a lymfatického systému:
Velmi časté leukopenie (**)
Časté trombocytopenie (**)
Není známo snížení počtu lymfocytů (**)
Poruchy imunitního systému:
Méně časté hypersenzitivita
Poruchy metabolismu a výživy:
Časté anorexie
Psychiatrické poruchy:
Velmi časté deprese, nespavost
Poruchy nervového systému:
Velmi časté závratě, bolest hlavy
Časté syndrom karpálního tunelu, parestezie
Vzácné ospalost
Cévní poruchy:
Velmi časté návaly horka
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté bolest břicha, nauzea
Časté zvracení, zácpa, dyspepsie, průjem
Poruchy jater a žlučových cest
Stránka 4 z Velmi časté zvýšení hladin hepatických enzymů, zvýšení hladiny
bilirubinu v krvi, zvýšení hladiny alkalické fosfatázy
v krvi
Vzácné hepatitida (†), cholestatická hepatitida (†)
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté zvýšené pocení
Časté kožní vyrážka, alopecie, urtikarie, pruritus
Vzácné akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (†)
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Velmi časté bolest kloubů a kosterního svalstva (*)
Časté osteoporóza, fraktura
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté bolest, únava
Časté periferní edém, astenie

(*) Patří sem: artralgie a méně často bolest v končetinách, osteoartróza, bolest zad, artritida, myalgie a
ztuhlost kloubů.

(**) U pacientek s pokročilým karcinomem prsu byla vzácně hlášena trombocytopenie a leukopenie.
U přibližně 20 % pacientek užívajících exemestan se zjistilo občasné snížení počtu lymfocytů, zejména u
pacientek s preexistující lymfopenií. Průměrné hodnoty počtu lymfocytů se však v průběhu terapie u těchto
pacientek signifikantně nezměnily, ani nebyl zaznamenán odpovídající vyšší výskyt virových infekcí. Tyto
účinky nebyly pozorovány ve studiích u pacientek s časným karcinomem prsu.

