Telexer Interakce

Interakce transportérů
Dabigatran-etexilát je substrátem efluxního transportéru P-gp. Očekává se, že současné podávání
inhibitorů P-gp (viz tabulka 8) povede ke zvýšení plazmatických koncentrací dabigatranu.

Pokud není jinak specificky popsáno, je při současném podávání dabigatranu se silnými inhibitory
P-gp nutné pacienta pečlivě klinicky sledovat (se zřetelem na známky krvácení nebo anémie). Při
kombinaci s některými inhibitory P-gp může být nutné snížení dávky (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 5.1).

Tabulka 8: Interakce transportérů


Inhibitory P-gp

Současné použití je kontraindikováno (viz bod 4.3)
Ketokonazol Po podání jedné dávky 400 mg ketokonazolu perorálně došlo ke zvýšení
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu 2,38násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu 2,35násobně, při opakovaném podávání 400 mg
ketokonazolu jednou denně perorálně byly tyto hodnoty zvýšeny
2,53násobně, respektive 2,49násobně.
Dronedaron Při současném podávání dabigatran-etexilátu a dronedaronu se zvýšily
celkové hodnoty AUC0-∞ dabigatranu asi 2,4násobně a celkové hodnoty
Cmax dabigatranu asi 2,3násobně, a to při opakovaném podávání dávky
400 mg dronedaronu dvakrát denně, a asi 2,1násobně, respektive
1,9násobně, po jedné dávce 400 mg.
Itrakonazol, cyklosporin Z výsledků in vitro lze očekávat podobný účinek jako u ketokonazolu.
Stránka 13 z
Glekaprevir/pibrentasvir Bylo zjištěno, že při souběžném podávání dabigatran-etexilátu s fixní
kombinací dávek inhibitorů P-gp glekapreviru/pibrentasviru se zvýšila
expozice dabigatranu a může se zvýšit riziko krvácení.

Současné použití není doporučeno
Takrolimus In vitro bylo zjištěno, že takrolimus má podobnou míru inhibičního
účinku na P-gp, jaká byla pozorována u itrakonazolu a cyklosporinu.
Dabigatran-etexilát nebyl klinicky studován společně s takrolimem.
Omezená klinická data s dalším substrátem P-gp (everolimus) však
naznačují, že inhibice P-gp takrolimem je slabší než inhibice pozorovaná
u silných inhibitorů P-gp.

Opatrnost je nutná v případě současného použití (viz body 4.2 a 4.4)
Verapamil Při současném podávání dabigatran-etexilátu (150 mg) s verapamilem
podávaným perorálně byly hodnoty Cmax a AUC dabigatranu zvýšeny,
ale velikost této změny se liší v závislosti na načasování podání a lékové
formě verapamilu (viz body 4.2 a 4.4).

Největší zvýšení expozice dabigatranu bylo pozorováno s první dávkou
verapamilu, lékové formy s okamžitým uvolňováním, podávaného jednu
hodinu před podáním dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax
přibližně 2,8násobné a hodnoty AUC asi 2,5násobné). Účinek se
postupně snižoval po podání lékové formy s prodlouženým
uvolňováním (zvýšení hodnoty Cmax zhruba 1,9násobné a hodnoty AUC
přibližně 1,7násobné) nebo po podání opakovaných dávek verapamilu
(zvýšení hodnoty Cmax asi 1,6násobné a hodnoty AUC asi 1,5násobné).

