Strana 1 (celkem 12)
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Milurit 150 mg tablety
Milurit 200 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Milurit 150 mg tablety: allopurinolum 150 mg v jedné tabletě.
Milurit 200 mg tablety: allopurinolum 200 mg v jedné tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta

Milurit 150 mg tablety: bílá nebo šedobílá, oválná tableta na jedné straně se stylizovaným E 353 a na
druhé s půlicí rýhou. Délka tablety je okolo 11 mm a šířka okolo 5 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.

Milurit 200 mg tablety: bílá nebo šedobílá, oválná tableta na jedné straně se stylizovaným E 354 a na
druhé s půlicí rýhou typu SNAP. Délka tablety je okolo 11,5 mm a šířka okolo 6 mm.
Tabletu lze rozdělit na stejné dávky.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Dospělí
• Všechny formy hyperurikemie, které nelze kontrolovat dietou, včetně sekundární hyperurikemie
různého původu a klinických komplikací hyperurikemických stavů, zejména manifestní dny,
urátové nefropatie a k rozpouštění a prevenci krystalů kyseliny močové (ledvinové kameny).
• Léčba rekurentních smíšených krystalů z kalcium-oxalátu při současné hyperurikemii, kdy
dostatečný příjem tekutin, dietní a podobná opatření selhala.

Děti a dospívající
• Sekundární hyperurikemie různého původu
• Urátová nefropatie při léčbě leukemie
• Dědičné poruchy způsobené enzymovým deficitem, Lesch-Nyhanův syndrom (částečný nebo
úplný deficience hypoxantin-guanin fosforibosyltransferázy) a deficience adenin-
fosforibosyltransferázy.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí:
Strana 2 (celkem 12)
Podávání alopurinolu má být zahájeno nízkou dávkou, např. 100 mg/den, aby se snížilo riziko
nežádoucích účinků, a dávka se má zvýšit pouze v případě, že hladina urátů v séru zůstává neuspokojivá.
Při zhoršené funkci ledvin je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz Porucha funkce ledvin).

Navrhují se následující dávkovací schémata:
100 až 200 mg denně při lehkých stavech,
300 až 600 mg denně při středně závažných stavech,
700 až 900 mg denně při závažných stavech.

Pokud je požadována dávka v mg/kg tělesné hmotnosti, je třeba užívat 2 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti
za den.

Pediatrická populace (děti a dospívající do 15 let):
Doporučená dávka je 10 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti za den, maximálně 400 mg denně podávaných
ve 3 dílčích dávkách. U dětí je užívání indikováno vzácně, s výjimkou maligních stavů (zejména při
leukemii) a určitých enzymatických poruch, jako je Lesch-Nyhanův syndrom.

Starší pacienti:
Vzhledem k absenci konkrétních údajů má být použita nejnižší dávka, která způsobí uspokojivé snížení
hladiny urátů. Zvláštní pozornost má být věnována doporučením při poruchách funkce ledvin a v jistých
případech uvedených v bodě 4.4 (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin:
Jelikož se alopurinol a jeho metabolity vylučují ledvinami, může porucha funkce ledvin vést k retenci
léčivé látky a/nebo jejích metabolitů s následným prodloužením plasmatických poločasů.
Jako pomůcka k úpravě dávkování při poruše funkce ledvin může sloužit následující schéma:

Clearance kreatininu Denní dávka
>20 ml/min Normální dávka
10 až 20 ml/min 100 až 200 mg denně
<10 ml/min 100 mg/den nebo prodloužení dávkovacích intervalů

Při těžké poruše funkce ledvin může být vhodné užívat méně než 100 mg za den, nebo užívat
jednorázové dávky 100 mg v intervalech delších než jeden den.

Je-li k dispozici zařízení ke sledování plasmatické koncentrace oxipurinolu, má být dávka upravena tak,
aby se udržovala hladina oxipurinolu v plasmě nižší než 100 mikromol/l (15,2 mg/l).

Alopurinol i jeho metabolity jsou dialyzovatelné. Pokud je dialýza vyžadovaná dvakrát až třikrát týdně,
lze uvažovat o alternativním dávkovacím schématu 300 až 400 mg alopurinolu bezprostředně po
každém ukončení dialýzy, bez podávání alopurinolu v mezidobí.

U pacientů s poruchou funkce ledvin je zapotřebí zvláštní opatrnosti při současném podávání
alopurinolu a thiazidových diuretik. Alopurinol má být podáván v co nejnižší účinné dávce při
důkladném sledování funkce ledvin (viz bod 4.5).