(†) Četnost výskytu dle pravidla 3/X

V následující tabulce je uvedena četnost předem specifikovaných nežádoucích účinků a onemocnění, bez
ohledu na jejich příčinu, které se vyskytly ve studii sledující pacientky s časným karcinomem prsu (IES –
Intergroup Exemestane Study). Hlášení pocházejí z léčebné fáze studie a následných 30 dnů po ukončení
terapie.
Nežádoucí účinky a choroby Exemestan (N = 2249) Tamoxifen (N = 2279)
Návaly horka 491 (21,8 %) 457 (20,1 %)
Únava 367 (16,3 %) 344 (15,1 %)
Bolest hlavy 305 (13,6%) 255 (11,2 %)
Insomnie 290 (12,9 %) 204 (9,0 %)
Zvýšené pocení 270 (12,0 %) 242 (10,6 %)
Gynekologické 235 (10,5%) 340 (14,9%)
Závrať 224 (10,0%) 200 (8,8%)
Nauzea 200 (8,9%) 208 (9,1%)
Osteoporóza 116 (5,2 %) 66 (2,9%)
Vaginální krvácení 90 (4,0%) 121 (5,3%)
Jiný primární nádor 84 (3,6%) 125 (5,3%)
Zvracení 50 (2,2%) 54 (2,4%)
Poruchy vidění 45 (2,0%) 53 (2,3%)
Tromboembolismus 16 (0,7 %) 42 (1,8 %)
Osteoporotické zlomeniny 14 (0,6 %) 12 (0,5 %)
Infarkt myokardu 13 (0,6 %) 4 (0,2 %)
Stránka 5 z Četnost výskytu srdečních ischemických příhod ve studii IES ve skupinách léčených exemestanem a
tamoxifenem byla 4,5 %, respective 4,2 %. Nebyly zaznamenány žádné významné rozdíly pro jakoukoli
individuální kardiovaskulární příhodu včetně hypertenze (9,9 % versus 8,4 %), infarktu myokardu (0,6 %
versus 0,2 %) a srdečního selhání (1,1 % versus 0,7 %).
Ve studii IES bylo zjištěno, že s podáváním exemestanu je spojena vyšší incidence hypercholesterolemie
v porovnání s tamoxifenem (3,7 % oproti 2,1 %).
Při separátní dvojitě slepé randomizované studii provedené se ženami v menopauze s nízkým rizikem vzniku
časného karcinomu prsu, kterým byl podáván exemestan (N = 73) nebo placebo (N = 73) po dobu
24 měsíců, bylo zjištěno, že u skupiny léčené exemestanem došlo ke snížení hladiny HDL-cholesterolu v
plazmě v průměru o 7 – 9 % v porovnání se skupinou dostávající placebo, kde bylo pozorováno zvýšení o
%. Ve skupině léčené exemestanem bylo rovněž pozorováno snížení hladiny apolipoproteinu A1 o 5 –
%, zatímco u skupiny léčené placebem bylo toto snížení o 0 – 2 %. V obou skupinách byl zaznamenán
velmi podobný vliv na další analyzované lipidové parametry (celkový cholesterol, LDL-cholesterol,
triglyceridy, apolipoprotein-B a lipoprotein-a). Klinický význam těchto pozorování je nejasný.
V IES studii byla pozorována vyšší frekvence výskytu žaludečního vředu ve skupině s exemestanem
v porovnání se skupinou na tamoxifenu (0,7% oproti <0,1%). Většina pacientek léčených exemestanem,
která měla žaludeční vřed, užívala současně nesteroidní protizánětlivá léčiva a/nebo již měla žaludeční vřed
v anamnéze.
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Klinické studie byly prováděny na zdravých dobrovolnicích s podáním jednorázových dávek exemestanu až
800 mg a u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu s podáním jednorázových dávek až
600 mg denně. Tyto dávky byly dobře snášeny. Jednorázová dávka exemestanu, která by mohla vyvolat
život ohrožující příznaky, není známa. Na potkanech a psech byla letalita pozorována při dávkách, které
odpovídaly 2 000 a 4 000 násobku doporučené jednorázové dávky pro člověka přepočtené na mg/m2. Pro
předávkování neexistuje specifické antidotum a léčba musí být symptomatická. Je indikována všeobecná
podpůrná léčba, zahrnující časté monitorování vitálních funkcí a pečlivé sledování pacienta.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté hormonů a příbuzná léčiva, inhibitory aromatázy.
ATC kód: L02BG
Mechanismus působení
Exemestan je ireverzibilní steroidní inhibitor aromatázy, strukturou připomínající přírodní substrát
androstendion. U žen po menopauze se estrogeny tvoří primárně konverzí androgenů na estrogeny za
katalýzy enzymem aromatázou v periferních tkáních. Potlačení tvorby estrogenu pomocí inhibice aromatázy
je efektivní a selektivní léčba u hormonálně dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen. U
postmenopauzálních žen exemestan podaný perorálně významně snižuje sérovou koncentraci estrogenu již
při počáteční dávce 5 mg. Maximální suprese (více než 90 %) je dosaženo dávkou 10–25 mg. Při léčbě
karcinomu prsu dávkou 25 mg denně byla u postmenopauzálních žen celková tělesná aromatizace snížena o
98 %.
Stránka 6 z Exemestan nemá žádnou progesteronovou nebo estrogenovou aktivitu. Slabá androgenní aktivita, způsobená
pravděpodobně jeho 17-hydroderivátem, byla pozorována zejména při vysokých dávkách. Ve studii
opakovaného denního dávkování neměl exemestan prokazatelný účinek na adrenální biosyntézu kortisolu
nebo aldosteronu, měřených před nebo po stimulaci ACTH, přesto prokázal svoji selektivitu vzhledem k
jiným enzymům, které se účastní steroidogeneze.
Proto není nutná náhrada glukokortikoidů nebo mineralokortikoidů. Lehké zvýšení sérové hladiny LH a FSH
nezávislé na dávce bylo zjištěno i u nízkých dávek; tento efekt je však v této farmakologické skupině
očekáván a je pravděpodobně výsledkem zpětné vazby na úrovni hypofýzy jako reakce na sníženou hladinu
estrogenů, která stimuluje hypofyzární sekreci gonadotropinů také u postmenopauzálních žen.