Nebyla pozorována významná interakce, pokud byl verapamil podáván
hodiny po podání dabigatran-etexilátu (zvýšení hodnoty Cmax asi
1,1násobné a hodnoty AUC asi 1,2násobné). Vysvětlením je úplná
absorpce dabigatranu po 2 hodinách.
Stránka 14 z
Amiodaron Při současném podání dabigatran-etexilátu s jednorázovou dávkou
600 mg amiodaronu podaného perorálně se rozsah a rychlost absorpce
amiodaronu a jeho aktivního metabolitu DEA podstatně nezměnily.
Hodnota AUC dabigatranu se zvýšila asi 1,6násobně, hodnota jeho Cmax
asi 1,5násobně. S ohledem na dlouhý poločas amiodaronu může
potenciál pro interakci přetrvávat týdny po vysazení amiodaronu (viz
body 4.2 a 4.4).
Chinidin Chinidin byl podáván v dávce 200 mg každou druhou hodinu až do
celkové dávky 1 000 mg. Dabigatran-etexilát byl podáván dvakrát
denně po tři za sebou následující dny, 3. den buď s chinidinem nebo bez
něj. Při současném podávání s chinidinem se hodnota AUCτ,ss
dabigatranu zvýšila v průměru 1,53násobně a hodnota Cmax,ss
dabigatranu průměrně 1,56násobně (viz body 4.2 a 4.4).
Klarithromycin Pokud byl klarithromycin (500 mg dvakrát denně) podáván společně
s dabigatran-etexilátem zdravým dobrovolníkům, bylo pozorováno
zvýšení hodnoty AUC přibližně 1,19násobné a hodnoty Cmax asi
1,15násobné.
Tikagrelor Pokud byla jedna dávka 75 mg dabigatran-etexilátu podána současně
s nasycovací dávkou 180 mg tikagreloru, došlo ke zvýšení hodnoty
AUC dabigatranu 1,73násobně a hodnoty Cmax 1,95násobně. Po podání
vícenásobných dávek tikagreloru 90 mg dvakrát denně došlo ke zvýšení
expozice dabigatranu 1,56násobně u Cmax a 1,46násobně u AUC.

Současné podávání nasycovací dávky 180 mg tikagreloru a 110 mg
dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu) zvýšilo hodnotu AUCτ,ss
dabigatranu 1,49násobně a hodnotu Cmax,ss dabigatranu 1,65násobně ve
srovnání s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně. Pokud byla
nasycovací dávka 180 mg tikagreloru podána 2 hodiny po podání dávky
110 mg dabigatran-etexilátu (v ustáleném stavu), zvýšení hodnoty
AUCτ,ss dabigatranu bylo sníženo 1,27násobně a hodnoty Cmax,ss
dabigatranu 1,23násobně ve srovnání s dabigatran-etexilátem
podávaným samostatně. Toto stupňované podávání se doporučuje pro
zahájení podávání tikagreloru nasycovací dávkou.

Současné podávání 90 mg tikagreloru dvakrát denně (udržovací dávka)
se 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo upravené hodnoty AUCτ,ss
dabigatranu 1,26násobně a Cmax,ss dabigatranu 1,29násobně ve srovnání
s dabigatran-etexilátem podávaným samostatně.
Posakonazol Posakonazol také inhibuje P-gp do určité míry, ale nebyl klinicky
studován. Při současném podávání dabigatran-etexilátu
s posakonazolem je nutná opatrnost.

Induktory P-gp

Současnému použití je třeba se vyhnout
Stránka 15 z
Např. rifampicin,
třezalka tečkovaná
(Hypericum perforatum),
karbamazepin nebo
fenytoin
Očekává se, že současné podávání bude mít za následek snížené
koncentrace dabigatranu.

Předcházející podávání rifampicinu jako zkušebního induktoru v dávce
600 mg jednou denně po dobu 7 dní snížilo celkovou vrcholovou
koncentraci dabigatranu o 65,5 % a celkovou expozici dabigatranu
o 67 %. Do 7. dne po ukončení léčby rifampicinem se indukční efekt
oslabil, a v důsledku toho se expozice dabigatranu blížila referenční
hodnotě. Po dalších 7 dnech nebyl pozorován žádný další nárůst
biologické dostupnosti.

Inhibitory proteázy, jako je ritonavir

Současné použití není doporučeno
Např. ritonavir a jeho
kombinace s jinými
inhibitory proteázy
Mají vliv na P-gp (inhibiční nebo indukční). Nebyly hodnoceny, a proto
se jejich současné podávání s dabigatran-etexilátem nedoporučuje.

Substrát P-gp
Digoxin Ve studii provedené u 24 zdravých jedinců byl dabigatran-etexilát
podáván s digoxinem. Nebyly zjištěny žádné změny expozice digoxinu
a žádné klinicky relevantní změny expozice dabigatranu.
Antikoagulancia a protidestičkové léčivé přípravky
Nejsou žádné nebo jen omezené zkušenosti s následujícími léčivými přípravky, které mohou zvýšit
riziko krvácení při jejich souběžném podávání s dabigatran-etexilátem: antikoagulancia, jako je
nefrakcionovaný heparin (UFH), nízkomolekulární hepariny (LMWH) a deriváty heparinu
(fondaparinux, desirudin), trombolytika a antagonisté vitaminu K, rivaroxaban nebo jiná perorální
antikoagulancia (viz bod 4.3) a protidestičkové léčivé přípravky, jako jsou antagonisté receptoru
GPIIb/IIIa, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dextran a sulfinpyrazon (viz bod 4.4).

