Isoptin Interakce

V in vitro studiích zaměřených na metabolismus se ukázalo, že verapamil-hydrochlorid je
metabolizován prostřednictvím cytochromu P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C18.
Ukázalo se, že verapamil je inhibitorem enzymů CYP3A4 a P-glykoproteinu (P-gp). Klinicky významné
interakce byly hlášeny s inhibitory CYP3A4, které vyvolaly zvýšení plazmatických hladin verapamil-
hydrochloridu, zatímco induktory CYP3A4 vyvolaly snížení plazmatických hladin verapamil-
hydrochloridu. Pacienti by proto měli být sledováni s ohledem na lékové interakce.
Souběžné podávání verapamilu a léčivých přípravků primárně metabolizovaných prostřednictvím
cytochromu CYP3A4 nebo přípravků, které jsou substráty P-gp, může vést ke zvýšeným plazmatickým
koncentracím souběžně podávaných léčivých přípravků. Vyšší plazmatické koncentrace souběžně
podávaných léčivých přípravků mohou vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutických účinků nebo
nežádoucích účinků.

Následující tabulka uvádí seznam možných lékových interakcí dle jejich vlivu na farmakokinetiku:

Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Alfa blokátory
Prazosin zvýšení Cmax prazosinu (40%), bez efektu na
poločas
Aditivní hypotenzní efekt.
Terazosin zvýšení AUC (24%) a Cmax terazosinu (25%)
Antiarytmika
Flekainid minimální efekt na plazmatickou clearance
flekainidu (10 %), žádný efekt na plazmatickou
clearance verapamilu
Viz bod 4.4.
Chinidin snížení perorální clearance chinidinu (35%) Hypotenze.
U pacientů s hypertrofickou
obstruktivní kardiomyopatií se
může vyskytnout plicní edém.
Antiastmatika
Theofylin snížení perorální a systémové clearance o 20% Snížení clearance bylo nižší u
kuřáků (11%).
Antikonvulziva/ Anti-epileptika
Karbamazepin zvýšení AUC karbamazepinu (46%) u pacientů
s refrakterní parciální epilepsií
Zvýšené hladiny
karbamazepinu.
Může způsobovat nežádoucí
účinky způsobené
karbamazepinem jako diplopie,
bolesti hlavy, ataxii nebo
závratě.
Fenytoin snížení plazmatických koncentrací verapamilu
Antidepresiva
Imipramin zvýšení AUC imipraminu (15%) Žádný vliv na hladinu aktivního
metabolitu desipraminu.
Antidiabetika
Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Glibenklamid zvýšení Cmax ( 28%), AUC (26%) glibenklamidu
Metformin současné podávání verapamilu s metforminem
může snížit účinnost metforminu

Léky proti dně
Kolchicin zvýšení AUC kolchicinu (2,0krát) a Cmax
terazosinu (1,3krát)
Snižte dávku kolchicinu (viz
SPC kolchicinu).
Antiinfektiva
Klarithromycin možné zvýšení hladin verapamilu
Erythromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Rifampicin snížení AUC (97%), Cmax ( 94%) a perorální
dostupnosti (92%) verapamilu
Může být snížen účinek snížení
tlaku.
Telithromycin možné zvýšení hladiny verapamilu
Antineoplastika
Doxorubicin zvýšení AUC (104%) a Cmax (61%) doxorubicinu
při perorálním podání verapamilu
U pacientů s malobuněčným
karcinomem plic.
bez významných změn ve farmakokinetice
doxorubicinu při intravenózním podání verapamilu
U pacientů s pokročilým
nádorovým onemocněním.
Barbituráty
Fenobarbital zvýšení perorální clearance verapamilu (5krát)
Benzodiazepiny a jiná anxiolytika
Buspiron zvýšení AUC a Cmax buspironu o  3,4krát
Midazolam zvýšení AUC (3krát) a Cmax (2krát) midazolamu
Beta blokátory
Metoprolol zvýšení AUC ( 32,5%) a Cmax (41%)
metoprololu u anginosních pacientů
Viz bod „Zvláštní upozornění a
opatření pro použití“.
Propranolol zvýšení AUC (65%) a Cmax (94%) propranololu
u anginosních pacientů
Srdeční glykosidy
Digitoxin snížení celkové tělové clearance (27%) a
mimoledvinové clearance (29%) digitoxinu

Digoxin zdraví jedinci: zvýšení Cmax digoxinu o 44%,
zvýšení C12h digoxinu o 53%, zvýšení Css
digoxinu o 44% a zvýšení AUC digoxinu o 50%
Snižte dávku digoxinu.
Viz bod „Zvláštní upozornění a
opatření pro použití“.
Antagonisté H2 receptorů
Cimetidin zvýšení AUC R- (25%) a S- (40%) verapamilu
s korespondujícím snížením clearance R- a S-
verapamilu

Imunologika/ Imunosupresiva
Cyklosporin zvýšení AUC, Css a Cmax cyklosporinu o 45%
Everolimus Everolimus: zvýšení AUC ~3,5 krát a zvýšení Cmax
~2,3krát
Verapamil: zvýšení Cthrough ~2,3krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky everolimu je
nezbytné.
Sirolimus Sirolimus: zvýšení AUC~ 2,2krát
S-verapamil zvýšení AUC ~1,5krát
Stanovení koncentrace a
upravení dávky sirolimu je
nezbytné.
Takrolimus možné zvýšení hladin takrolimu
Hypolipidemika (HMG COA inhibitory reduktázy)
Atorvastatin možné zvýšení hladin atorvastatinu
zvýšení AUC verapamilu o 43%