Klinická účinnost a bezpečnost

Adjuvantní léčba časného karcinomu prsu
Multicentrického, randomizovaného, dvojitě zaslepeného klinického hodnocení (IES) se zúčastnilo 4 postmenopauzálních pacientek, jež trpěly primárním karcinomem prsu estrogen receptor-pozitivním nebo
primárním karcinomem neznámého typu. Pacientky, které zůstávaly bez příznaků nemoci po tamoxifenové
adjuvantní léčbě trvající 2 až 3 roky, byly randomizovány do dvou skupin. Jedna z nich užívala po dobu 2 až
let exemestan (25 mg/den) a druhá tamoxifen (20 nebo 30 mg/den) tak, aby celková doba trvání
hormonální léčby dosáhla 5 let.

Studie IES s mediánem doby následného sledování 52 měsíců
Z výsledků zjištěných po mediánu doby léčby asi 30 měsíců a následném sledování průměrně cca 52 měsíců
vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje
klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání
s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení
exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 24 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr
rizika 0,76; p=0,00015). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je
patrný bez ohledu na nodální status nebo předchozí chemoterapii.
Exemestan rovněž významně snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu (poměr rizika 0,57; p=0,04158).
V celkové populaci studie byl zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (222 úmrtí)
v porovnání s tamoxifenem (262 úmrtí) s poměrem rizika 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), což představuje
15% snížení rizika úmrtí ve prospěch exemestanu. Statisticky významné 23% snížení rizika úmrtí (poměr
rizika pro celkové přežití 0,77; Waldův chí kvadrát test: p = 0,0069) bylo pozorováno u exemestanu
v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (t.j. ER status, stav
uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).
Hlavní výsledky (52 měsíců) účinnosti u všech pacientek (ITT populace) a u pacientek s estrogen receptor-
pozitivním onemocněním jsou shrnuty v následující tabulce:
Endpoint
Skupina
Exemestan
Událostí /N (%)
Tamoxifen
Událostí /N (%)
Hazard ratio
(95% CI)
Hodnota
p*
Přežití bez příznaku nemoci a
Všechny pacientky 354 /2352 (15,1%) 453 /2372 (19,1%) 0,76 (0,67-0,88) 0,ER+ pacientky 289 /2023 (14,3%) 370 /2021 (18,3%) 0,75 (0,65-0,88) 0,Kontralaterální karcinom prsu
Všechny pacientky 20 /2352 (0,9%) 35 /2372 (1,5%) 0,57 (0,33-0,99) 0,ER+ pacientky 18 /2023 (0,9%) 33 /2021 (1,6%) 0,54 (0,30-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b
Všechny pacientky 289 /2352 (12,3%) 373 /2372 (15,7%) 0,76 (0,65-0,89) 0,ER+ pacientky 232 /2023 (11,5%) 305 /2021 (15,1%) 0,73 (0,62-0,87) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c
Všechny pacientky 248 /2352 (10,5%) 297 /2372 (12,5%) 0,83 (0,70-0,98) 0,ER+ pacientky 194 /2023 (9,6%) 242 /2021 (12,0%) 0,78 (0,65-0,95) 0,Celkové přežití d
Všechny pacientky 222 /2352 (9,4%) 262 /2372 (11,0%) 0,85 (0,71-1,02) 0,ER+ pacientky 178 /2023 (8,8%) 211 /2021 (10,4%) 0,84 (0,68-1,02) 0,Stránka 7 z * Log-rank test; ER+ pacientky = estrogen receptor-pozitivní pacientky;
a Přežití bez příznaků nemoci: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu
prsu, nebo do úmrtí z jakékoli příčiny;
b Přežití bez nádoru prsu: doba do prvního výskytu místní nebo vzdálené recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu
nebo do úmrtí na karcinom prsu;
c Přežití bez vzdálené recidivy: doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo do úmrtí na karcinom prsu;
d Celkové přežití: doba do úmrtí z jakékoli příčiny.
V další analýze podskupiny pacientek s estrogen receptor-pozitivním nebo neznámým statutem byl
neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), což představuje klinicky i
statisticky významné 17% snížení rizika úmrtí.
Výsledky hodnocení vlivu na kosti (IES) ukazují, že u žen, jež po 2 - 3 letech léčby tamoxifenem užívaly
exemestan, nastalo mírné snížení BMD (bone mineral density). Četnost akutních zlomenin u pacientek
léčených exemestanem hodnocená v průběhu 30 měsíců léčby byla v celém klinickém hodnocení vyšší u
pacientek užívajících exemestan v porovnání s pacientkami užívajícími tamoxifen (4,5 %, resp. 3,3 %, p
=0,038).
Výsledky hodnocení vlivu na endometrium (IES) ukazují, že po 2 letech léčby došlo u pacientek užívajících
exemestan k zmenšení tloušťky endometria o medián 33 % ve srovnání s žádnou významnou změnou u
pacientek léčených tamoxifenem. Zvětšená tloušťka endometria, zjištěná na počátku klinického hodnocení,
se u 54 % pacientek užívajících exemestan upravila a její hodnota se vrátila k normálu (< 5 mm).

