Telexer Vedlejší a nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Dabigatran-etexilát byl posuzován v klinických hodnoceních celkem u přibližně 64 000 pacientů; z
toho přibližně 35 000 pacientů bylo léčeno dabigatran-etexilátem.

Nežádoucí účinky zaznamenalo celkově okolo 22 % pacientů s fibrilací síní, kterým byl podáván
přípravek dabigatran-etexilát k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie (dlouhodobá
léčba trvající až 3 roky), 14 % pacientů léčených pro DVT/PE a 15 % pacientů, kterým byl podáván
k prevenci DVT/PE.

Nejčastěji hlášenou nežádoucí příhodou je krvácení, které nastalo přibližně u 16,6 % pacientů s
Stránka 18 z
fibrilací síní léčených dlouhodobě k prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie a u 14,% dospělých pacientů léčených pro DVT/PE. Dále se krvácení vyskytlo u 19,4 % pacientů v
klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-MEDY (dospělí pacienti) a u 10,5 % pacientů
v klinickém hodnocení prevence DVT/PE s názvem RE-SONATE (dospělí pacienti).

Jelikož populace pacientů léčených ve výše uvedených třech indikacích nejsou srovnatelné a
krvácivé příhody jsou rozloženy do několika tříd orgánových systémů (SOC), je souhrnný popis
závažných krvácení a jakýchkoliv krvácení rozdělen podle indikace a uveden v tabulkách 12-níže.

Může se vyskytnout významné nebo závažné krvácení, ačkoli v klinických hodnoceních bylo
hlášeno pouze s nízkou frekvencí. Bez ohledu na jeho lokalizaci může toto krvácení vést k
poškození zdraví, ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Tabulka 11 uvádí nežádoucí účinky hlášené ve studiích a zjištěné z údajů po uvedení 1 na trh v
indikacích prevence tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s
fibrilací síní a léčby a prevence DVT/PE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd
orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000),
velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 11: Nežádoucí účinky

Frekvence
Třídy orgánových systémů/
Preferovaný termín
Prevence cévní
mozkové příhody
a systémové embolie u
pacientů s fibrilací síní
Léčba DVT/PE a prevence
DVT/PE
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté Méně časté
Hemoglobin snížený Méně časté Není známo
Trombocytopenie Méně časté Vzácné
Hematokrit snížený Vzácné Není známo
Neutropenie Není známo Není známo
Agranulocytóza Není známo Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý
přípravek
Méně časté Méně časté
Vyrážka Méně časté Méně časté
Pruritus Méně časté Méně časté
Anafylaktická reakce Vzácné Vzácné
Angioedém Vzácné Vzácné
Kopřivka Vzácné Vzácné
Bronchospasmus Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté Vzácné
Cévní poruchy
Hematom Méně časté Méně časté
Krvácení Méně časté Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté Časté
Stránka 19 z
Hemoptýza Méně časté Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Časté Časté
Bolest břicha Časté Méně časté
Průjem Časté Méně časté
Dyspepsie Časté Časté
Nauzea Časté Méně časté
Rektální krvácení Méně časté Časté
Hemoroidální krvácení Méně časté Méně časté
Gastrointestinální vřed, včetně
jícnového vředu
Méně časté Méně časté
Gastroezofagitida Méně časté Méně časté
Refluxní choroba jícnu Méně časté Méně časté
Zvracení Méně časté Méně časté
Dysfagie Méně časté Vzácné
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní
funkce/abnormální funkční
jaterní testy
Méně časté Méně časté
Alaninaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté
Aspartátaminotransferáza
zvýšená
Méně časté Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Vzácné Méně časté
Hyperbilirubinemie Vzácné Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Časté Časté
Alopecie Není známo Není známo
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Vzácné Méně časté
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně
hematurie
Časté Časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Vzácné Vzácné
Krvácení v místě katétru Vzácné Vzácné
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Vzácné Méně časté
Krvácení v místě incize Vzácné Vzácné