Souběžně užívaný lék Možný účinek na verapamil nebo souběžně
užívaný lék
Poznámka
Lovastatin možné zvýšení hladin lovastatinu
zvýšení AUC verapamilu (~63%) a Cmax (~32%)

Simvastatin zvýšení AUC (2,6krát) a Cmax (4,6krát)
simvastatinu

Agonisté serotoninových receptorů
Almotriptan zvýšení AUC (20%) a zvýšení Cmax (24%)
almotriptanu

Urikosurika
Sulfinpyrazon zvýšení perorální clearance (3krát) a snížení
biodostupnosti (60%) verapamilu
Může být snížen účinek snížení
tlaku.
Antikoagulancia
Dabigatran zvýšení Cmax dabigatranu (přibližně o 180 %) a
AUC (přibližně o 150 %)
Možné zvýšení rizika krvácení.
Při souběžném podávání
s verapamilem může být nutné
snížení dávky dabigatranu (viz
SmPC dabigatranu).
Ostatní přímo působící
perorální
antikoagulancia
(DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost
DOACs, které jsou substráty P-gp a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při
současném podání verapamilu zvýšena.
Některé údaje naznačují možné
zvýšení rizika krvácení,
zejména u pacientů s dalšími
rizikovými faktory. Při
souběžném podávání
s verapamilem může být nutné
snížení dávky DOACs (viz
SmPC antikoagulancií).
Jiné
Grapefruitový džus zvýšení AUC R- (49%) a S- (37%) verapamilu
zvýšení Cmax R- (75%) a S- (51%) verapamilu
Poločas eliminace a clearance u
ledvin není ovlivněna.
Grapefruitový džus by proto
neměl být požit spolu
s verapamilem.
Třezalka tečkovaná snížení AUC R- (78%) a S- (80%) verapamilu
s korespondujícím poklesem Cmax verapamilu


Jiné lékové interakce a další informace o lékových interakcích

Vzhledem k potencování účinku verapamilu na snížení srdeční frekvence je současné podávání
s ivabradinem kontraindikováno (viz bod 4.3).

HIV antivirotika
V závislosti potenciálu metabolické inhibice některých HIV antivirotik, jako je ritonavir, mohou být
plazmatické koncentrace verapamilu zvýšené. Je zapotřebí opatrnosti nebo by měly být dávky
verapamilu sníženy.

Lithium
Zvýšení neurotoxicity lithia bylo hlášeno při současné léčbě verapamil hydrochloridu s lithiem s žádnou
změnou nebo zvýšením sérových hladin lithia. Zvýšení verapamil chloridu nicméně mělo vliv na snížení
sérových hladin lithia u pacientů užívajících chronicky perorálně stabilní lithium. Pacienti, kteří užívají
oba léky by měli být pečlivě sledováni.

Neuromuskulární blokátory
Klinická data a studie na zvířatech naznačují, že verapamil hydrochlorid může zesilovat aktivitu
neuromuskulárních blokátorů (kurareformní a depolarizující). Snížení dávek verapamil hydrochloridu
a/ nebo neuromuskulárních blokátorů může být při současném podávání nezbytné.

Kyselina acetylsalicylová
Zvýšená tendence ke krvácení.

Ethanol (alkohol)
Zvýšení plazmatických hladin ethanolu.

Inhibitory HMG Co-A reduktázy („statiny“)
Léčba inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin) u pacientů, kteří
užívají verapamil, by měla být zahájena nejnižší možnou dávkou a titrována nahoru. Jestliže je
verapamil přidán do léčby pacientům, kteří už inhibitory HMG Co-A reduktázy (např. simvastatin,
atorvastatin nebo lovastatin) užívají, je třeba zvážit snížení dávky statinů a retitrovat je oproti
plazmatickým koncentracím cholesterolu.

Fluvastatin, pravastatin a rosuvastatin nejsou metabolizovány enzymy CYP3A4 a je málo
pravděpodobné, že interagují s verapamilem.

Antihypertenziva, diuretika, vasodilatátory
Potenciace hypotenzního efektu

Antikoagulancia
Při současném podání perorálního verapamilu s dabigatran-etexilátem (150 mg), P-gp substrát, se
zvýšila Cmax a AUC dabigatranu, avšak rozsah této změny se lišil v závislosti načasování podání a lékové
formě verapamilu. Pokud byl verapamil 120 mg s okamžitým uvolňováním podán jednu hodinu před
jednou dávkou dabigatran-etexilátu, došlo ke zvýšení Cmax přibližně o 180 % a AUC přibližně o 150 %.
Pokud byl verapamil podán 2 hodiny před dabigatran-etexilátem, tak nebyly pozorovány žádné
významné interakce (zvýšení Cmax přibližně o 10 % a AUC přibližně o 20 %).
Při kombinaci verapamilu s dabigatran-etexilátem se doporučuje pacienty pečlivě sledovat, zejména při
výskytu krvácení, a to zvláště u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin.

Ostatní přímo působící perorální antikoagulancia (DOACs)
Očekává se, že systémová biologická dostupnost DOACs, které jsou substráty P-gp a/nebo jsou
metabolizovány cytochromem CYP3A4, bude při současném podání verapamilu zvýšena. Některé údaje
naznačují možné zvýšení rizika krvácení, zejména u pacientů s dalšími rizikovými faktory. Při
souběžném podávání s verapamilem může být nutné snížení dávky přímých perorálních antikoagulancií
(další informace o dávkování jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku perorálních antikoagulancií).