Studie IES s mediánem doby následného sledování 87 měsíců
Z výsledků zjištěných po průměrné době léčby asi 30 měsíců a následném sledování průměrně asi 87 měsíců
vyplývá, že následná léčba exemestanem, jíž předcházely 2 - 3 roky adjuvantní léčby tamoxifenem, vykazuje
klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci (PBN) ve srovnání
s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického hodnocení
exemestan významně snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 16 % ve srovnání s tamoxifenem
(poměr rizika 0,84; p=0,002).
Celkově prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o PBN, je patrný bez ohledu
na nodální status nebo předchozí chemoterapii či hormonální terapii. Statistická významnost se nepotvrdila
v několika podskupinách s malou velikostí vzorku. To poukazuje na trend upřednostňující exemestan u
pacientek s více jak 9 pozitivními uzlinami či u pacientek po předchozí chemoterapii (CMF). U pacientek,
kde není známa informace o stavu uzlin, po jiné předchozí chemoterapii, stejně tak je neznámý/chybějící
statut předchozí hormonální terapie, nebyl pozorován žádný statisticky významný trend podporující
upřednostňování tamoxifenu.

Kromě toho exemestan významně prodlužuje přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,82, p=0,00263) a
přežití bez vzdáleného relapsu (poměr rizika 0,85, p = 0,02425).

Exemestan rovněž snížil riziko kontralaterálního karcinomu prsu, ačkoliv účinek již nebyl v tomto
sledovaném období statisticky významný (poměr rizika 0,74; p=0,12983). V celkové populaci studie byl
zaznamenán trend ke zlepšení celkového přežití u exemestanu (373 úmrtí) v porovnání s tamoxifenem
(420 úmrtí) s poměrem rizika 0,89 (log-rank test: p = 0,08972), což představuje 11% snížení rizika úmrtí ve
prospěch exemestanu. Statisticky významné 18% snížení rizika úmrtí (poměr rizika pro celkové přežití 0,82;
Waldův chí kvadrát test: p = 0,0082) bylo pozorováno (v celé sledované populaci) u exemestanu
v porovnání s tamoxifenem po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER status, stav
uzlin, předchozí chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

V další analýze podskupiny pacientek s pozitivní expresí estrogenového receptoru nebo neznámým stavem
byl neupravovaný poměr rizika pro celkové přežití 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), což představuje
klinicky i statisticky významné 14% snížení rizika úmrtí.

Výsledky hodnocení vlivu na kosti naznačují, že léčba exemestanem po 2 až 3 roky, po předcházející léčbě
tamoxifenem po dobu 3 až 2 let zvýšila ztrátu kostní hmoty během léčby (průměrná změna od výchozí
Stránka 8 z hodnoty hustoty kosti (BMD) za 36 měsíců vyjádřená v %: -3,37 [páteř], -2,96 [kyčel] u exemestanu a -1,[páteř], -2,02 [kyčel] u tamoxifenu). Nicméně ke konci 24měsíčního období po léčbě byly ve změně kostní
density proti výchozím hodnotám minimální rozdíly mezi oběma skupinami, v rameni s tamoxifenem bylo
finální snížení kostní hustoty ve všech lokalitách mírně vyšší (průměrná změna od výchozí hodnoty hustoty
kosti za 24 měsíců po léčbě vyjádřená v %: -2,17 [páteř], -3,06 [kyčel] u exemestanu a -3,44 [páteř], -4,[kyčel] u tamoxifenu).