Popis vybraných nežádoucích účinků
Krvácivé reakce
V důsledku farmakologického mechanismu účinku může použití dabigatran-etexilátu souviset se
zvýšeným rizikem okultního nebo zjevného krvácení z jakékoli tkáně nebo orgánu. Známky,
příznaky a závažnost (včetně fatálního výsledku) se budou měnit v závislosti na lokalizaci a stupni
nebo rozsahu krvácení a/nebo anémie. V klinických studiích bylo častěji pozorováno slizniční
krvácení (např. gastrointestinální, urogenitální) během dlouhodobé léčby dabigatran-etexilátem v
porovnání s léčbou pomocí VKA. Kromě odpovídajícího klinického dohledu je proto laboratorní
vyšetření hemoglobinu/hematokritu přínosné pro detekci okultního krvácení. Riziko krvácení může
být zvýšené u určitých skupin pacientů, např. u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin
a/nebo při současné léčbě ovlivňující hemostázu či silnými inhibitory P-gp (viz bod 4.4, Riziko
krvácení). Hemoragické komplikace se mohou projevovat jako slabost, bledost, závratě, bolest
Stránka 20 z
hlavy nebo nevysvětlitelné otoky, dušnost a nevysvětlitelný šok.

U dabigatran-etexilátu byly hlášeny známé krvácivé komplikace, jako je kompartmentový syndrom
a akutní renální selhání v důsledku hypoperfuze a antikoagulancii indukovaná nefropatie u pacientů
s predisponujícími rizikovými faktory. Proto má být zvážena možnost krvácení při vyšetření stavu
u jakéhokoli pacienta podstupujícího antikoagulaci. V případě nekontrolovaného krvácení je pro
dospělé pacienty k dispozici specifická látka idarucizumab, která zvrátí antikoagulační účinek
dabigatranu (viz bod 4.9).

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní s jedním nebo více rizikovými faktory

Tabulka 12 uvádí krvácivé příhody rozdělené na závažné a jakékoliv krvácení v pivotní studii
hodnotící prevenci tromboembolické cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s
fibrilací síní.

Tabulka 12: Krvácivé příhody ve studii hodnotící prevenci tromboembolické cévní
mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s fibrilací síní

Dabigatran-etexilát
110 mg dvakrát
denně
Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát
denně
Warfarin
Randomizovaní jedinci 6 015 6 076 6 Závažné krvácení 347 (2,92 %) 409 (3,40 %) 426 (3,61 %)
Intrakraniální krvácení 27 (0,23 %) 39 (0,32 %) 91 (0,77 %)
Gastrointestinální
Krvácení
134 (1,13 %) 192 (1,60 %) 128 (1,09 %)
Fatální krvácení 26 (0,22 %) 30 (0,25 %) 42 (0,36 %)
Méně závažné krvácení 1 566 (13,16 %) 1 787 (14,85 %) 1 931 (16,37 %)
Jakékoliv krvácení 1 759 (14,78 %) 1 997 (16,60 %) 2 169 (18,39 %)

Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce 110 mg dvakrát denně nebo 150 mg
dvakrát denně měli výrazně nižší riziko život ohrožujícího krvácení a intrakraniálního krvácení ve
srovnání s warfarinem [p < 0,05]. Obě síly dabigatran-etexilátu měly také statisticky významně
nižší frekvenci výskytu všech krvácení. Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v
dávce 110 mg dvakrát denně měli výrazně nižší riziko závažného krvácení ve srovnání s warfarinem
(poměr rizika 0,81 [p = 0,0027]). Jedinci randomizovaní k podávání dabigatran-etexilátu v dávce
150 mg dvakrát denně měli významně vyšší riziko závažného gastrointestinálního krvácení ve
srovnání
s warfarinem (poměr rizika 1,48 [p = 0,0005]). Tento účinek byl pozorován zejména u pacientů ve
věku ≥75 let.
Klinický přínos podávání dabigatranu ve srovnání s warfarinem, pokud jde o prevenci cévní
mozkové příhody a systémové embolie a snížení rizika intrakraniálního krvácení, je zachován
napříč jednotlivými podskupinami, například v podskupině s poruchou funkce ledvin, věkových
podskupinách či podskupinách se současným užíváním léčivých přípravků, jako jsou
protidestičkové léky nebo inhibitory P-gp. Zatímco riziko závažného krvácení je při podávání
antikoagulancií zvýšené
u určitých podskupin pacientů, vyšší riziko krvácení u dabigatranu je dáno gastrointestinálním
krvácením typicky pozorovaným během prvních 3-6 měsíců po zahájení léčby dabigatran-
etexilátem.

Léčba DVT a PE a prevence rekurence DVT a PE u dospělých (léčba DVT/PE)

Tabulka 13 uvádí krvácivé příhody v souhrnu pivotních studií RE-COVER a RE-COVER
II, které hodnotily léčbu DVT a PE. V souhrnu studií byly na nominální hladině
Stránka 21 z
významnosti (alfa) 5 % primární cílové parametry bezpečnosti - závažné krvácení, závažné
nebo klinicky významné krvácení a jakékoliv krvácení - významně nižší než u warfarinu.