Porucha funkce jater:
Pacientům s poruchou funkce jater je třeba podávat nižší dávky. V průběhu počátečních stadií léčby se
doporučuje periodicky provádět testy jaterních funkcí.

Léčba stavů s vysokým obratem urátu, např. neoplazie, Lesch-Nyhanova syndromu:
Před zahájením cytotoxické léčby je vhodné upravit stávající hyperurikemii a/nebo hyperurikosurii
alopurinolem. Je důležité zajistit dostatečnou hydrataci a udržet optimální diurézu a snažit se alkalizovat
moč, aby se zvýšila rozpustnost urátu/kyseliny močové v moči. Dávkování alopurinolu se má držet ve
spodní části doporučeného dávkovacího rozmezí.

Strana 3 (celkem 12)
Pokud urátová nefropatie nebo u jiná patologie vedla k oslabení renálních funkcí, je třeba dodržovat
doporučení uvedené v části Porucha funkce ledvin.

Tyto kroky mohou snížit riziko xantinových a/nebo oxipurinolových depozit komplikujících klinický
stav (viz také body 4.5 a 4.8).

Monitorovací doporučení:
Dávkování má být ve vhodných intervalech monitorováno a upraveno podle koncentrace kyseliny
močové v séru a hladiny urátů/kyseliny močové v moči.

Dávkování doporučené při kožních reakcích:
Pokud se objeví kožní reakce, podávání alopurinolu musí být okamžitě zastaveno. Po odeznění mírných
reakcí a po pečlivém zvážení rizik, může být alopurinol znovu užíván v nízké dávce (například
50 mg/den). Poté může být dávka postupně zvyšována za monitorování kožní reakce a dalších možných
nežádoucích účinků. Pokud se vyrážka opakuje, alopurinol musí být vyřazen trvale, protože může dojít
k další závažné alergické reakci (viz bod 4.8).

Způsob podání
Perorální podání
Přípravek Milurit se má užívat perorálně jednou denně po jídle. Je dobře snášen, především po jídle.
Pokud denní dávka překročí 300 mg a projevuje se gastrointestinální intolerance, může být vhodné
rozdělit denní dávku přípravku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypersenzitivní syndrom, Stevens-Johnsonův syndrom (SJS), toxická epidermální nekrolýza (TEN)
Reakce z přecitlivělosti na alopurinol se mohou projevovat mnoha různými způsoby, včetně
makulopapulárního exantému, hypersenzitivního syndromu (známý též jako DRESS) a Stevens-
Johnsonova syndromu (SJS)/toxické epidermální nekrolýzy (TEN). Tyto reakce jsou klinickými
diagnózami, přičemž jejich klinické projevy jsou základem rozhodování. Pokud se takové reakce objeví
kdykoli během léčby, musí se alopurinol ihned vysadit. V případě hypersenzitivního syndromu a
SJS/TEN nesmí být již alopurinol nikdy pacientovi znovu nasazen. Při rozvoji hypersenzitivních
kožních reakcí může být přínosné podávání kortikosteroidů (viz bod 4.8 Poruchy imunitního systému a
Poruchy kůže a podkožní tkáně).

Alela HLA-B*5801
Bylo prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 souvisí s rizikem rozvoje hypersenzitivního syndromu
souvisejícího s alopurinolem a SJS/TEN. Frekvence výskytu alely HLA-B*5801 se mezi etnickými
skupinami velmi liší: u čínské populace (národnost Chan) dosahuje až 20 %, u Thajců 8 až 15 %, u
korejské populace okolo 12 % a u jedinců japonského a evropského původu dosahuje 1 až 2 %.
U podskupin pacientů, u nichž je známo, že mají vysokou prevalenci této alely, je nutno před
zahájením léčby alopurinolem zvážit screening na HLA-B*5801. Chronické onemocnění ledvin může
toto riziko u těchto pacientů dále zvýšit. Pokud u pacientů s čínskými předky národnosti Chan,
pacientů thajského nebo korejského původu není genotypizace na HLA-B*5801 k dispozici, je nutno
před zahájením léčby přínosy důkladně zvážit a musí se mít za to, že případné zvýšené riziko převažují.
U jiných populací pacientů nebylo využití genotypizace zkoumáno.
Pokud je o pacientovi známo, že je nositelem HLA-B*5801 (zvláště u pacientů s čínskými předky
národnosti Chan, pacientů thajského nebo korejského původu), nemá se léčba alopurinolem
zahajovat, ledaže by neexistovaly žádné jiné rozumné terapeutické možnosti a mělo by se za to, že
přínos léčby toto riziko převyšuje. Je třeba pečlivě sledovat možné příznaky hypersenzitivního
syndromu nebo SJS/TEN, přičemž je nutno informovat pacienta o nutnosti okamžitého ukončení léčby
při prvním výskytu příznaků.
Strana 4 (celkem 12)
SJS/TEN se může vyskytnout i u pacientů, u nichž bylo shledáno, že jsou negativní ohledně HLA-
B*5801, bez ohledu na jejich etnický původ.