Z údajů získaných ze studie fáze III RE-LY (viz bod 5.1) bylo pozorováno, že souběžná léčba
dalšími perorálními nebo parenterálními antikoagulancii zvyšuje míru výskytu závažných
krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu přibližně 2,5násobně, zejména v
souvislosti se situacemi, kdy se pacient převádí z jednoho antikoagulans na druhé (viz bod 4.3).
Souběžná léčba protidestičkovými léky, ASA nebo klopidogrelem dále přibližně zdvojnásobila
míru výskytu závažných krvácivých příhod jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu (viz bod 4.4).

UFH lze podávat v dávkách nutných k udržení průchodnosti centrálního žilního nebo arteriálního
katétru nebo během katetrizační ablace u fibrilace síní (viz bod 4.3).

Stránka 16 z
Tabulka 9: Interakce s antikoagulancii a protidestičkovými léčivými přípravky

NSAID Bylo prokázáno, že podávání NSAID ke krátkodobé analgezii není spojeno se
zvýšeným rizikem krvácení při společném podávání s dabigatran-etexilátem.
Při dlouhodobém podávání ve studii RE-LY NSAID zvýšily riziko krvácení
přibližně o 50 % u dabigatran-etexilátu i warfarinu.
Klopidogrel U zdravých mladých dobrovolníků mužského pohlaví nevedlo současné
podávání dabigatran-etexilátu a klopidogrelu k žádnému dalšímu prodloužení
časů kapilárního krvácení v porovnání s monoterapií klopidogrelem. Vedle
toho zůstaly hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu a koagulační parametry
účinku dabigatranu či inhibice agregace trombocytů jako ukazatel účinku
klopidogrelu v podstatě beze změny při srovnání kombinované léčby
s odpovídajícími monoterapiemi. Při nasycovací dávce 300 mg nebo 600 mg
klopidogrelu se hodnoty AUC,ss a Cmax,ss dabigatranu zvýšily asi o 30-40 % (viz
bod 4.4).
ASA Současné podávání ASA a 150 mg dabigatran-etexilátu dvakrát denně může
zvýšit riziko jakéhokoliv krvácení z 12 % na 18 %, respektive 24 %, při
podávání 81 mg, respektive 325 mg ASA (viz bod 4.4).
Nízkomolekulární
hepariny
Současné podávání nízkomolekulárních heparinů, jako je enoxaparin,
s dabigatran-etexilátem nebylo specificky hodnoceno. Po převodu z 3 dny
trvajícího podávání enoxaparinu s.c. v dávce 40 mg jednou denně byla
expozice dabigatranu 24 hodin po poslední dávce enoxaparinu lehce nižší než
expozice po podávání dabigatran-etexilátu samotného (po jedné dávce
220 mg). Vyšší anti-FXa/FIIa aktivita byla pozorována po podání
dabigatran-etexilátu s předléčením enoxaparinem v porovnání s léčbou
dabigatran-etexilátem samotným. Má se za to, že jde o následek léčby
enoxaparinem, a není to považováno za klinicky relevantní. Jiné testy
koagulace ve vztahu k dabigatranu se předléčením enoxaparinem významně
nezměnily.

Další interakce
Tabulka 10: Další interakce


Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nebo selektivní inhibitory zpětného
vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI)
SSRI, SNRI SSRI a SNRI zvyšovaly riziko krvácení ve všech léčebných skupinách studie
RE-LY.

Látky ovlivňující žaludeční pH
Pantoprazol Při současném podávání přípravku Telexer s pantoprazolem bylo pozorováno
přibližně 30% snížení hodnoty AUC dabigatranu. Spolu s přípravkem Telexer
byly v klinických hodnoceních podávány vedle pantoprazolu i jiné inhibitory
protonové pumpy (PPI) a nezdá se, že by současné podávání PPI snižovalo
účinnost přípravku Telexer.
Ranitidin Současné podávání dabigatran-etexilátu s ranitidinem nemělo žádný klinicky
relevantní účinek na rozsah absorpce dabigatranu.

Interakce spojené s dabigatran-etexilátem a metabolickým profilem dabigatranu
Dabigatran-etexilát ani dabigatran nejsou metabolizovány v systému cytochromu P450 a in
vitro nemají žádný účinek na enzymy lidského cytochromu P450. Proto u dabigatranu
Stránka 17 z
nejsou předpokládány související lékové interakce.

Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.