Počet všech fraktur hlášených při léčbě a během následného sledování byl významně vyšší ve skupině s
exemestanem oproti skupině s tamoxifenem (169 [7,3%] versus 122 [5.2%]; p = 0,004), ovšem v počtu
fraktur hlášených jako osteoporotických nebyl zaznamenán žádný rozdíl.

Studie IES s finální dobou následného sledování 119 měsíců
Výsledky zjištěné po průměrné době léčby přibližně 30 měsíců a následném sledování průměrně asi
119 měsíců vyplývá, že následná léčba exemestanem, které předcházely 2-3 roky adjuvantní léčby
tamoxifenem, vykazuje klinicky a statisticky významné prodloužení doby přežití bez příznaků nemoci
(PBN) ve srovnání s pokračující léčbou tamoxifenem. Analýza ukázala, že ve sledovaném období klinického
hodnocení exemestan snížil riziko recidivy nádorového onemocnění prsu o 14 % ve srovnání s tamoxifenem
(poměr rizika 0,86; p=0,00393). Prospěšný účinek exemestanu ve srovnání s tamoxifenem, pokud jde o
PBN, je patrný bez ohledu na stav uzlin nebo předchozí chemoterapii.

Exemestan také významně prodloužil dobu přežití bez příznaků nemoci (poměr rizika 0,83; p<0,00152) a
přežití bez vzdálené recidivy (poměr rizika 0,86; p=0,02213). Exemestan také snížil riziko kontralaterálního
karcinomu prsu; nicméně účinek nebyl dále statisticky významný (poměr rizika 0,75; p=0,10707).

V celkové populaci studie nebylo celkové přežití v obou skupinách statisticky rozdílné, ve skupině léčené
exemestanem bylo 467 úmrtí (19,9 %), ve druhé skupině s tamoxifenem bylo 510 úmrtí (21,5 %) (poměr
rizika 0,91; p=0,15737, bez korekce na vícenásobné testování). V podskupině pacientek s pozitivní expresí
estrogenového receptoru nebo s neznámým stavem byl ve skupině s exemestanem neupravovaný poměr
rizika celkového přežití 0,89 (log-rank test: p=0,07881) vzhledem ke skupině s tamoxifenem.

V celkové populaci studie bylo ve skupině s exemestanem pozorováno statisticky významné 14% snížení
rizika úmrtí (poměr rizika celkového přežití 0,86; Waldův chí-kvadrát test: p=0,0257) ve srovnání
s tamoxifenem, po úpravě na předem specifikované prognostické faktory (tj. ER status, stav uzlin, předchozí
chemoterapie, užívání HRT a užívání bisfosfonátů).

Snížený výskyt dalšího primárního karcinomu (jiného než karcinom prsu) byl pozorován ve skupině
pacientek léčených exemestanem v porovnání se skupinou pacientek léčených pouze tamoxifenem (9,9 % vs
12,4 %).

V hlavní studii, která měla medián doby následného sledování všech pacientek 119 měsíců (0–163,94) a
medián trvání léčby exemestanem 30 měsíců (0–40,41), byl hlášen výskyt fraktur kostí u 169 pacientek
(7,3 %) ve skupině léčené exemestanem ve srovnání se 122 případy (5,2 %) ve skupině léčené tamoxifenem
(p=0,004).

