Kovaltry Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostatika: krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02.

Mechanismus účinku

Faktor VIII/von Willebrandův faktor fyziologickými funkcemi. Při aplikaci pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na vWF v oběhu
pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX, urychlující konverzi
faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin
pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně
vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, následkem
čehož dochází k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo
jako následek úrazu při nehodě nebo chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII
v plazmě zvýší, čímž je umožněna přechodná úprava nedostatku faktoru VIII a úprava sklonů ke
krvácení.

Je třeba poznamenat, že roční výskyt krvácení mezi různými koncentráty faktorů a mezi různými klinickými studiemi.

Přípravek Kovaltry neobsahuje von Willebrandův faktor.

Farmakodynamické účinky

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas je konvenční testovací metoda in vitro pro biologickou aktivitu faktoru VIII. Léčba pomocí rFVIII
normalizuje aPTT podobné těm dosaženým s faktorem VIII získaným z lidské plazmy.

Klinická účinnost a bezpečnost

Kontrola a prevence krvácení
Byly provedeny dvě multicentrické, otevřené, zkřížené, nekontrolované, randomizované studie u dříve
léčených dospělých/dospívajících s těžkou hemofilií A nekontrolovaná studie u PTPs ve věku < 12 let hemofilií A.

Ve výzkumném klinickém programu bylo exponováno celkem 247 pacientů 43 PUPs/MTPspacientů
Pediatrická populace <12 let

Část A: Do pediatrické studie bylo zařazeno 51 dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A, subjektů ve věkové skupině 6-12 let a 25 subjektů ve věkové skupině <6 let, které nashromáždily
střední počet 73 ED nebo maximálně obden v dávce 25 až 50 IU / kg. Spotřeba pro profylaxi a léčbu krvácení, roční
výskyt krvácení a míra úspěšnosti při léčbě krvácení jsou uvedeny v tabulce 3.

Část B: C elkem bylo zařazeno 43 PUPs/MTPs a nashromážděný medián byl 46 ED
40,5 IU/kg a 78,1 % krvácení bylo úspěšně léčeno ≤ 2 infuzemi.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem u PUPs/MTPs byl inhibitor faktoru VIII Inhibitory FVIII byly detekovány u 23 ze 42 pacientů s mediánem prvního pozitivního testu na inhibitor. Z toho 6 pacientů mělo nízký titr inhibitorů 17 pacientů mělo vysoký titr inhibitorů.

Prodloužení: Z 94 léčených subjektů vstoupilo 82 subjektů do prodloužené studie Leopold Kids,
79 pacientů bylo léčeno přípravkem Kovaltry a 67 pacientů dostávalo přípravek Kovaltry jako
profylaktickou léčbu. Medián doby v prodloužené studii byl 3,1 roku medián celkové doby v celé studii 6,7 letMezi 67 pacienty bylo celkem 472 krvácení léčeno přípravkem Kovaltry, což vyžadovalo podání 2 infuzí pro většinu krvácení
Indukce imunitní tolerance Údaje o ITI byly shromážděny u pacientů s hemofilií A. 11 pacientů s vysokým titrem inhibitorů
dostávalo ITI s různými léčebnými režimy třikrát týdně až dvakrát denně. 5 pacientů dokončilo ITI s
negativním výsledkem na inhibitory na konci studie a 1 pacient měl nízký titr přerušení.

Tabulka 3: Spotřeba a celková míra úspěšnosti Mladší
děti
Starší
děti
Dospívající a dospělí 
ᄁ阶Celkem 


Studie
Dávková
ní
2x/týdně
6WXG\
Dávková
ní
3x/týdně

ÒþDVWQtFL,QMHNþQt
GiYNDSURI\OD[H
,8NJmedián max36 IU/kg
58 IU/kg32 IU/kg 
⠀31 IU/kg 
⠀㐳30 IU/kg 
⠀㌴37⠀㐲32 IU/kg 
⠀58 IU/kg

ABR – všechna
krvácení Q1, Q32,0,1,4,2,2,
Dávka/injekce pro
léčbu krvácení
Medián max39 IU/kg
/kg32 IU/kg 
⠀29 IU/kg 
⠀ᆪ㬀 
㔴28⠀31 IU/kg 
⠀㐹31 IU/kg 
Míra úspěšnosti* 92,4Q1 první kvartil; Q3 třetí kvartil
BW: tělesná hmotnost
*Míra úspěšnosti je definovaná jako % krvácení léčených úspěšně pomocí ≤ 2 infuzí