Chronická porucha funkce ledvin
U pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin užívajících současně diuretika, zvláště thiazidy, může
být v souvislosti s alopurinolem zvýšené riziko vzniku hypersenzitivní reakce včetně SJS/TEN.
V takovém případě je třeba pečlivě sledovat možné příznaky hypersenzitivního syndromu y nebo
SJS/TEN a informovat pacienta o nutnosti léčbu ihned a trvale ukončit při prvním výskytu příznaků (viz
bod 4.8).

Porucha funkce jater nebo ledvin
U pacientů se sníženou funkcí jater nebo ledvin je nutno užívat nižší dávky (viz bod 4.2). Pacienti léčení
na hypertenzi nebo srdeční nedostatečnost, např. diuretiky nebo ACE inhibitory, mohou mít souběžně
sníženou funkci ledvin, a proto má být u této skupiny alopurinol podáván s opatrností.

Asymptomatická hyperurikemie
Asymptomatická hyperurikemie sama o sobě není obecně považována za indikaci pro užití přípravku
Milurit. Tento stav může napravit úprava příjmu tekutin a stravy a zvládnutí základní příčiny.

Akutní záchvat dny
Léčba alopurinolem se nezahajuje, dokud akutní záchvat dny kompletně neodezněl, protože by se mohly
vyvolat další záchvaty.

V počátečních stadiích léčby alopurinolem se může stejně jako u urikosurik rozvinout akutní záchvat
dnavé artritidy. Proto se doporučuje po dobu nejméně jednoho měsíce profylakticky podávat vhodné
protizánětlivé léčivo nebo kolchicin. Rady o podrobnostech vhodného dávkování a o zvláštních
opatřeních a upozorněních je třeba vyhledat v literatuře.

Jestliže se u pacientů užívajících alopurinol vyvine akutní záchvat dny, je třeba pokračovat v léčbě
stejnými dávkami a zároveň léčit akutní záchvat odpovídajícím protizánětlivým léčivem.

Azathioprin nebo 6-merkaptopurin
Alopurinol se nesmí předepisovat pacientům léčeným azathioprinem nebo 6-merkaptopurinem, ledaže
by byla dávka těchto léčiv snížena na 25 % původně předepisované dávky (viz bod 4.5).

Xantinová depozita
U stavů, při kterých je výrazně zvýšena tvorba urátů (např. nádorové nemoci a jejich léčba, Lesch-
Nyhanův syndrom), by se absolutní koncentrace xantinu v moči mohla ve vzácných případech zvýšit
natolik, aby umožnila tvorbu depozit v močovém traktu. Toto riziko může být sníženo zajištěním
dostatečné hydratace s cílem dosáhnout optimálního ředění moči.

Zaklínění ledvinových kamenů tvořených kyselinou močovou
Odpovídající léčba přípravkem Milurit povede k rozpuštění velkých kamenů tvořených kyselinou
močovou v ledvinné pánvičce s malým rizikem jejich zaklínění v močovodu.

Při léčbě ledvinové dny a kamenů z kyseliny močové má být objem vytvářené moči nejméně 2 litry za
den a pH moči by mělo být udržováno v rozmezí 6,4 až 6,8.

Hemochromatóza
Primární účinek alopurinolu při léčbě dny spočívá v inhibici enzymu xantinoxidázy. Xantinoxidáza se
může podílet na redukci a clearance železa uloženého v játrech. V některých studiích s hlodavci bylo
zjištěno zvýšené hromadění železa u zvířat léčených alopurinolem, zatímco v jiných nikoliv. Ve studii
s 28 zdravými dobrovolníky nebyly při podávání alopurinolu zjištěny žádné změny hromadění železa
v játrech. Studie u lidí, které by sledovaly bezpečnost podávání alopurinolu pacientům
s hemochromatózou, nejsou k dispozici. Alopurinol má být pacientům nebo jejich blízkým příbuzným
podáván s opatrností.