Výsledky účinnosti ze studie IES provedené u postmenopauzálních žen s časným karcinomem
prsu (ITT)
Počet příhod Poměr rizika
Exemestan Tamoxifen poměr rizika p-hodnota
Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 34,5 měsíce
Přežití bez příznaku nemoci a 213 306 0,69 (95% CI: 0,58-0,82) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 171 262 0,65 (95% CI: 0,54-0,79) <0,Kontralaterální karcinom prsu 8 25 0,32 (95% CI: 0,15-0,72) 0,Stránka 9 z Přežití bez vzdálené recidivy c 142 204 0,70 (95% CI: 0,56-0,86) 0,Celkové přežití d 116 137 0,86 (95% CI: 0,67-1,10) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 52 měsíců
Přežití bez příznaku nemoci a 354 453 0,77 (95% CI: 0,67-0,88) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 289 373 0,76 (95% CI: 0,65-0,89) 0,Kontralaterální karcinom prsu 20 35 0,57 (95% CI: 0,33-0,99) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c 248 297 0,83 (95% CI: 0,70-0,98) 0,Celkové přežití d 222 262 0,85 (95% CI: 0,71-1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 87 měsíců
Přežití bez příznaku nemoci a 552 641 0,84 (95% CI: 0,75-0,94) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 434 513 0,82 (95% CI: 0,72-0,94) 0,Kontralaterální karcinom prsu 43 58 0,74 (95% CI: 0,50-1,10) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c 353 409 0,85 (95% CI: 0,74-0,98) 0,Celkové přežití d 373 420 0,89 (95% CI: 0,77-1,02) 0,Medián doby léčby 30 měsíců a medián doby následného sledování 119 měsíců
Přežití bez příznaku nemoci a 672 761 0,86 (95% CI: 0,77-0,95) 0,Přežití bez karcinomu prsu b 517 608 0,83 (95% CI: 0,74-0,93) 0,Kontralaterální karcinom prsu 57 75 0,75 (95% CI: 0,53-1,06) 0,Přežití bez vzdálené recidivy c 411 472 0,86 (95% CI: 0,75-0,98) 0,Celkové přežití d 467 510 0,91 (95% CI: 0,81-1,04) 0,CI = interval spolehlivosti; IES „Intergroup Exemestane Study“; ITT „intention-to-treat“

a. Přežití bez příznaku nemoci je definováno jako doba do prvního výskytu lokální nebo vzdálené
recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí z jakékoli příčiny.

b. Přežití bez karcinomu prsu je definováno jako doba do prvního výskytu lokální nebo vzdálené
recidivy, kontralaterálního karcinomu prsu nebo úmrtí způsobené karcinomem prsu.

c. Přežití bez vzdálené recidivy je definováno jako doba do prvního výskytu vzdálené recidivy nebo
do úmrtí způsobeného karcinomem prsu.

d. Celkové přežití je definováno jako doba do úmrtí z jakékoliv příčiny.

Léčba pokročilého karcinomu prsu
V randomizovaném, kontrolovaném klinickém hodnocení vykázal exemestan v dávce 25 mg/den statisticky
významné prodloužení doby přežití, doby do progrese onemocnění i doby do selhání léčby ve srovnání se
standardní hormonální léčbou megestrolacetátem u postmenopauzálních pacientek s pokročilým
karcinomem prsu, který se rozvinul po léčbě tamoxifenem nebo během ní, ať už tamoxifen sloužil jako
adjuvantní nebo primární léčba pokročilého onemocnění.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:
Po perorálním podání tablet exemestanu je exemestan rychle absorbován. Frakce dávky absorbovaná ze
zažívacího traktu je vysoká. Absolutní biologická dostupnost u lidí není známa, ačkoliv se dá předpokládat,
Stránka 10 z že je omezená kvůli rozsáhlému first-pass efektu. Podobný efekt vedl u potkanů a psů k dosažení absolutní
biologické dostupnosti 5 %. Při jednorázové dávce 25 mg je dosaženo maximální plazmatické hladiny
18 ng/ml po dvou hodinách. Současný příjem potravy zvyšuje biologickou dostupnost o 40 %.

Distribuce:
Distribuční objem exemestanu nekorigovaný na perorální biologickou dostupnost je cca 20 000 litrů. -
Kinetika je lineární s terminálním eliminačním poločasem 24 hodin. Vazba na plazmatické bílkoviny je
přibližně 90% a je nezávislá na koncentraci. Exemestan a jeho metabolity se neváží na červené krvinky.