Tabulka 13: Krvácivé příhody ve studiích RE-COVER a RE-COVER II, které
hodnotily léčbu DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika oproti
warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Pacienti zahrnutí do analýzy
bezpečnosti
456 2 462
Závažné krvácivé příhody 24 (1,0 %) 40 (1,6 %) 0,60 (0,36; 0,99)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,2 %) 0,50 (0,09; 2,74)
Závažné GI krvácení 10 (0,4 %) 12 (0,5 %) 0,83 (0,36; 1,93)
Život ohrožující
krvácení
(0,2 %) 6 (0,2 %) 0,66 (0,19; 2,36)
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
109 (4,4 %) 189 (7,7 %) 0,56 (0,45; 0,71)
Jakékoliv krvácení 354 (14,4 %) 503 (20,4 %) 0,67 (0,59; 0,77)
Jakékoliv GI krvácení 70 (2,9 %) 55 (2,2 %) 1,27 (0,90; 1,82)

Krvácivé příhody pro oba druhy léčby jsou počítány od prvního užití dabigatran-etexilátu nebo
warfarinu po přerušení parenterální léčby (pouze v době perorálního léčebného období). To
zahrnuje všechny krvácivé příhody, které nastaly během léčby dabigatran-etexilátem. Jsou zde
zahrnuty všechny krvácivé příhody, ke kterým došlo během léčby warfarinem, s výjimkou těch,
které se vyskytly během období překrytí parenterální léčby a léčby warfarinem.

Tabulka 14 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE.
Některé krvácivé příhody (závažné krvácivé příhody/klinicky významné krvácivé příhody;
jakékoliv krvácení) byly významně nižší na nominální hladině významnosti (alfa) 5 % u pacientů
užívajících dabigatran-etexilát ve srovnání s pacienty, kteří užívali warfarin.

Tabulka 14: Krvácivé příhody ve studii RE-MEDY, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát mg dvakrát denně
Warfarin Poměr rizika
oproti warfarinu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 1 430 1 426
Závažné krvácivé příhody 13 (0,9 %) 25 (1,8 %) 0,54 (0,25; 1,16)
Intrakraniální krvácení 2 (0,1 %) 4 (0,3 %) Nelze vypočítat*
Závažné GI krvácení 4 (0,3 %) 8 (0,5 %) Nelze vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
(0,1 %) 3 (0,2 %) Nelze vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
80 (5,6 %) 145 (10,2 %) 0,55 (0,41; 0,72)
Jakékoliv krvácení 278 (19,4 %) 373 (26,2 %) 0,71 (0,61; 0,83)
Jakékoliv GI krvácení 45 (3,1 %) 32 (2,2 %) 1,39 (0,87; 2,20)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda
ani v jedné z kohort/druhů léčby
Stránka 22 z

Tabulka 15 uvádí krvácivé příhody v pivotní studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE.
Frekvence výskytu kombinace závažná krvácivá příhoda/klinicky významná krvácivá příhoda a
frekvence výskytu jakéhokoli krvácení byly významně nižší na nominální hladině významnosti
(alfa) 5 % u pacientů užívajících placebo ve srovnání s pacienty, kteří užívali dabigatran-etexilát.

Tabulka 15: Krvácivé příhody ve studii RE-SONATE, hodnotící prevenci DVT a PE

Dabigatran-etexilát
150 mg dvakrát denně
Placebo Poměr rizika
oproti placebu
(95% interval
spolehlivosti)
Počet léčených pacientů 684 659
Závažné krvácivé příhody 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Intrakraniální
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné GI krvácení 2 (0,3 %) 0 Nelze
vypočítat*
Život ohrožující
krvácení
0 Nelze
vypočítat*
Závažné krvácivé
příhody/klinicky významné
krvácení
36 (5,3 %) 13 (2,0 %) 2,69 (1,43; 5,07)
Jakékoliv krvácení 72 (10,5 %) 40 (6,1 %) 1,77 (1,20; 2,61)
Jakékoliv GI
krvácení
(0,7 %) 2 (0,3 %) 2,38 (0,46; 12,27)
*HR (= poměr rizika) nelze stanovit vzhledem k tomu, že nenastala žádná příhoda ani
v jednom z druhů léčby

Agranulocytóza a neutropenie
Agranulocytóza a neutropenie byly po schválení dabigatran-etexilátu k použití hlášeny
velmi vzácně. Protože jsou nežádoucí účinky ze sledování po uvedení přípravku na trh
hlášeny z populace o neurčité velikosti, není možné stanovit spolehlivě jejich frekvenci.
Četnost hlášení se odhaduje na 7 příhod na 1 milion paciento-roků u agranulocytózy a na příhod na 1 milion paciento-roků u neutropenie.