Strana 5 (celkem 12)
Onemocnění štítné žlázy
V dlouhodobé, pokračující, otevřené studii byly u pacientů dlouhodobě léčených alopurinolem (5,8 %)
pozorovány zvýšené hodnoty TSH (>5,5 μIU/ml). Pokud se alopurinol používá u pacientů s poruchou
funkce štítné žlázy, je potřebná opatrnost.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

6-merkaptopurin a azathioprin:
Azathioprin je metabolizován na 6-merkaptopurin, který je inaktivován působením xantinoxidázy. Při
současném podávání 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu s alopurinolem je nutné podávat pouze jednu
čtvrtinu obvyklé dávky 6-merkaptopurinu nebo azathioprinu, protože inhibice xantinoxidázy prodlužuje
jejich aktivitu. Pokud se dávka nesníží, mohou sérové koncentrace těchto léčivých přípravků dosáhnout
toxických hladin.

Vidarabin (adeninarabinosid):
Nálezy naznačují, že plasmatický poločas vidarabinu je za přítomnosti alopurinolu prodloužen.
Podávají-li se tyto dva přípravky současně, je nutné zvlášť pečlivé sledování, aby se zjistilo případné
zvýšení toxických účinků.

Salicyláty a urikosurika:
Oxipurinol, hlavní metabolit alopurinolu s vlastním terapeutickým účinkem, se vylučuje ledvinami
podobně jako urát. Proto látky s urikosurickým účinkem – např. probenecid nebo vysoké dávky
salicylátů – mohou urychlit exkreci oxipurinolu. To může snížit terapeutickou účinnost alopurinolu,
klinický význam je však třeba určit v každém jednotlivém případě zvlášť.

Chlorpropamid:
Podává-li se alopurinol současně s chlorpropamidem při porušené funkci ledvin, může se zvýšit riziko
prodloužené hypoglykemické aktivity, protože alopurinol a chlorpropamid mohou soutěžit o exkreci
v renálním tubulu.

Kumarinová antikoagulancia:
Vzácně se objevily zprávy o zvýšeném účinku warfarinu a jiných kumarinových antikoagulancií, pokud
se tyto látky podávaly společně s alopurinolem; proto se musí pečlivě monitorovat všichni pacienti
užívající antikoagulancia.

Fenytoin:
Alopurinol může inhibovat oxidaci fenytoinu v játrech, klinický význam však nebyl prokázán.

Theofylin:
Objevily se údaje, že alopurinol inhibuje metabolismus theofylinu. Mechanismus této interakce lze
vysvětlit tím, že xantinoxidáza se u člověka účastní biotransformace theofylinu. Hladiny theofylinu je
třeba monitorovat u pacientů, kteří zahajují terapii alopurinolem nebo zvyšují jeho dávky.

Ampicilin/amoxicilin
Byla hlášena zvýšená frekvence kožních vyrážek u pacientů užívajících ampicilin nebo amoxicilin
současně s alopurinolem ve srovnání s pacienty, kteří tuto kombinaci neužívali. Příčina této interakce
nebyla zjištěna. Doporučuje se však, aby u pacientů léčených alopurinolem byla užita namísto
ampicilinu anebo amoxicilinu alternativní terapie, pokud je dostupná.

Cytostatika (např. cyklofosfamid, doxorubicin, bleomycin, prokarbazin, mechlorethamin):
Při podávání alopurinolu a cytostatik (např. cyklofosfamidu, doxorubicinu, bleomycinu, prokarbazinu,
alkylhalogenidů) se mohou objevit krevní dyskrazie častěji, než když se tyto látky podávají samotné.
Proto je nutno pravidelně vyšetřovat krevní obraz.
Strana 6 (celkem 12)
U pacientů s neoplastickými onemocněními (jinými než leukemie) byl za přítomnosti alopurinolu hlášen
zvýšený výskyt útlumu kostní dřeně cyklofosfamidem a jinými cytotoxickými látkami. V dobře
kontrolované studii u pacientů léčených cyklofosfamidem, doxorubicinem, bleomycinem,
prokarbazinem a/nebo mechlorethaminem (chlormethin-hydrochloridem) se však neukázalo, že by
alopurinol zvyšoval toxické účinky těchto cytotoxických látek.

Hydroxid hlinitý:
Pokud se současně užívá hydroxid hlinitý, mohou být účinky alopurinolu oslabeny. Tyto léky se mají
užívat s nejméně 3hodinovým odstupem.

Cyklosporin:
Údaje naznačují, že plasmatická koncentrace cyklosporinu se v průběhu současné léčby alopurinolem
může zvýšit. Jestliže se obě látky podávají společně, je třeba uvážit možnost zvýšené toxicity
cyklosporinu.

Didanosin:
U zdravých dobrovolníků a pacientů s HIV léčených didanosinem byly při současné terapii
alopurinolem (300 mg denně) plasmatické hodnoty Cmax a AUC didanosinu přibližně dvojnásobné, bez
změny terminálního poločasu. Současné podávání těchto dvou léků se obecně nedoporučuje. Je-li
současné užívání nevyhnutelné, může být nutné snížit dávkování didanosinu a pacienty je třeba pečlivě
sledovat.

ACE inhibitory:
Současné užívání s alopurinolem je spojeno se zvýšeným rizikem vzniku leukopenie, zejména u pacientů
s poruchou funkce ledvin. Proto se doporučuje opatrnost.

Při současném užívání alopurinolu s inhibitory ACE, zejména při poruše funkce ledvin, bylo hlášeno
zvýšené riziko hypersenzitivity.

Při současném podávání alopurinolu a kaptoprilu může být zvýšeno riziko kožních reakcí, zvláště
v případech chronického selhání ledvin.

Diuretika:
Byla hlášena interakce mezi alopurinolem a furosemidem, která způsobuje zvýšení koncentrace urátu
v séru a oxipurinolu v plasmě.

Pokud se alopurinol podával s diuretiky, zejména thiazidy, především při poruše funkce ledvin, bylo
hlášeno zvýšené riziko přecitlivělosti.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Důkazy o bezpečnosti alopurinolu v těhotenství u lidí jsou nedostatečné, i když se hojně používá po
mnoho let bez zjevných negativních následků (viz bod 5.3).
Používejte v těhotenství pouze tehdy, pokud neexistuje bezpečnější alternativa a pokud onemocnění
samo o sobě představuje riziko pro matku nebo nenarozené dítě.

Kojení
Alopurinol a jeho metabolit oxipurinol jsou vylučovány do lidského mateřského mléka. Alopurinol se
při kojení nedoporučuje.
U ženy užívající 300 mg alopurinolu denně byla v mateřském mléce prokázána koncentrace alopurinolu
1,4 mg/l a oxipurinolu 53,7 mg/l. Účinky na kojence nebyly pozorovány.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzhledem k tomu, že u pacientů užívajících alopurinol byly hlášeny nežádoucí účinky, jako je
somnolence, závratě a ataxie, mají být pacienti opatrní před řízením vozidel, obsluhou strojů nebo účastí
Strana 7 (celkem 12)
na nebezpečných činnostech, dokud si nebudou dostatečně jisti, že alopurinol nepříznivý vliv na jejich
výkon nemá.

4.8 Nežádoucí účinky

Pro tuto látku není k dispozici žádná klinická dokumentace z poslední doby, kterou by bylo možné
použít jako podporu pro stanovení frekvence nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se
může lišit v závislosti na podané dávce a rovněž při podávání v kombinaci s jinými léčivy.

Kategorie pro frekvenci použité pro zařazení níže uvedených nežádoucích účinků byly určeny pro
většinu nežádoucích účinků odhadem, vhodná data pro výpočet incidence však nejsou k dispozici.
Nežádoucí účinky identifikované po uvedení přípravku na trh byly považovány za vzácné nebo velmi
vzácné.

Pro klasifikaci frekvence byla použita následující konvence:
velmi časté (≥1/10),
časté (≥1/100 až <1/10),
méně časté (≥1/1000 až <1/100),
vzácné (≥1/10000 až <1/1000),
velmi vzácné (<1/10000),
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Nežádoucí účinky spojené s alopurinolem jsou v celkové léčené populaci vzácné a většinou méně
závažné. Incidence je vyšší při současných poruchách funkce ledvin a/nebo jater.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky
Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinek
Infekce a infestace velmi vzácné furunkl
Poruchy krve a lymfatického
systému
velmi vzácné agranulocytóza1, aplastická
anémie1, trombocytopenie1,
granulocytóza, leukopenie,
leukocytóza, eozinofilie a čistá
aplazie červené krevní řady,
Poruchy imunitního systému méně časté hypersenzitivitavelmi vzácné angioimunoblastický T-
lymfom3,
anafylaktická reakce
Poruchy metabolismu a výživy velmi vzácné diabetes mellitus,
hyperlipidémie
Psychiatrické poruchy velmi vzácné deprese
Poruchy nervového systému velmi vzácné kóma, paralýza, ataxie,
periferní neuropatie, parestezie,
somnolence, bolesti hlavy,
dysgeuzie
není známo aseptická meningitida
Poruchy oka velmi vzácné katarakta, zhoršení zraku,
makulopatie
Poruchy ucha a labyrintu velmi vzácné vertigo
Srdeční poruchy velmi vzácné angina pectoris, bradykardie
Cévní poruchy velmi vzácné hypertenze
Gastrointestinální poruchy méně časté zvracení4, nauzea4, průjem
Strana 8 (celkem 12)
velmi vzácné hemateméza, steatorea,
stomatitida, změny defekačních
stereotypů
není známo bolesti břicha
Poruchy jater a žlučových cest méně časté abnormální výsledky testů
jaterních funkcívzácné hepatitida (včetně nekrózy jater
a granulomatózní hepatitidy)Poruchy kůže a podkožní tkáně časté vyrážka
vzácné Stevens-Johnsonův
syndrom/toxická epidermální
nekrolýzavelmi vzácné angioedém7, léková vyrážka,
alopecie, změny barvy vlasů
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
velmi vzácné svalové bolesti
Poruchy ledvin a močových
cest
vzácné urolitiáza
velmi vzácné hematurie, azotemie
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
velmi vzácné infertilita u mužů, erektilní
dysfunkce, gynekomastie
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
velmi vzácné edém, malátnost, astenie,
horečkaVyšetření časté zvýšení TSH v krvi
1Velmi vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie, agranulocytózy a aplastické anemie, a to zejména u osob
s poruchou funkce ledvin a/nebo jater a zdůraznily tak potřebu zvláštní péče u této skupiny pacientů (viz body 4.a 4.4).
2Vzácně se mohou vyskytnout závažné hypersenzitivní reakce, včetně kožních reakcí spojených s exfoliací,
horečkou, lymfadenopatií, artralgií a/nebo eosinofilií včetně Stevens-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické
epidermální nekrolýzy (TEN), (viz Poruchy kůže a podkožní tkáně). Související vaskulitida a tkáňová reakce se
mohou projevovat různými způsoby včetně hepatitidy, poruchy funkce ledvin, akutní cholangitidy, xanthinových
kamenů a velmi vzácně epileptickým záchvatem. Velmi vzácně byl hlášen anafylaktický šok. V případě takovéto
reakce, která se může vyvinout kdykoli v průběhu léčby, se musí léčba přípravkem Milurit ihned a trvale ukončit.

Opožděná multiorgánová hypersenzitivní reakce (známá jako hypersenzitivní syndrom nebo DRESS), kdy se
v různých kombinacích může objevit horečka, vyrážka, vaskulitida, lymfadenopatie, pseudolymfom, artralgie,
leukopenie, eozinofilie, hepatosplenomegalie, abnormální jaterní testy a syndrom mizejících žlučovodů (destrukce
nebo mizení intrahepatálních žlučovodů). Mohou být postiženy i další orgány (např. játra, plíce, ledviny, pankreas,
myokard, tlusté střevo). Tyto reakce se mohou objevit kdykoli během léčby. V takovém případě je nutno přípravek
Milurit ihned a narvalo vysadit.
u pacientů s hypersenzitivním syndromem a SJS/TEN nemá být přípravek znovu nasazen. Při léčbě hypersenzitivní
kožní reakce mohou být přínosné kortikosteroidy.

U generalizovaných hypersenzitivních reakcí bylo obvykle přítomno postižení ledvin a/nebo jater, zejména pokud
se jednalo o fatální případy (viz bod 4.4).

3Angioimunoblastický T-lymfom byl popsán velmi vzácně po biopsii při generalizované lymfadenopatii. Zdá se,
že je po vysazení alopurinolu reverzibilní.

4V dříve provedených klinických studiích byly hlášeny stavy nauzey a zvracení. Další sledování však naznačilo,
že tyto účinky nejsou významným problémem a lze jim zabránit užíváním alopurinolu po jídle.

5Porucha funkce jater byla hlášena bez zjevných známek více generalizované hypersenzitivity.

6Kožní reakce jsou nejčastějšími symptomy a mohou se vyskytnout kdykoliv během léčby. Reakce se mohou
projevit jako svědivá, makulopapulární, někdy šupinatá nebo nachová vyrážka, vzácně jako exfoliativní změny,
jako jsou Stevens-Johnsonův syndrom nebo toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN). Nejvyšší riziko vzniku SJS
a TEN, nebo jiných závažných hypersenzitivních reakcí, je během prvních týdnů léčby. Nejlepší výsledky při
zvládání takové reakce pocházejí z včasné diagnostiky a okamžitého přerušení podávání jakéhokoli podezřelého
Strana 9 (celkem 12)
léku. Pokud se takovéto reakce vyskytnou, je nutné přípravek Milurit okamžitě vysadit. Po uzdravení z mírných
reakcí lze alopurinol znovu nasadit v nízké dávce (např. 50 mg/den), kterou lze postupně zvyšovat. Bylo
prokázáno, že výskyt alely HLA-B*5801 souvisí s rizikem rozvoje hypersenzitivního syndromu souvisejícího
s alopurinolem a SJS/TEN. Pokud se kožní reakce vyskytne znovu, je třeba alopurinol okamžitě a trvale vysadit,
protože se může objevit závažnější hypersenzitivita (viz Poruchy imunitního systému). Pokud nelze vyloučit
SJS/TEN nebo jiné závažné alergické reakce, není možné, vzhledem k možným závažným nebo dokonce fatálním
reakcím, znovu podávat alopurinol. Základem pro rozhodování zůstává klinická diagnóza SJS/TEN. Dojde-li
k takové reakci kdykoliv v průběhu léčby, má být alopurinol vysazen okamžitě a trvale.

7Angioedém se vyskytoval se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce nebo bez těchto známek
a příznaků.

8Výskyt horečky byl hlášen společně se známkami a příznaky generalizované hypersenzitivní reakce na alopurinol
nebo bez těchto známek a příznaků (viz Poruchy imunitního systému).

9Při výskytu zvýšených hladin TSH nebyl v relevantních studiích hlášen dopad na hladiny volného T4 ani hladiny
TSH ukazující na subklinickou hypotyreózu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při požití až 22,5 g alopurinolu nebyly hlášeny nežádoucí účinky.
U pacienta, který užil 20 g alopurinolu, byly hlášeny příznaky a známky zahrnující nauzeu, zvracení,
průjem a závratě. K uzdravení došlo po použití obecných podpůrných opatření.

Silná absorpce alopurinolu může vést k významné inhibici xantinoxidázové aktivity, což by nemělo mít
nežádoucí účinky, jestliže nedochází k ovlivnění současně podávaných léčiv, zejména merkaptopurinu a/nebo azathioprinu.

Léčba:
Specifické antidotum není známo.
Vylučování alopurinolu a jeho metabolitů močí usnadňuje přiměřená hydratace. Je-li to nutné, může se
použít hemodialýza.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: přípravky k léčbě dny, přípravky inhibující tvorbu kyseliny močové
ATC kód: M04AA
Mechanismus účinku
Alopurinol je inhibitor xantinoxidázy. Alopurinol a jeho hlavní metabolit oxipurinol snižují hladinu
kyseliny močové v plasmě a moči tím, že inhibují enzym xantinoxidázu, který katalyzuje oxidaci
hypoxantinu na xantin a xantinu na kyselinu močovou. Kromě inhibice metabolismu purinů je
u některých hyperurikemických pacientů potlačena i biosyntéza purinů de novo, a to zpětnovazebnou
inhibicí hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy. Další metabolity alopurinolu zahrnují
alopurinolribosid a oxipurinol-7-ribosid.
Strana 10 (celkem 12)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Alopurinol je aktivní po perorálním podání, přičemž z horní části gastrointestinálního traktu se
absorbuje rychle. Studie zjistily přítomnost alopurinolu v krvi 30 až 60 minut po podání. Odhady
biologické dostupnosti se pohybují mezi 67 a 90 %. Maximální plasmatické hladiny alopurinolu se
obvykle dosáhne přibližně 1,5 hodiny po perorálním podání, rychle však klesá a po 6 hodinách je sotva
zjistitelná. Maximální hladiny oxipurinolu se obvykle dosáhnou 3 až 5 hodin po perorálním podání
alopurinolu a jsou mnohem trvalejší.

Distribuce
Alopurinol se na plasmatické proteiny váže jen zanedbatelně, a proto se rozdílnosti vazby na proteiny
nepovažují za faktor významně ovlivňující clearance. Zdánlivý distribuční objem alopurinolu je
přibližně 1,6 l/kg, což naznačuje relativně rozsáhlý přestup do tkání. Koncentrace alopurinolu ve tkáních
nebyla u lidí hodnocena, ale je pravděpodobné, že alopurinol a oxipurinol budou přítomny v nejvyšších
koncentracích v játrech a střevní sliznici, kde je aktivita xantinoxidázy vysoká.

Biotransformace
Hlavním metabolitem alopurinolu je oxipurinol. Dalšími metabolity alopurinolu jsou alopurinol-ribosid
a oxipurinol-7-ribosid.

Eliminace
Přibližně 20 % požitého alopurinolu se během 48-72 hodin vyloučí stolicí. K eliminaci alopurinolu
dochází převážně metabolickou přeměnou na oxipurinol xantinoxidázou a aldehydoxidázou, přičemž
močí se vyloučí méně než 10 % nezměněné látky. Plasmatický poločas alopurinolu je zhruba 0,5 až
1,5 hodiny.
Oxipurinol je méně účinným inhibitorem xantinoxidázy než alopurinol, ale plasmatický poločas
oxipurinolu je mnohem delší. Odhady se u člověka pohybují od 13 do 30 hodin. Proto se po jedné denní
dávce alopurinolu účinná inhibice xantinoxidázy udržuje po dobu 24 hodin. Pacienti s normální funkcí
ledvin oxipurinol postupně akumulují, dokud se nedosáhne rovnovážných plasmatických koncentrací
oxipurinolu. Pacienti užívající 300 mg alopurinolu denně budou mít obvykle plasmatické koncentrace
oxipurinolu 5-10 mg/l.
Oxipurinol se vylučuje močí v nezměněné formě, má však dlouhý eliminační poločas, protože podléhá
tubulární reabsorpci. Zjištěné hodnoty eliminačního poločasu se pohybují od 13,6 do 29 hodin. Velké
rozdíly v těchto hodnotách lze přičíst rozdílům v uspořádání studie a/nebo rozdílům clearance kreatininu
u jednotlivých pacientů.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin
Clearance alopurinolu a oxipurinolu je u pacientů se sníženou funkcí ledvin výrazně snížena, což při
chronické terapii vede ke zvýšeným plasmatickým hladinám. Pacienti s poruchou funkce ledvin, u nichž
hodnoty clearance kreatininu ležely mezi 10 a 20 ml/min, měli po dlouhodobém podávání 300 mg
alopurinolu denně plasmatické koncentrace oxipurinolu přibližně 30 mg/l. To je přibližně taková
koncentrace, jíž lze u osob s normální renální funkcí dosáhnout dávkami 600 mg/den. Proto je
u pacientů s poruchou funkce ledvin nutná redukce dávky přípravku Milurit.

Farmakokinetika u starších osob
Nezdá se, že by kinetika léčivé látky byla změněna z jiných příčin, než je zhoršení funkce ledvin (viz
Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Mutagenita
Cytogenetické studie ukazují, že alopurinol in vitro nevyvolává v lidských krevních buňkách
chromozomální aberace při koncentracích do 100 μg/ml, ani in vivo při dávkách do 60 mg/den po
průměrnou dobu podávání 40 měsíců.
Alopurinol nevede in vitro k tvorbě nitrosloučenin ani neovlivňuje lymfocytární transformaci.
Strana 11 (celkem 12)
Výsledky biochemických a jiných cytologických vyšetření silně naznačují, že alopurinol nemá negativní
vliv na DNA v žádném stadiu buněčného cyklu a není mutagenní.

Karcinogenita
U myší a potkanů, jimž byl pod dobu až 2 let podáván alopurinol, nebyla karcinogenita této látky
zjištěna.

Teratogenita
V jedné studii, v níž byly myším 10. nebo 13. den březosti intraperitoneálně podány dávky 50 nebo
100 mg/kg, byl zjištěn abnormální vývoj plodů, nicméně v podobné studii u potkanů, kterým byla
podána dávka 120 mg/kg 12. den březosti, nebyly žádné abnormality pozorovány. Rozsáhlé studie
vysokých perorálních dávek alopurinolu (u myší až do výše 100 mg/kg/den, u potkanů v dávkách až
200 mg/kg/den a u králíků až do výše 150 mg/kg/den) podávaných 8. až 16. den březosti žádný
teratogenní účinek alopurinolu neprokázaly.

Jedna in vitro studie používající ke zjištění embryotoxicity kultivované slinné žlázy myšího plodu
ukázala, že u alopurinolu nelze očekávat žádnou embryotoxicitu bez současného vyvolání toxicity
u matky.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
Želatina
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

let

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

30, 50, 60, 70, 80, 90, 100 nebo 120 tablet v lahvičce z hnědého skla, uzavřené plastovým uzávěrem
s garancí neporušenosti s tlumičem nárazu, vložené do krabičky s příbalovou informací pro pacienta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Strana 12 (celkem 12)
Egis Pharmaceuticals PLC
Keresztúri út 30-38.
1106 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Milurit 150 mg tablety: 29/337/17-C
Milurit 200 mg tablety: 29/338/17-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. 9.

10. DATUM REVIZE TEXTU

23. 2.