Exemestan se po opakovaném podání neočekávaným způsobem nekumuluje.

Biotransformace:
Exemestan je metabolizován oxidací methylenové skupiny v pozici 6 prostřednictvím isoenzymu CYP3Aa/nebo redukcí 17-keto skupiny prostřednictvím aldoketoreduktázy následované konjugací.
Metabolity jsou inaktivní nebo inhibice aromatázy je nižší než u původní látky.

Eliminace:
Množství nezměněného léku vyloučeného močí je menší než 1 % dávky. Ekvivalentní množství (40 %)
exemestanu radioaktivně značeného (14C) bylo vyloučeno močí a stolicí během týdne. Clearance exemestanu
je cca 500 l/hod, bez korekce na perorální biologickou dostupnost.

Zvláštní skupiny nemocných

Věk: U exemestanu nebyla pozorována signifikantní korelace mezi systémovou expozicí a věkem.
Porucha funkce ledvin: U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min.) byla systémová
expozice exemestanu po jednorázové dávce dvojnásobná v porovnání se zdravými dobrovolníky.
Vzhledem k bezpečnostnímu profilu exemestanu není nutná úprava dávky.
Porucha funkce jater: Systémová expozice exemestanu byla u jedinců se středně těžkou nebo těžkou
poruchou funkce jater 2 – 3× vyšší než u zdravých dobrovolníků. Vzhledem k bezpečnostnímu profilu
exemestanu není nutná úprava dávky.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie: Nálezy v toxikologických studiích s opakovanou dávkou u potkanů a psů obecně
odpovídaly farmakologické aktivitě exemestanu, jako například účinky na reprodukční a akcesorní orgány.
Jiné toxické účinky (na játra, ledviny nebo CNS) byly pozorovány pouze při expozici dávkám, které
významně překračují maximální dávky pro člověka, což ukazuje na minimální význam pro klinické použití.

Mutagenita: Exemestan nebyl genotoxický pro bakterie (Amesův test), linie buněk V79 čínských křečků,
potkaní hepatocyty nebo pro myší jadérka. Přestože byl exemestan klastogenní pro lymfocyty in vitro, ve
dvou studiích in vivo nebyla klastogenita prokázána.

Reprodukční toxikologie: Bylo zjištěno, že exemestan je embryotoxický u potkanů a králíků při hladinách
systémové expozice podobné hodnotám expozice získané u člověka při dávce 25 mg/den. Nebyly
zaznamenány příznaky teratogenity.

Karcinogenita: Ve dvouleté studii karcinogenity u samic potkanů nebyly pozorovány žádné nádory
související s léčbou. U samců potkanů byla studie ukončena v 92. týdnu pro časné úmrtí na chronickou
nefropatii. Ve dvouleté studii karcinogenity u myší byl u obou pohlaví pozorován vzestup incidence
jaterních novotvarů při středních a vysokých dávkách (150 a 450 mg/kg/den). Tento nález je dáván do
vztahu s indukcí hepatálních mikrosomálních enzymů, účinkem pozorovaným u myší, avšak ne v klinických
studiích. Dále bylo pozorováno zvýšení incidence renálních tubulárních adenomů u myších samců při
vysokých dávkách (450 mg/kg/den). Tato změna je považována za druhově a pohlavně specifickou a byla
pozorována při dávce, která je 63násobkem terapeutické dávky u lidí. Žádný z těchto pozorovaných účinků
nebyl shledán klinicky relevantním pro léčbu pacientek exemestanem.

Stránka 11 z
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
koloidní bezvodý oxid křemičitý
krospovidon
hypromelosa magnesium-stearát
mannitol
mikrokrystalická celulosa
polysorbát sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)

Potahová vrstva tablety:
hypromelosa makrogol
mastek
oxid titaničitý (E171)

6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti
roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílý PVC/PVdC/Al blistr

Velikosti balení:
14, 15, 20, 30, 60, 90, 100 a 120 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní opatření.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36 Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin Irsko

Stránka 12 z 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/042/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. 1. Datum posledního prodloužení registrace: 10. 5.
10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 12.