Pediatrická populace
Bezpečnost dabigatran-etexilátu při léčbě VTE a v prevenci recidivujících VTE u
pediatrických pacientů byla zkoumána ve dvou klinických hodnoceních fáze III
(DIVERSITY a 1160.108). Celkem bylo dabigatran-etexilátem léčeno 328 pediatrických
pacientů. Pacienti dostávali dabigatran-etexilát v lékové formě vhodné pro příslušnou
věkovou kategorii a v dávkách upravených podle věku a tělesné hmotnosti.

Celkově se předpokládá, že bezpečnostní profil u dětí je stejný jako u dospělých.

Nežádoucí účinky se vyskytly celkem u 26 % pediatrických pacientů, jimž byl dabigatran-
etexilát podáván při léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
V tabulce 16 jsou uvedeny nežádoucí účinky zjištěné u pediatrických pacientů ve studiích při
léčbě VTE a v prevenci recidivující VTE. Nežádoucí účinky jsou rozdělené podle názvů tříd
orgánových systémů (SOC) a frekvence výskytu za použití následující konvence: velmi časté
Stránka 23 z
(≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 16: Nežádoucí účinky

Frekvence
Třídy orgánových systémů/Preferovaný
termín
léčba VTE a prevence recidivujících VTE
u pediatrických pacientů
Poruchy krve a lymfatického systému
Anémie Časté
Hemoglobin snížený Méně časté
Trombocytopenie Časté
Hematokrit snížený Méně časté
Neutropenie Méně časté
Agranulocytóza Není známo
Poruchy imunitního systému
Hypersenzitivita na léčivý přípravek Méně časté
Vyrážka Časté
Pruritus Méně časté
Anafylaktická reakce Není známo
Angioedém Není známo
Kopřivka Časté
Bronchospasmus Není známo
Poruchy nervového systému
Intrakraniální krvácení Méně časté
Cévní poruchy
Hematom Časté
Krvácení Není známo
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Epistaxe Časté
Hemoptýza Méně časté
Gastrointestinální poruchy
Gastrointestinální krvácení Méně časté
Bolest břicha Méně časté
Průjem Časté
Dyspepsie Časté
Nauzea Časté
Rektální krvácení Méně časté
Hemoroidální krvácení Není známo
Gastrointestinální vřed, včetně jícnového
vředu
Není známo
Gastroezofagitida Méně časté
Refluxní choroba jícnu Časté
Zvracení Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy jater a žlučových cest
Abnormální jaterní funkce/abnormální
funkční jaterní testy
Není známo
Alaninaminotransferáza zvýšená Méně časté
Aspartátaminotransferáza zvýšená Méně časté
Jaterní enzymy zvýšené Časté
Hyperbilirubinemie Méně časté
Stránka 24 z
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Krvácení kůže Méně časté
Alopecie Časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Hemartros Není známo
Poruchy ledvin a močových cest
Urogenitální krvácení, včetně hematurie Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Krvácení v místě injekce Není známo
Krvácení v místě katétru Není známo
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Traumatické krvácení Méně časté
Krvácení v místě incize Není známo
Krvácivé reakce
Ve dvou klinických hodnoceních fáze III mělo v indikaci léčby VTE a v prevenci recidivující VTE
u pediatrických pacientů celkem 7 pacientů (2,1 %) závažnou krvácivou příhodu, 5 pacientů (1,5 %)
klinicky významnou nezávažnou krvácivou příhodu a 75 pacientů (22,9 %) méně závažnou
krvácivou příhodu. Frekvence krvácivých příhod byla celkově vyšší v nejstarší věkové skupině (až <18 let: 28,6 %) než v mladších věkových skupinách (od narození do <2 roků: 23,3 %; 2 až Významné nebo závažné krvácení, bez ohledu na jeho lokalizaci, může vést k poškození zdraví,
ohrožení na životě nebo dokonce k úmrtí.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek